Funkčné Súhra Helicobacter pylori faktorov s žalúdočnými epitelové bunky vyvoláva viacstupňový proces v pathogenesis

funkčného súhre Helicobacter pylori
faktorov s žalúdočnými epitelové bunky vyvoláva viacstupňový proces v patogenéze
abstraktné
Infekcia sa ľudský patogén Helicobacter pylori
(H
. pylori
) môže viesť k vážnym žalúdočných chorôb od chronickej gastritídy a vredov na neoplastických zmien v žalúdku. Rozvoj a pokrok H
. Pylori
-associated poruchy sú určené rozmanité bakteriálne faktory. Mnoho z nich komunikovať priamo s hostiteľskými bunkami alebo vyžadujú špecifické receptory, zatiaľ čo iní vstup do hostiteľskej cytoplazmy vykoľajiť bunkové funkcie. Niekoľko Adhesin (napr Baba, Saba, Alpa /B, alebo OipA) nadviazať užší kontakt s žalúdočnej epitel ako dôležitý prvý krok v trvalej kolonizáciu. Rozpustná H
. pylori
faktory (napr. na Ureáza, Vaca alebo htrA) boli navrhnuté pre zmenu prežívanie buniek a medzibunkovej adhézie. Cez sekrécia typu IV systému (T4SS), H
. pylori
tiež premiestňuje efektorové cytotoxin spojené s génom (ČAGA) a peptidoglycan priamo do hostiteľskej cytoplazmy, kde môže byť pre karcinóm a zápaly spojené signálnych dráh deregulované. Prostredníctvom týchto rozličných možností interakcie s hostiteľskými bunkami, H
. pylori
interferuje s komplexnými prenosu signálu siete vo svojej hostiteľa a sprostredkováva viacstupňový patogenézy.
Review
interakcie medzi patogény a tkanivo alebo orgán špecifických cieľových buniek vo svojej hostiteľa určuje vznik a rozvoj infekčných chorôb. Z tohto dôvodu, patogény musí vystaviť prispôsobiť, ale špecializované faktory prekonať obranné mechanizmy hostiteľa na povrchu tkaniva. V zažívacom trakte, žalúdočnej sliznice je pokrytý hrubou vrstvou hlienu chrániaca epitelu z enzýmov, proteín pre lýzu, žalúdočné kyseliny a nakoniec tráveniny, ktorý môže tiež obsahovať nežiadúce baktérie a choroboplodné zárodky. Tvoriace túto prvú účinnú bariéru, epitelové bunky vykazujú apic-bazolaterální organizáciu, ktorá je primárne udržiavané nepriepustné prechody, dodržiavanie križovatiek a prísne regulované aktinového cytoskeletu [1, 2]. Funkčné tight junctions sú kľúčové pre udržiavanie epiteliálne polarity a bunka-bunka adhézie, a tvorí bariéru, ktorá bráni paracelulární voľný priechod molekúl. Tesné spoje sú zložené z niekoľkých typov transmembránových proteínov (napr occludin, klaudiny, junkční adhéznych molekúl [džemov]), ktoré sa viažu k cytoplazmatickej periférnych proteínov (napr zonula occludens [ZO] proteín-1, -2 a -3, cingulin alebo multi- PDZ proteín-1 [MUPP1]) a prepojenie transmembránovej proteíny k aktinového cytoskeletu. Adherencia spoje sprostredkovávajú medzibunkovej adhézie medzi susednými bunkami, kontrolovať aktínu cytoskelet a preto vykazujú protinádorové vlastnosti. Skladajú sa z transmembránového proteínu E-cadherinu, ktorý prepája susedné epitelové bunky s vnútrobunkové aktinového cytoskeletu. To zahŕňa signalizačné komplex zložený z beta-cateninu, P120-cateninu, alfa-kateninu a epitelové bielkovín stratený v novotvar (EPline), ktorý je náboru do intracelulárnej domény E-cadherinu. Tieto dynamické medzibunkovej križovatky sú kľúčové pre integritu žalúdočné epitel a chráni proti vniknutiu patogénov [1, 2].
