De functionele samenspel van Helicobacter pylori factoren met maagepitheelcellen induceert een meerstaps proces pathogenesis

de functionele interactie van Helicobacter pylori
factoren met maagepitheelcellen induceert een meerstaps proces pathogenese
De abstracte Infecties het menselijk pathogeen Helicobacter pylori
(H
. pylori
) kan leiden tot ernstige maag-aandoeningen, variërend van chronische gastritis en zweren aan neoplastische veranderingen in de maag. Ontwikkeling en vooruitgang van H
. pylori
geassocieerde stoornissen worden bepaald door uiteenlopende bacteriële factoren. Velen van hen communiceren rechtstreeks met gastheercellen of vereisen specifieke receptoren, terwijl anderen voert de gastheer cytoplasma naar cellulaire functies ontsporen. Verschillende adhesinen (bijv baba, Saba ALPA /B, of OIPA) brengt nauwe contact met de maag epitheel als een belangrijke eerste stap in de aanhoudende kolonisatie. Oplosbare H
. pylori
factoren (bijvoorbeeld urease, Vaca of HtrA) zijn voorgesteld om overleving van de cel en intercellulaire verklevingen veranderen. Via een type IV secretie systeem (T4SS), H
. pylori
ook verplaatst zich de effector-cytotoxine geassocieerd gen A (CagA) en peptidoglycan direct in de gastheer cytoplasma, waar de kanker- en ontsteking geassocieerd signaaltransductiewegen kunnen worden gedereguleerd. Door deze veelvuldige mogelijkheden van interactie met gastheercellen, H
. pylori
interfereert met de complexe signaaltransductie netwerken in zijn gastheer en bemiddelt een multi-step pathogenese.
recensie Ondernemingen De wisselwerking tussen ziekteverwekkers en weefsel- of orgaan-specifieke doelgroepen cellen in hun gastheer is bepalend voor de oprichting en ontwikkeling van infectieziekten. Daarom moet ziekteverwekkers bloot aangepast zonder speciale factoren voor de gastheer afweermechanismen op het weefseloppervlak te overwinnen. In het spijsverteringskanaal, is het maagslijmvlies bedekt met een dikke slijmlaag beschermt het epitheel van eiwit-lyserende enzymen, maagzuur en tenslotte chyme, die ook ongewenste bacteriën en ziektekiemen kunnen bevatten. Het vormen van deze eerste effectieve barrière, epitheelcellen tonen een apico-basolaterale organisatie, die vooral wordt onderhouden door krappe kruispunten, het vasthouden kruispunten en een strikt gereglementeerd actine cytoskelet [1, 2]. Functionele tight junctions zijn cruciaal voor het handhaven van epitheliale polariteit en cel-celadhesie, en vormen een paracellulaire barrière die de vrije doorgang van moleculen uitsluit. Tight junctions zijn samengesteld uit verschillende soorten transmembraan eiwitten (bijv occludin, Claudins, junctionele adhesiemoleculen [Jams]) die binden aan cytoplasmatische perifere eiwitten (bijv zonula occludens [ZO] proteïne-1, -2 en -3, cingulin of multi- PDZ eiwit-1 [MUPP1]) en verbinden de transmembraan eiwitten aan het actine cytoskelet. Hechting kruispunten bemiddelen intercellulaire adhesie tussen naburige cellen, regelen het actine cytoskelet en derhalve vertonen anti-tumor eigenschappen. Zij bestaan ​​uit transmembraaneiwit E-cadherine dat aangrenzende epitheelcellen overbrugt met het intracellulaire actine cytoskelet. Het betreft een signalerend complex bestaande uit β-catenine, P120-catenine, α-catenine en epitheliale eiwit verloren in neoplasma (EPLIN), die wordt aangetrokken aan het intracellulaire domein van E-cadherine. Deze dynamische intercellulaire juncties zijn essentieel voor de integriteit van de epitheel en maag tegen binnendringende pathogenen [1, 2].