Helicobacter pylori
(H
. Pylori
) je bakteriálna triedy I karcinogén [3], ktoré sa špecificky kolonizuje žalúdočnú epitel človeka ako jedinečnej výklenok, kde môže vyvolať zápalové ochorenie (napr vredy, chronická gastritída, atď.) a zhubné nádorové ochorenie (mucosa-lymfóm asociovaný s lymfoidné tkanív [MÁLT] lymfómu a rakoviny žalúdka) [4, 5]. Odolať nepriateľské prostredie v žalúdku, H
. pylori
vyvinula vysoko sofistikované mechanizmy k vytvoreniu celoživotnej infekcie v žalúdku, ak nie terapeuticky vykoreniť. To je dôvod, prečo je považovaný za jeden z najúspešnejších bakteriálnym patogénom. H
. pylori
vyvoláva zápal žalúdka u všetkých infikovaných pacientov, ale iba menšina cca 10-15% trpí klinických príznakov. Dôvodom pre rôzne odpovede na H
. pylori
nie je jasne chápaný, ale mnoho správ poukazujú na individuálnymi genetickými predispozíciami z hostiteľského počítača do H
. pylori
-associated porúch. V súlade s tým, genetické polymorfizmy spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka boli identifikované gény kódujúce interleukíny (napr. IL-1β), tumor nekrotizujúci faktor (TNF), cyklooxygenázy-2 (COX2), a iné hostiteľské faktory [6, 7]. Okrem hostiteľských faktorov, H
. pylori
izoláty skrývajú rôzne vzory genetických prvkov, kódovacích bakteriálne faktorov, ktoré rozhodujúcim spôsobom podieľajú na trvalé kolonizáciu a pathogenesis. Niektoré z nich už boli definované ako faktory virulencie [8], zatiaľ čo iné by mohli slúžiť ako dôležitú medzeru a kolonizácie determinantov [9], alebo sú stále predmetom skúmania pre ich patologické relevantnosti.
V posledných troch desaťročiach, pozoruhodný pokrok bol vyrobená v chápaní faktorov patogenity súvisiacich H
. pylori stroje a ich funkčné interakcie s žalúdočnými epitelových bunkových komponentov. Tieto faktory virulencie súvisiace sú buď vylučované, spojené s membránou, alebo translokovaný do cytosolu hostiteľskej bunky, kde môžu priamo zasahujú do hostiteľských bunkových funkcií (obrázok 1). V dôsledku ich rôznych miestach v priebehu infekčného procesu, H
. pylori
je schopný využiť množstvo mechanizmov pre manipuláciu hostiteľské bunkové procesy a deregulovať signálnych kaskád. Vplyv H
. pylori
týchto signálnych dráh vedie k dodržiavaniu, indukcia prozápalových reakcií prostredníctvom cytokínu /chemokiny vydanie, apoptózy, proliferáciu a výrazným motogenic odpovede ako vyznačujúci sa tým vitro
. Dohromady tieto nakoniec k trvalému kolonizácie, sa závažným zápalom, narušenie epiteliálne bariérovej funkcie, a rakoviny žalúdka prípadne (Obrázok 1). Tieto účinky pochádzajú z výberových patogén-hostiteľskej interakcie, ktoré boli zhrnuté v tejto recenzii podať ucelený prehľad o veľkom počte špecializovaných bakteriálnych faktorov a ako H
. pylori
využíva ich k manipulácii s žalúdočnej epitel. Mnohé z týchto faktorov pôsobí kooperatívne, nakoniec viesť k komplexné scenára súvisiacich s patogenéze signalizačných udalostí. Obrázok 1 bunkovej reakcie na H. pylori na kolonizáciu polarizovaného epitelu. H
. pylori
vyjadruje faktory viazané na membránu, vylučuje faktory a využíva systém sekrečné IV typu (T4SS) pre vstrekovanie efektory. To prispieva priľnavosti alebo vyvolanie signálnych dráh, ktoré vedú k indukcii prezápalového uvoľňovanie cytokínov, apoptóza, bunkovej motility alebo proliferáciu. Táto sieť rôznych signálnych dráh a bunkových odpovedí sa podieľajú na vzniku trvalej infekcie, zápaly a narušenie epitelové polarity a celistvosti prispievajúce k rozvoju gastritídy, vredov a žalúdočných malignít
spojené s membránou faktormi :. Adhesin aj mimo neho
cez žalúdočnú peristaltiky a prepravu tráveniny, H
. pylori
vytvára silnú interakciu s epitelovými bunkami. V skutočnosti, adhézie H
. pylori
je považovaný za prvým dôležitým krokom v patogenéze v žalúdku. Veľká skupina vonkajších membránových proteínov (OMPs) obsahuje niektoré adhezíny (napr krv-group-antigén viažuci Adhesin [Baba], kyselina viažuci Adhesin sialovej [Saba], dodržiavanie spojené s lipoproteín A a B [ALPA /B] a vonkajšie zápalový proteín A [OipA]), ktoré sprostredkovávajú väzbu H
. pylori
k bunkovej membráne hostiteľskej, a ďalšie faktory (napr. lipopolysacharidu [LPS], a flagellin), ktoré sú schopné vyvolať zápalové reakcie v hostiteľských tkanív (Obrázok 2A). Obrázok 2 Model H. pylori faktory interagujú s hostiteľskými bunkami. (A) V apikálnej strane polarizovaného epitelu H
. pylori
zakladá prvú priľnavosť. Saba, baba, Alpa /B, OipA, HopZ, Horb, atď. Sú považované za dôležité adhezíny, ktoré sa viažu k hostiteľovi bunkové receptory (napr. Leb, sLex, laminínu) a mohla by prispieť k NF-кB alebo MAPK signalizácie. (B) H
. pylori
vylučuje Vaca, ktorý tvorí póry v hostiteľských membrán a lokalizuje do mitochondrií, kde môže interferovať s procesmi apoptózy súvisiace. Okrem toho, Vaca by mohli mať vplyv na bunkovú bariérovej funkcie ovplyvňujúce tesné spoje; účinok, ktorý bol tiež navrhnutý pre rozpustnú ureázu. Spolu s H
. pylori
-secreted htrA, ktorý priamo štiepi priľnavosť križovatka molekula E-cadherinu, H
. pylori
účinne narúša epiteliálne bariéry. T4SS vstrekuje bakteriálne faktora ČAGA. Na apikálnej strane polarizované bunky, ČAGA mohol premiestniť cez fosfatidylserínu a cholesterolu. V cytosolu H
. pylori
-infected bunky, ČAGA vykazuje inhibičné účinky na Vaca-sprostredkované apoptózy a integritu tesných a plnenie križovatkách. HtrA, spúšťané E-cadherinu štiepenie by mohla posilniť prostredníctvom H
. pylori
indukovaná MMP a mohla by zvýšiť destabilizácii priľnavosť komplexu zloženého z intracelulárne beta-kateninu a P120-katenin. Narušenie E-cadherin komplexu by mohli prispieť k expresii cieľového génu spojené s nádorom v jadre a /alebo k regulácii aktinového cytoskeletu počas bunkové morfologické zmeny a motility. (C) integrínu sú vyjadrené na bazolaterálnou strane polarizovaného epitelu a môže byť kontaktovaný T4SS Adhesin CAGL na narušenie medzibunkovej adhézie. ČAGA premiestni cez α5β1-integrínov a stáva sa rýchlo fosforylovaný tyrozín. Fosforylovaný ČAGA potom dereguluje signálnych dráh, čo vedie k zmenám v génovej expresii, a silne narušuje cytoskeletu prešmykovaniu, ktorý je dôležitý pre motogenic reakciu na H
. pylori
. Peptidoglykánu je považovaný za ďalší efektory, ktorá sa viaže Nod1, a tým aktiváciu signálnej dráhy NF-кB.