Helicobacter pylori
(H
. Pylori
) een bacterieel klasse-I kankerverwekkende [3] die specifiek koloniseert de maag epitheel van de mens als een uniek gebied, waar het ontstekingsziekten (bijvoorbeeld zweren, chronische gastritis, etc.) en kwaadaardige neoplastische ziekten kan induceren (mucosa-geassocieerde lymfeweefsel [MALT] lymfoom en maagkanker) [4, 5]. Om de vijandige omgeving in de maag te weerstaan, H
. pylori
heeft zeer geavanceerde mechanismen ontwikkeld om een ​​leven lang infecties te vestigen in de maag, zo niet therapeutisch uitgeroeid. Daarom wordt beschouwd als een van de meest succesvolle bacteriële pathogenen. H
.
pylori gastritis induceert in alle geïnfecteerde patiënten, maar slechts een minderheid van ongeveer 10-15% lijdt aan klinische symptomen. De reden voor de verschillende reacties op H
. pylori
is niet duidelijk begrepen, maar vele rapporten wijzen op individuele genetische gevoeligheden van de gastheer voor H
. pylori
geassocieerde stoornissen. Dienovereenkomstig zijn genetische polymorfismen geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker geïdentificeerd in genen die coderen interleukinen (bijvoorbeeld IL-1β), tumornecrosefactor (TNF), cyclooxygenase-2 (COX2) en andere gastheerfactoren [6, 7]. Afgezien van gastheer factoren, H
. pylori
isolaten haven verschillende patronen van genetische elementen die coderen voor bacteriële factoren die cruciaal betrokken zijn blijvende kolonisatie en pathogenese. Sommige van deze zijn al omschreven als virulentiefactoren [8], terwijl anderen zouden kunnen dienen als belangrijke niche en kolonisatie determinanten [9] of zijn nog in onderzoek voor hun pathologische relevantie.
In de afgelopen drie decennia, heeft opmerkelijke vooruitgang geboekt in het begrijpen van pathogeniteit factoren van H
. pylori Kopen en hun functionele interactie met de maag epitheelcellen componenten. De virulentie factoren worden ofwel uitgescheiden, membraan-geassocieerde of translocatie naar het cytosol gastheercellen, waar ze direct kunnen verstoren gastheercel functies (figuur 1). Als gevolg van hun verschillende locaties tijdens het infectieproces, H
. pylori
kan een aantal mechanismen gastheer cellulaire processen te manipuleren en signalerende cascades dereguleren benutten. De invloed van H
. pylori
deze signaleringsroutes leidt tot hechting, inductie van pro-inflammatoire responsen met cytokine /chemokine release, apoptosis, proliferatie en een uitgesproken motogenic respons zoals gekenmerkt in vitro
. Samen deze uiteindelijk resulteren in aanhoudende kolonisatie, ernstige ontsteking, verstoring van de epitheliale barrièrefunctie en mogelijk maagkanker (figuur 1). Deze effecten zijn afkomstig van selectieve pathogeen-gastheer interacties, die zijn samengevat in deze review een uitgebreid overzicht van het grote aantal gespecialiseerde bacteriële factoren en hoe H
geven. pylori
gebruikt ze de maag epitheel manipuleren. Veel van deze factoren werken in samenwerking, uiteindelijk leidend tot een complex scenario van pathogenese verwante signaleringsgebeurtenissen. Figuur 1 Cellulaire responsen op H. pylori bij kolonisatie van een gepolariseerde epitheel. H
. pylori
uitdrukt membraangebonden factoren, scheidt factoren en exploiteert een type IV secretie systeem (T4SS) naar effectoren injecteren. Deze hechtingsproblemen of induceren signaaltransductieroutes die leiden tot de inductie van pro-inflammatoire cytokine release, apoptose, celmotiliteit en proliferatie. Dit netwerk van verschillende signaalwegen en cellulaire responsen betrokken bij het bepalen van persistente infectie, ontsteking en verstoring van de epitheliale polariteit en integriteit bijdragen tot de ontwikkeling van gastritis, ulcera en gastrische maligniteiten
Membraan geassocieerde factoren. Adhesinen en daarbuiten
Ondanks de maag peristaltiek en het transport van maagbrij, H
. pylori
wordt een sterke interactie met epitheelcellen. In feite, hechting van H
. pylori
wordt beschouwd als de eerste belangrijke stap in de pathogenese van de maag. De grote groep buitenste membraaneiwitten (OMP's) bevat enkele adhesinen (bijvoorbeeld bloedgroep-antigeen bindende adhesine [BabA] siaalzuur bindende adhesine [SabA], naleven geassocieerd lipoproteïne A en B [ALPA /B] en buitenste inflammatoire proteïne A [OIPA]), die bemiddelen binding van H
. pylori
de gastheercelmembraan en andere factoren (bijvoorbeeld lipopolysaccharide [LPS] en flagellin) die kunnen ontstekingsreacties in gastheerweefsels (figuur 2a) te activeren zijn. Figuur 2 Model van H. pylori factoren interactie met gastheercellen. (A) Aan de apicale zijde van de gepolariseerde epitheel H
. pylori
stelt de eerste therapietrouw. SabA, baba, ALPA /B, OIPA, HopZ, Horb, enz. Worden beschouwd als belangrijke adhesinen die binden aan cel receptoren (bijv. Leb, sLex, laminine) hosten en kunnen bijdragen aan NF-кB of MAPK signalering. (B) H
. pylori
scheidt VacA, die poriën vormt in de ontvangende membranen en lokaliseert om mitochondria waar het kan interfereren met apoptose-gerelateerde processen. Bovendien VacA zou de cellulaire barrièrefunctie te beïnvloeden door het beïnvloeden van tight junctions; een effect dat ook voor oplosbare urease voorstelt. Samen met H
. pylori
-secreted HtrA, die direct splitst de hechting kruispunt molecule E-cadherine, H
. pylori
efficiënt verstoort de epitheliale barrière. De T4SS injecteert de bacteriële factor CagA. Aan de apicale kant van gepolariseerde cellen, misschien CagA verplaatsen via fosfatidylserine en cholesterol. In het cytoplasma van H
. pylori
geïnfecteerde cellen, CagA vertoont remmende effecten op VacA-gemedieerde apoptose en de integriteit van strak en therapietrouw kruispunten. HtrA getriggerde E-cadherine klieving kan worden versterkt door H
. pylori
geïnduceerde MMP's en kon de destabilisatie van de hechting complex bestaat uit intracellulaire β-catenine en P120-catenine te verhogen. Verstoring van de E-cadherine complex kan bijdragen aan tumor-geassocieerde doelgen-expressie in de kern en /of de regulering van het actine cytoskelet tijdens cel morfologische veranderingen en motiliteit. (C) Integrinen worden uitgedrukt aan de basolaterale zijde van een gepolariseerde epitheel en kan worden benaderd door de T4SS adhesine CAGL op verstoring van de intercellulaire verklevingen. CagA transloceert over α5β1-integrines en wordt snel tyrosine gefosforyleerd. Gefosforyleerd CagA ontregelt dan signaaloverdracht, leidt tot veranderingen in genexpressie, en sterk interfereert met het cytoskelet omlegging, wat belangrijk is voor de motogenic respons op H
. pylori
. Peptidoglycan wordt beschouwd als een andere effector die NOD1 bindt, waardoor de NF-кB signaalwegen te activeren zijn.
Hoewel bacteriële hechting is van cruciaal belang voor H
. pylori
pathogenese, gegevens die directe effecten van de bovenstaande hechting factoren signaalroutes zijn schaars. Dit geeft aan dat canonieke adhesinen kunnen niet direct activeren signalering, maar bemiddelen een strakke wisselwerking tussen H
. pylori Kopen en de gastheer doelwitcel, waarschijnlijk de weg vrijmaakt voor bijkomende bacteriële factoren om te communiceren met hun verwante receptoren. Naast OMP's en adhesinen, flagelline en LPS zijn op grote schaal onderzocht om hun rol in H
pakken. pylori
pathogenese. In het algemeen, flagelline en LPS zijn belangrijke factoren in vele andere bacteriële infecties, maar het is onduidelijk in hoeverre beide factoren dragen bij aan H
. pylori
geïnduceerde signalering evenementen. In tegenstelling tot de flagelline andere bacteriële pathogenen, H
. pylori
flagelline heeft slechts een zeer lage capaciteit tot toll-like receptor 5 (TLR5) afhankelijke interleukine-8 (IL-8) vrijkomen [10] te stimuleren. Dit werd bevestigd door de vondst dat H
gezuiverd. pylori
flagelline is een slechte ligand voor TLR5 [11]. Er is weinig informatie beschikbaar over de effecten van H
. pylori
LPS op epitheelcellen, wat wijst op een nog niet gedefinieerde rol in de H
. pylori
geïnfecteerde epitheel ook. Er is echter gesuggereerd dat H
. pylori
LPS kan een TLR2 agonist gastrische MKN45 cellen, hetgeen de activering van nucleaire factor kappa B (NF-кB) en chemokine expressie onafhankelijk van de canonieke LPS receptor TLR4 [12]. Toch zijn er verschillende factoren zijn goed ingeburgerd als H
. pylori
adhesinen met het potentieel om signaaltransductieroutes veranderen zij hetzij rechtstreeks binden aan celoppervlakreceptoren of indirect optreden, waardoor andere bacteriële factoren in staat om te communiceren met celoppervlak structuren die gewoonlijk het vermogen om signaaltransductie missen.