Aj bakteriálne priľnavosť, je veľmi dôležité, H
. pylori
patogenézy, údaje vypovedajúce o priame účinky vyššie uvedených faktorov priľnavosti na signálne dráhy sú zriedkavé. To znamená, že kanonické Adhesin nemusí priamo aktivovať signalizáciu, ale skôr sprostredkovať vzájomnú interakciu medzi H
. pylori stroje a hostiteľskej cieľové bunky, pravdepodobne pripraví cestu pre ďalšie bakteriálne faktory, ktoré interagujú s ich príbuznými receptormi. Okrem OMPs a adhezíny, flagellin a LPS boli široko skúmané riešiť ich úlohu v H
. pylori
patogenézy. Všeobecne platí, že flagellin a LPS sú dôležitými faktormi pre mnoho iných bakteriálnych infekcií, ale nie je jasné, do akej miery oba tieto faktory prispievajú k H
. pylori
indukované signalizačných udalostí. Na rozdiel od flagellin iných bakteriálnych patogénov H
,. pylori
flagellin má len veľmi malú schopnosť stimulovať Toll-like receptor 5 (TLR5) -dependentní interleukín-8 (IL-8) uvoľňovanie [10]. To bolo potvrdené zistením, že čistené H
. pylori
flagellin je zlá ligand pre TLR5 [11]. Málo informácií o účinkoch H
. pylori
LPS na epitelové bunky, čo ukazuje na doteraz nedefinované úlohu v H
. pylori
-infected epitel rovnako. Avšak, bolo navrhnuté, že H
. Pylori
LPS môže byť TLR2 agonista v žalúdočných MKN45 buniek, čo prispieva k aktivácii nukleárneho faktora kappa B (NF-кB) a expresiu chemokiny nezávisle na kanonické LPS TLR4 receptor [12]. Avšak, niekoľko faktorov, ktoré boli dobre zavedený ako H
. pylori
Adhesin, ktoré majú potenciál zmeniť signálnych dráh, a to buď väzbou priamo na povrchové bunkové receptory alebo koná nepriamo, čím iné bakteriálne faktory v pozícii, kedy sa na povrchu buniek interagovať štruktúr, ktoré normálne chýba schopnosť prenosu signálu.
Adhesin Blood-group-viažuci antigén (Baba)
H
. pylori
adhézie bola v korelácii s prítomnosťou fukosylovaných antigénov krvných skupín [13] a OMP Baba bol následne označený ako prvý Adhesin H
. pylori
, ktorá sa viaže k fukosylovaných krvná skupina 0 antigénu Lewis B (Le b) a súvisiace H1 na epitelu [14]. Avšak väzobná špecificita Baba na krvnej skupiny 0 antigénov je obmedzené na určitú H
. pylori
kmene, označované kmene "špecialista", zatiaľ čo Baba z "univerzalistů" kmeňov rovnako viaže fukosylována antigény krvných skupín A [15]. V poslednej dobe, Globo H hexaglycosylceramide bola navrhnutá ako ďalší väzbu Baba partner, ktorý by mohol hrať úlohu v infekcii non-sekretorické jedincov [16]. Je zaujímavé, že špecializované kmene boli nájdené prevažne v juhoamerických krajinách, kde je krvná skupina 0 fenotyp prevláda v miestnym obyvateľstvom. Tento prispôsobivosť v väzbovú špecificitu Baba možno pripočítať k strate selektívneho tlaku na krvnou skupinou A a B viazania, skôr než aktívny výber špecializovaných kmeňov, pre väzbové afinity v špecializovaných kmeňov nie sú vynikať tie praktického lekára kmeňov [15]. Analýza genetického základu Baba odhalila dve Baba loci (BabA1 a BabA2, z ktorých BabA1 nie je exprimovaný [17]) a úzko súvisí s paralogní Babb locus [14]. To bolo navrhol, že Baba expresia je regulovaná prostredníctvom fázovej variácie a rekombinácie s Babb lokuse, pretože niekoľko štúdií preukázalo bezstratové a získať-of-funkcie mutácií in vitro a in vivo
[14, 18- 20]. Navyše, genetická konfigurácia BAB
génov, bolo preukázané, že koreluje s preferenčné lokalizáciu v žalúdku a nastavenie Baba /B koreluje s najvyšším rizikom rakoviny žalúdka [21].