-Blood-group-antigeen-bindende adhesine (BabA)
H
. pylori
hechting is gecorreleerd met de aanwezigheid van gefucosyleerde bloedgroepantigenen [13] en het OMP BabA werd vervolgens geïdentificeerd als de eerste adhesine H
. pylori
dat bindt aan de gefucosyleerde bloedgroep 0 antigenen Lewis B (Le b) en de bijbehorende H1 op het epitheel [14]. Echter, wordt de bindingsspecificiteit van Baba bloedgroep 0-antigenen beperkt tot bepaalde H
. pylori
stammen, aangeduid als "specialist" stammen, terwijl BabA van "generalist" stammen even bindt gefucosyleerde bloedgroep A-antigenen [15]. Onlangs werd Globo H hexaglycosylceramide voorgesteld als een extra BabA bindende partner die een rol zouden kunnen spelen bij de infectie van niet-secretor individuen [16]. Interessant, werden specialist stammen gevonden voornamelijk in Zuid-Amerikaanse landen, waar de bloedgroep 0 fenotype overheerst in de plaatselijke bevolking. Dit aanpassingsvermogen in de bindingsspecificiteit van BabA kan worden toegeschreven aan het verlies van selectieve druk op bloedgroep A en B binden, in plaats van actieve selectie van gespecialiseerde stammen voor bindingsaffiniteiten in gespecialiseerde stammen blinken niet die van generalist stammen [15]. De analyse van de genetische basis van BabA onthulde twee BabA loci (BabA1 en BabA2, waarvan BabA1 niet tot expressie wordt gebracht [17]) en een nauw verwante paraloge babb locus [14]. Er is gesuggereerd dat BabA expressie wordt gereguleerd via faseverandering en recombinatie gebeurtenissen met babb locus, zoals verscheidene studies aangetoond verlies- en winst-van-functie mutaties in vitro Kopen en in vivo
[14, 18- 20]. Bovendien heeft de genetische configuratie van de Bab
genen is aangetoond dat zij met preferentiële lokalisatie in de maag en de BabA /B instelling correleert met het hoogste risico op maagkanker [21].
BabA-gemedieerde adhesie van H
. pylori Belgique Om maagepitheelcellen kunnen CagA translocatie en de inductie van ontsteking [22] verbeteren. Bovendien, triple-positieve klinische H
. pylori
isolaten (BabA +, VacAs1 +, CagA +) tonen meer kolonisatie dichtheden, verhoogde maagontsteking en een hogere incidentie van intestinale metaplasie in H
. pylori
geïnfecteerde patiënten in vergelijking met VacAs1 +, CagA + dubbel-positieve varianten [23]. Epidemiologisch, zijn triple-positieve stammen gecorreleerd met de hoogste incidentie van ulcera en maagkanker [24].
Siaalzuur bindend adhesine (SabA)
Onafhankelijk van de naleving van gefucosyleerde bloedgroep antigenen via baba, H
. pylori
bindt aan siaalzuurbindende gemodificeerd glucosfingolipiden name sialyl Lewis-x /a (SLE X en SLE a) via de bacteriële adhesine SabA [25]. Interessant SLE X afwezig is in de gezonde niet-ontstoken maagslijmvlies, en daarom SabA gemedieerde adhesie wordt een relevante factor in bacteriële persistentie na succesvolle kolonisatie en vestiging van ontstekingsprocessen in de maag [25]. Dienovereenkomstig Marcos en collega's [26] konden dat H
tonen.
pylori geïnduceerde ontsteking leidt tot verhoogde expressie van het glycosyltransferase β3GnT5, die fungeert als een belangrijke factor bij de biosynthese van de SLE X antigen. De inductie van β3GnT5 afhankelijk was tumornecrosefactor alfa (TNF-α), maar niet IL-8, en cellen die ectopische β3GnT5 gaf hogere hechting bekijken van SabA-positieve H
. pylori
stammen [26]. Net als de situatie met OIPA en Baba expressie Saba is onderhevig aan variatie en genconversie fase met zijn paraloog SABB [27]. Bovendien, zuur-responsieve signalering in H
. pylori
grenzen SabA transcriptie, wat aangeeft dat H
. pylori
hechting is een dynamisch en gereguleerd proces [28, 29]-Adherence geassocieerd.
lipoproteïne A en B (ALPA /B)
De OMP ALPA en Alpb werden aanvankelijk omschreven als eiwitten die een eenvoudige binding van H
. pylori
Kato-3 cellen en de apicale oppervlak van maag weefselsecties [30, 31]. ALPA en Alpb delen een hoge mate van homologie en worden samen getranscribeerd uit hetzelfde operon. Bovendien zijn beide eiwitten zijn nodig voor H
. pylori
gemedieerde hechting aan maagbiopten [31]. In tegenstelling tot andere adhesinen worden ALPA en Alpb niet onderworpen aan variatie fase en vrijwel alle klinische isolaten expressie zowel Alp eiwitten [32, 33]. Belangrijk is deletiemutanten ontbreekt Alpa /B vertoonde ernstige gebreken kolonisatie in de muis en cavia diermodellen [33, 34]. In scherp contrast, een recente studie in Mongoolse gerbils stelt alpa /B-deficiënte stammen tot uitbundige maagontsteking, in vergelijking met de isogene-gerbil aangepast wildtype stam [35]. De reden voor deze tegenstrijdige resultaten in verschillende experimentele toepassingen blijft onduidelijk.
Interessant Lu et al. beschreven significante verschillen in activering van signaaltransductiewegen (mitogeen geactiveerde proteïnekinasen [MAPK], c-Fos, en c-Jun-, cAMP respons element bindend eiwit [CREB] -, activator proteïne-1 [AP-1] - en NF-KB-gerelateerde signalering) veroorzaakt door H
. pylori
ALPA /B deletiemutanten [33]. Deze gegevens impliceren dat Alpa /B-gemedieerde hechting vergemakkelijkt een sterkere activering van bepaalde signaaltransductiewegen. Echter, injectie en fosforylering van CagA, alsook IL-8 inductie werden niet significant beïnvloed door Alpa /B verwijderen [36]. H
. pylori
is aangetoond dat bestanddelen van de extracellulaire matrix (ECM), met name collageen IV en laminine [37], die als kandidaat gastheerfactoren als receptoren binden voorgesteld. In deze context heeft ALPA /B betrokken bij de hechting aan het eiwit laminine [35]. Als een van de belangrijkste bestanddelen van de ECM, laminine bindt aan integrine; vandaar, zou het interessant zijn om te onderzoeken of Alpa /B indirect kunnen moduleren integrine signalering door binding aan laminine.
Outer inflammatoire proteïne A (OIPA)
OIPA ook behoort tot de OMP-groep, en is voorgesteld om versterken IL -8 uitscheiding via interferon-gestimuleerd responselement (ISRE) die parallel aan de CAG
PAI-afhankelijke mechanismen [38, 39]. Dit in tegenstelling tot andere re-complementatie studies waaruit blijkt dat OIPA primair functioneert H
. pylori
hechting aan gastheercellen, terwijl de IL-8 niveau onaangetast blijft [36, 40]. De reden voor deze tegengestelde waarnemingen is niet duidelijk.
Yamaoka en zijn collega's hebben gemeld dat de expressie van functionele OIPA in H
. pylori
is fase-variabel, en kan tijdens de chromosomale replicatie [39, 41, 42] "aan" of "uit" worden uitgeschakeld door een gleed streng mispairing mechanisme. De OIPA expressie status wordt vaak geassocieerd met de aanwezigheid van cag
PAI, VacAs1 en VacAm1 allelvarianten in West-type klinische isolaten [40, 43, 44]. Daarom is het moeilijk om relevante verbanden tussen staat OIPA en klinische manifestatie voorziet voor de OIPA toestand lijkt niet volledig van andere ziekte-relevante genetische factoren van de bacterie.