Baba sprostredkovanú adhéziu H
. pylori
žalúdočné epitelových buniek by mohol zvýšiť ČAGA translokáciu a vyvolanie zápalu [22]. Okrem toho triple-pozitívnej klinickej H
. pylori
izoláty (Baba +, VacAs1 +, ČAGA +) vykazujú väčšiu hustotu kolonizácie, zvýšené hladiny žalúdočné zápalu a vyšší výskyt črevnej metaplázia v H
. pylori
-infected pacientov v porovnaní s VacAs1 +, ČAGA + dvojito pozitívnych varianty [23]. Epidemiologicky, triple-pozitívne kmene sú korelované s najvyšším výskytom vredov a rakoviny žalúdka [24].
Sialovej Adhesin viažuci kyseliny (Saba)
Nezávisle na dodržiavanie fukosylovaných antigénom krvných skupín cez Baba, H
. pylori
sa viaže na glykosfingolipidov kyseliny sialovej modifikovanej, najmä na sialyl-Lewis x /a (SLE X a traky a), a to prostredníctvom bakteriálneho Adhesin Saba [25]. Je zaujímavé, že SLE X je neprítomný v zdravom non-zapálené žalúdočné sliznicou, a preto saba sprostredkovanej adhézie sa stáva významným faktorom pri bakteriálnej pretrvávaní po úspešnej kolonizácii a usadenie zápalových procesov v žalúdku [25]. V súlade s tým, Marcos et al [26] preukázali, že H
. pylori
indukovaná zápal vedie k zvýšenej expresii glykozyltransferázy β3GnT5, ktorý pôsobí ako dôležitý faktor v biosyntéze SLE X antigénu. Indukcia β3GnT5 bola závislá na tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-a), ale nie IL-8, a bunky exprimujúce ektopickej β3GnT5 získa vyššiu mieru adhézie Saba-pozitívne H
. pylori
kmeňov [26]. Rovnako ako situácia s OipA a Baba, výraz Saba sa vzťahuje postupné zmeny a génovej konverzie s jeho Paralog SABB [27]. Navyše, kyselina reagujúce signalizácia v H
. pylori
limity Saba transkripcie, čo naznačuje, že H
. pylori
adhézie je dynamický a regulovaný proces [28, 29].
Adherencia asociované lipoproteín A a B (Alpa /B)
OMPs ALPA a AlpB boli pôvodne opísané ako proteíny, ktoré uľahčujú väzbu H
. pylori
Kato-3 buniek a apikálnej povrch sekcií žalúdočné tkaniva [30, 31]. Alpa a AlpB zdieľajú vysoký stupeň homológie a sú spoločne transkribovaných z rovnakej operonu. Navyše, oba proteíny sú nevyhnutné pre H
. pylori
sprostredkovanú adhéziu na žalúdočné biopsia [31]. Na rozdiel od iných Adhesin, Alpa a AlpB nie sú vystavené fázy variácie a prakticky všetky klinické izoláty exprimujú oba Álp proteíny [32, 33]. Dôležité je, že deleční mutanty nemajú ALPA /B ukázala vážne nedostatky kolonizácie v myšiach a morčatách zvieracích modeloch [33, 34]. V ostrom kontraste, nedávna štúdia v mongolských Gerbil naznačuje, že ALPA kmene /B s deficitom viesť k bujné žalúdočnej zápalu, v porovnaní s isogenní Gerbil prispôsobené divokého typu kmeňa [35]. Dôvodom týchto protichodných výsledky v rôznych experimentálnych nastavenie zostáva nejasný.