Maar als andere adhesinen, OIPA lijkt is een belangrijke factor in de Mongoolse gerbil infectiemodel omdat OIPA-deficiënte stammen niet een infectie te vestigen en niet chronische ontsteking en gastrische metaplasie [45, 46] opwekken. Tot op heden zijn geen specifieke receptor of oppervlak molecule voor OIPA binding is beschreven. Toch
, op basis van infecties met een OIPA
deletiemutant is OIPA voorgesteld om fosforylering van focale adhesie kinase (FAK) te induceren, wat leidt tot stroomafwaartse activering van de MAPK extracellulair signaal gereguleerde kinases 1 en 2 (Erk1 /2) en de vorming van actine stressvezels [47]. Gezamenlijk geven deze gegevens aan een gastheercel receptor met de mogelijkheid van het overdragen signaaltransductie in reactie op OIPA; dus zou het interessant zijn om te onderzoeken of recombinant OIPA kan binden aan een gastheercel receptor en induceren FAK signalering. Zoals vastgesteld door een genomisch knock-out mutant kan OIPA gemedieerde activatie FAK gevolg van veranderde epidermale groeifactor receptor (EGFR) signalering [47, 48] zijn. Echter, activering van EGFR is overtuigend aangetoond dat een functionele T4SS [49] en recombinant CAGL vereisen alleen kan EGFR [50] te activeren. Daarnaast werd een OIPA
-knock-out mutant van H
. pylori
was niet in staat de EGFR signaalcascade waarbij phosphatidylinositide 3-kinases (PI3K) → activeren fosfoinositide afhankelijke kinase-1 (PDK1) → Akt, die is voorgesteld bij te dragen tot de regeling van foxo forkhead transcriptiefactoractiviteit [ ,,,0],51] en uiteindelijk naar de inductie van IL-8 secretie [48]. In een recente studie werd voorgesteld dat EGFR /FAK /Akt signalering leidt tot fosforylatie van de focal adhesion eiwit paxillin, die vervolgens leidt cytoskelet reorganisatie en vervolgens elongatie [52].
Samenvattend OIPA een interessant H
. pylori
adhesie factor, omdat het mogelijk rechtstreeks interfereert met de signaaltransductie die voornamelijk worden geactiveerd door T4SS /CagA factoren. Dit kan erop wijzen dat OIPA bijdraagt ​​aan T4SS-afhankelijke cellulaire responsen, hetzij door de directe activering van een nog niet-geïdentificeerde receptor of indirect via bemiddelen nauwe hechting tussen H
. pylori Kopen en de gastheercel tot een sterkere T4SS /CagA-gemedieerde signalering. In deze context zou het interessant
zijn om te onderzoeken of de beschikbare OIPA
mutanten nog steeds te uiten volledig functioneel T4SS pili. Andere vermeende adhesinen
In aanvulling op de goed beschreven groep van adhesie moleculen, hebben een aantal andere factoren geweest betrokken bij H
. pylori
adhesie aan het maagslijmvlies. De fase-variabele eiwit HopZ is gesuggereerd een rol in bacteriële hechting [53] en recente studies hebben kunnen spelen een rol in de vroege fase van de kolonisatie niet worden vastgesteld. Re-isolaten uit een gezonde vrijwilliger uitgedaagd met HopZ 'off' H
. pylori
liet een sterke in vivo
selectie voor de HopZ 'aan' de status [54]. Een ander rapport van Snelling en medewerkers voorgesteld een adhesie-gerelateerde functie voor Horb [55]. Als extra OMP kan HopQ ook van invloed op de bacteriële hechting. In een subgroep van de geteste H
. pylori
stammen, hopQ
verwijdering vergroot H
. pylori
hechting aan AGS cellen en bracht hyperadherent fenotype en vervolgens verhoogde CagA fosforylering, terwijl IL-8-inductie werd niet beïnvloed [56]. Dienovereenkomstig HopQ aanzienlijk gedaald CagA injectie in co-infectie experimenten maagepitheelcellen [57]. De vraag of HopQ interfereert met de functie van andere adhesinen in bepaalde H
. pylori
stammen nog beantwoord moeten worden. Vandaar dat recente bevindingen waaruit blijkt dat een HopQ knock-out mutant in een andere H
. pylori
isolaat had geen invloed op bacteriële adhesie zijn niet per se tegenstrijdig. De expressie van HopQ bijgedragen aan CAG
PAI-afhankelijke signalering en CagA injectie, omdat deze zou kunnen worden hersteld door hopQ
re-expressie [58]. Deze gegevens suggereren dat H
. pylori
adhesinen kunnen handelen op twee manieren, hetzij in een samenwerking of in een maskerend manier.
H
. pylori
-secreted urease, VacA en HtrA: priming factoren in de pathogenese
Uitgescheiden factoren een sterk vermogen vertonen omdat ze kunnen optreden aan het begin van microbiële infecties zonder direct contact of hechting aan gastheercellen. In secretoom analyses van H
. pylori
, een breed scala van uitgescheiden of extracellulaire factoren geïdentificeerd is [59-61]. Hoewel de meeste extracellulaire eiwitten uit H
. pylori
grotendeels uncharacterized blijven onze kennis van γ-glutamyltranspeptidase (GGT), H
. pylori
-neutrofiel activerend eiwit (HP-NAP), urease, wordt vacuolating cytotoxine A (VacA), en hoge temperatuur eis A (HtrA) neemt gestaag toe. Zo is GGT geïdentificeerd in de oplosbare fractie van H
.
pylori [59], en is aangetoond dat kolonisatie van muizen [62] verbeteren. Interessant is dat recombinant GGT apoptose en celcyclus arrestatie in AGS cellen [63, 64] induceren, maar het moleculaire mechanisme is nog niet opgehelderd. HP-NAP is een chemotactische factor H
. pylori
die vooral aantrekt en activeert neutrofielen [65]; echter niet een belangrijke rol spelen bij interacties met epitheliale cellen. Bovendien zijn verscheidene directe effecten van urease, VacA en HtrA op maagepitheelcellen beschreven, inclusief inductie van apoptose en verzwakte integriteit van intercellulaire adhesie (Figuur 2b).
Urease
urease complex is vaak beschreven als een aan het oppervlak gepresenteerd virulentie factor H
. pylori
. De primaire functie van de urease machine wordt bufferen van de zure pH door het omzetten van ureum CO 2 en ammoniak, die nodig is voor het neutraliseren van het maagzuur rond de bacterie. Het is al lang aangenomen dat urease wordt uitgescheiden of aan het oppervlak gelokaliseerde aanzienlijke bijdrage levert tot H
. pylori
is
vermogen tot koloniseren en blijven in de maag omdat het eigenlijk beschouwd als een zuurgevoelige bacterie [66] zijn. Het belang van urease voor een succesvolle kolonisatie werd benadrukt in verscheidene studies [66-68]; echter een individueel rapport geeft aan dat urease-negatieve H
. pylori
stammen zijn nog steeds in staat om Mongoolse gerbils [69] te koloniseren. Ondernemingen De verschillende opeenvolgende genomen van H
. pylori
bevatten urease-gencluster, dat zeven geconserveerde genen (UreA-B en E-I). Ureum en UreB vertegenwoordigen de structurele subeenheden van een Ni 2 + afhankelijke hexameric enzym complex. Urée, uref, UReg en UreH zijn accessoire eiwitten die betrokken zijn bij nikkel oprichting en enzym montage. Samen met arginase, UreI is verantwoordelijk voor een ononderbroken aanvoer van ureum onder zure milieuomstandigheden [70]. In tegenstelling tot de hypothese van het oppervlak gelokaliseerde urease, een huidige model neemt aan dat het belangrijkste urease activiteit berust in het bacteriële cytoplasma [71].