Je zaujímavé, že Lu et al. popísané významné rozdiely v aktivácii signálnych dráh (mitogénom aktivovanej proteínkinázy [MAPK], c-Fos a c-Jun-, cAMP odozva element viažuci proteín [CREB] -, aktivátor proteín-1 [AP-1] - a NF-kB signalizácia spojené s), vyvolaná H
. pylori
Alpa /B deleční mutanty [33]. Tieto údaje naznačujú, že Alpa /B sprostredkovanej adhézie umožňuje silnejšie aktiváciu niektorých spôsobov prenosu signálu. Avšak, injekcie a fosforylácie ČAGA, rovnako ako IL-8 indukcie, neboli významne ovplyvnené delécií /B ALPA [36]. H
. pylori
bolo preukázané, že viažu zložky extracelulárnej matrix (ECM), najmä kolagénu IV a laminínu [37], ktorá bola navrhnutá ako kandidát hostiteľskej faktory, ktoré pôsobia ako receptory. V tejto súvislosti, Alpa /B sa podieľa na adhéziu k laminínu [35]. Ako jeden z hlavných zložiek ECM, laminínu viaže k integrínu; preto, že by bolo zaujímavé zistiť, či ALPA /B môže nepriamo modulovať integrinové signalizácia väzbou k laminínu.
Vonkajšie zápalový proteín A (OipA)
OipA tiež patrí do skupiny OMP, a bolo navrhnuté pre amplifikáciu IL -8 sekrécia prostredníctvom interferónu-stimulovanej responzívne element (ISRE), pôsobiaca rovnobežne s CAG
PAI-dependentný mechanizmy [38, 39]. To je na rozdiel od iných štúdií re-komplementáciu čo znamená, že OipA primárne funguje v H
. pylori
adhézie hostiteľských buniek, zatiaľ čo hladina IL-8 zostáva nedotknuté [36, 40]. Dôvodom týchto protichodných pozorovaní nie je jasný.
Yamaoka a spolupracovníci uvádzajú, že expresia funkčného OipA v H
. pylori
je fázovo premenlivé, a počas chromozomálne replikáciu [39, 41, 42] môže byť zapnutý "on" alebo "off" od prolapsom povrazca mispairing mechanizmu. Stav výraz OipA je často spojená s prítomnosťou CAG
PAI, VacAs1 a VacAm1 alelické varianty v klinických izolátov západného typu [40, 43, 44]. Z tohto dôvodu je ťažké poskytovať príslušné korelácia medzi stavom OipA a klinické prejavy, pokiaľ ide o stav OipA sa nezdá byť úplne nezávislé na ostatných genetických faktorov ochorení relevantné z baktérie.
Však, rovnako ako ostatné Adhesin, objaví sa na OipA dôležitým faktorom v mongolských Gerbil modeli infekcie, pretože OipA-deficitného kmene nepreukázala infekcie a neindukoval chronický zápal žalúdočnej a metaplázia [45, 46]. K dnešnému dňu žiadna konkrétna molekula receptora, alebo plocha pre OipA viazanie bolo popísané vyššie.
Avšak na základe infekcie s oipA
deleční mutantov, OipA bolo navrhnuté, aby vyvolať fosforylácii fokálnej adhézne kináza (FAK), čo vedie k downstream aktivácia MAPK extracelulárnej signál regulované kinázy 1 a 2 (ERK1 /2) a tvorbe aktinových stresových vlákien [47]. Súhrnne tieto dáta ukazujú, hostiteľská bunka receptor s možnosťou prenosu prenos signálu v reakcii na OipA; preto, že by bolo zaujímavé zistiť, či rekombinantný OipA sa môže viazať na receptor hostiteľskej bunky a indukovať FAK signalizáciu. Ako vyplýva z genomickej knock-out mutantov OipA sprostredkovaná aktivácia FAK by mohla byť dôsledkom zmenené receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) signalizácia [47, 48]. Avšak, aktivácia EGFR bolo presvedčivo preukázané, že vyžadujú funkčné T4SS [49] a rekombinantnej CAGL sám je schopný aktivovať EGFR [50]. Naviac je oipA
-knock-out mutant H
. pylori
nebol schopný spustiť EGFR signálne kaskádu zahŕňajúce phosphatidylinositide 3-kinázy (PI3K) → fosfoinositid-dependentný kinázy-1 (PDK1) → Akt, ktorá bola navrhnutá s cieľom prispieť k regulácii FOXO Forkhead aktivity transkripčného faktoru [ ,,,0],51] a nakoniec k indukciu IL-8 sekrécie [48]. V nedávnej štúdii, bolo navrhnuté, že EGFR /FAK /Akt signalizáciu vedie k fosforylácii ohniskovej adhézie proteínov paxillinu, ktorý potom spôsobí cytoskeletu reorganizácie a, následne, bunka predĺženie [52].