Naast zijn rol in de succesvolle kolonisatie van H
. pylori
, urease kan ook indirect interfereren met de gastheercel functies. Urease-afhankelijke ammoniak bij aan het verlies van tight junction integriteit in het epitheel, zoals aangetoond door verminderde trans-epithele elektrische weerstand (TEER) en verbeterde occludin verwerking en internalisering in vitro kweken
[72]. Blijkbaar, verstoring van de tight junction integriteit was onafhankelijk van VacA en CagA in deze studies, die in schril contrast met de vorige verslagen [73, 74]. Het effect van urease op krappe kruispunten is bevestigd door een ander rapport waaruit blijkt dat UreB
verwijdering heft H
. pylori
's
mogelijkheid om tight junctions als CagA- of VacA-onafhankelijke proces verstoren. Door het regelen van de regulerende myosine lichte keten kinase (MLCK) en Rho kinase lijkt UreB expressie vereist is voor fosforylering van MLC [75]. Zelfs als de gedetailleerde mechanisme waardoor H
. pylori
urease activeert deze signaleringsroute onduidelijk blijft, deze gegevens kan uitleggen hoe urease bijdraagt ​​aan de ontstekingsreacties die de verstoring van de epitheliale barrière te begeleiden.
vacuolating cytotoxine A (VacA)
Eerste bewijs voor een uitgescheiden vacuole induceren toxine werd gevonden in experimenten met gefiltreerd H
. pylori
bouillon cultuur in 1988 [76]. Dit toxine werd later geïdentificeerd als VacA [77, 78]. De cellulaire reacties op VacA variëren van vacuolisatie en apoptose tot de remming van T celfuncties [79, 80]. Door deze verschillende cellulaire reacties wordt VacA als een multifunctioneel toxine. In de afgelopen jaren is het steeds duidelijk dat de meeste effecten ontstaan ​​door de anion-kanaalfunctie van VacA in verschillende subcellulaire compartimenten en verschillende celtypen worden. Binnen de gensequentie, de diversiteit van het signaal sequentie (allel types s1 of s2), tussenliggend gebied (allel types i1 en i2) en mid-regio (allel types m1 of m2) is waargenomen [81, 82]. Als gevolg van de mozaïek genstructuur, het VacA-eiwit is zeer heterogeen en bestaat in verschillende varianten met verschillende activiteiten.
VacA uitgedrukt als een 140 kDa protoxin met een N-terminale signaalsequentie gebied, een centraal-toxine vormende regio 88 kDa (P88), en een C-terminaal domein autotransporter, die nodig is voor uitscheiding van het toxine [83]. Na afscheiding wordt VacA verwerkt tot twee subeenheden, genaamd VacA p33 en VacA p55 volgens hun molecuulgewicht, die membraanomspannende hexameren [84, 85] te vormen. Het is voorgesteld dat de VacA p55 domein is primair verantwoordelijk voor de doelwitcel binden [86], terwijl vacuolisatie een minimale sequentie bestaande uit de gehele VacA P33 en de eerste ~ 100 aminozuren van VacA vereist p55 [87, 88]. Ondernemingen de precieze mechanisme van VacA binnenkomst in doelcellen nog verdelend, blijkt uit het feit dat verschillende vermeende receptoren zijn beschreven. Voorgesteld op epitheelcellen, kan EGFR dienen als een potentiële kandidaat VacA vóór de internalisatie [89, 90] te binden. Verder zijn receptor proteïnetyrosinefosfatasen RPTPα [91] en RPTPβ [92] beschreven als VacA receptoren die VacA-afhankelijke vacuolisatie bevorderen. VacA binding aan sfingomyeline in rafts werd ook aangetoond dat een belangrijke gebeurtenis in VacA-gemedieerde vacuolisatie [93] zijn. In tegenstelling tot de inductie van grote vacuolen, VacA bevordert ook de vorming van autofagosomen in maagepitheelcellen, die de kanalen vormende activiteit [94] vereist. De low-density lipoprotein receptor-gerelateerd eiwit-1 (LRP1) is voorgesteld om als een receptor die interageert met VacA autofagie en apoptose [95] bevorderen. Verdere vermeende gastheercel receptoren voor H
. pylori
VacA zijn voorgesteld; het blijft echter onduidelijk of ze functioneren als echt receptoren. Omdat het niet duidelijk is of geïdentificeerd VacA receptoren onafhankelijk van elkaar functioneren, de identificatie van dergelijke een breed scala aan receptoren impliceert een complex netwerk van interacties en de pleiotrope functies toegewezen aan H
kon verklaren. pylori
VacA.

• R-CHOP met een dosis verzwakt bestralingstherapie kunnen teweegbrengen goede prognose in de maag diffuus grootcellig B-cellymfoom
• Fokken aanleg voor maagcarcinoom canine - een studie op basis van de Noorse honden kanker register