V súhrne, OipA je zaujímavý H
. pylori
adhézne faktor, pretože to pravdepodobne zasahuje priamo signálnych dráh, ktoré sú prevažne aktivované T4SS /ČAGA faktorov. To by mohlo znamenať, že OipA prispieva k T4SS-závislej bunkovej reakcie, a to buď prostredníctvom priamej aktivácie doteraz neidentifikované receptor, alebo nepriamo cez sprostredkujúcu adhéziu medzi pevne H
. pylori stroje a hostiteľskej bunky, čo vedie k silnejšej T4SS /ČAGA sprostredkovanej signalizácie. V tejto súvislosti by bolo zaujímavé zistiť, či sú dostupné oipA
mutanty ešte vyjadriť plne funkčné T4SS pili.
Ďalšie domnelé Adhesin
Okrem dobre popísané skupiny adhéznych molekúl, bolo niekoľko ďalších faktorov zapletený do H
. pylori
adhéziu na žalúdočnú sliznicu. Proteín HopZ fázy premenné bolo navrhnuté, že hrá úlohu v bakteriálnej adhézie [53] a nedávne štúdie boli schopní demonštrovať úlohu v skorej fáze kolonizácie. Re-izoluje od zdravého dobrovoľníka napádal s HopZ 'off' H
. pylori
ukázala silnú in vivo
výberu pre HopZ 'na' stavu [54]. Ďalšia správa Snelling a spolupracovníkmi navrhovanej funkciu adhézne súvisiacich pre Horb [55]. Ako ďalšie OMP, HopQ môže mať tiež vplyv na bakteriálnu adhézie. V podskupine testovaného H
. pylori
kmene, hopQ
vypustenie vzrástla H
. pylori
dodržiavanie AGS bunkami, čo viedlo k hyperadherent fenotyp a následne k zvýšenej ČAGA fosforylácii, zatiaľ čo IL-8 indukcia nebola ovplyvnená [56]. V súlade s tým, HopQ výrazne znížil injekciu ČAGA v ko-infekcia experimenty v žalúdočných epiteliálnych buniek [57]. Otázku, či HopQ interferuje s funkciou iných adhezíny v určitých H
. pylori
kmeňov je stále potrebné zodpovedať. Z tohto dôvodu, nové zistenia ukazujúce, že HopQ knock-out mutantov v inom H
. pylori
izolát neovplyvnilo bakteriálnej adhézie nie sú nevyhnutne protichodné. Expresie HopQ prispel k CAG
PAI-závislú signalizáciu a vstrekovanie ČAGA, pretože tie by mohli byť obnovené cez hopQ
re-výraz [58]. Tieto údaje naznačujú, že H
. Pylori
Adhesin môže pôsobiť dvoma spôsobmi, a to buď v spolupracuje alebo v maskovacím spôsobom.
H
. pylori
-secreted ureázy, Vaca a htrA: priming faktory v patogenéze
vylučovanie faktory vykazujú vysoký potenciál, pretože môže pôsobiť na samom počiatku mikrobiálnych infekcií bez nutnosti priameho kontaktu alebo priľnavosť k hostiteľských buniek. V secretome analýzy H
. pylori
, široká škála sekretovaných alebo extracelulárnej faktory, bola identifikovaná [59 až 61]. Hoci väčšina proteínov extracelulárnej z H
. pylori
zostávajú do značnej miery uncharacterized, naše znalosti o γ-glutamyltranspeptidasy (GMT), H
. pylori
neutrofily aktivujúci proteín (HP-NAP), ureáza, vacuolating cytotoxin A (Vaca), a požiadavka na vysokú teplotu A (htrA) je stále viac. Napríklad, GGT bol identifikovaný v rozpustnej frakcii H
. pylori
[59], a bolo preukázané, že zvyšujú kolonizáciu myšou [62]. Zaujímavé je, že rekombinantný GGT môže indukovať apoptózu a zastavenie bunkového cyklu v bunkách AGS [63, 64], ale molekulárnej mechanizmus nebol doteraz objasnený. HP-NAP je chemostatický faktor H
. pylori
že pritahuje a aktivuje neutrofily [65]; Avšak, nie je v interakcii s epitelovými bunkami hrať významnú úlohu. Okrem toho boli popísané rôzne priame účinky ureázy, Vaca a htrA na žalúdočné epitelových buniek, vrátane indukcie apoptózy a oslabené integrity medzibunkových adhéziou (obrázok 2b).
Ureázy
ureázy komplex je často popisovaný ako povrchovo prezentované faktor virulencie H
. pylori
. Primárnou funkciou ureázy strojového zariadenia je ukladanie do vyrovnávacej pamäte na kyslé pH prevedením močoviny na CO 2 a amoniaku, ktorý je nutný pre neutralizáciu žalúdočnej kyseliny okolo baktérií. Je už dlho predpokladá, že ureáza sa vylučuje alebo povrchovo lokalizované a významne prispieva k H
. pylori
je
schopnosť kolonizovať a zostáva v žalúdku, pretože je v skutočnosti považovať za kyselinu citlivé baktérie [66]. Význam ureázy pre úspešné kolonizácie bolo zdôraznené v niekoľkých štúdiách [66-68]; Avšak, individuálne správa naznačuje, že Ureáza negatívne H
. pylori
kmene sú stále schopné kolonizovať pískomil mongolský [69].
rôzne sledy genómy H
. pylori
obsahovať Ureáza génového klastra, ktorý sa skladá zo siedmich konzervovaných génov (močovina-B a E-I). Močovina a UreB predstavujú štrukturálne podjednotky Ni 2 + väzby na objem hexamerní enzýmov komplexu. Definujte, Uref, UreG a Urehu sú druhotné bielkoviny zapojené do niklu založenia a enzým montáž. Spolu s arginasa, UREI je zodpovedný za trvalé dodávky močoviny za kyslých podmienok v oblasti životného prostredia [70]. Na rozdiel od hypotézy povrchovo lokalizované ureázy, ďalší súčasný model predpokladá, že hlavnou Ureáza spočíva v bakteriálnej cytoplazme [71].
Okrem úlohy v úspešnom kolonizáciu H
. pylori
, ureáza by tiež nepriamo zasahovať do hostiteľskej bunky funkciami. výroba amoniaku ureáza závislé prispieva k strate integrity tesné spojovacie v epitelu, ako ukazujú znížené trans-epiteliálneho elektrického odporu (Teer) a lepšie spracovanie occludin a internalizácie v in vitro kultúrach
[72]. Zdá sa, že narušenie integrity tesné spojovacie bol nezávislý na Vaca a ČAGA v týchto štúdiách, čo je v ostrom kontraste s predchádzajúcimi správami [73, 74]. Účinok ureázy na tesných spojenie bolo potvrdené iné správy potvrdzujúce, že sa UreB
delécie ruší H
. pylori
's
schopnosť narušiť tesné spoje ako CagA- alebo Vaca-samostatný proces. Tým, že reguluje kinázu myosin regulačného ľahkého reťazca (MLCK) a Rho kinázu, zdá UreB výraz sa vyžaduje fosforyláciu MLC [75]. Aj keď je podrobný mechanizmus, prostredníctvom ktorého H
. pylori ureáza
aktivuje táto signálna dráha zostáva nejasné, tieto údaje môžu vysvetliť, ako ureáza prispieva k zápalovým odpovediam, ktoré sprevádzajú narušenie epitelové bariéry.
Vacuolating cytotoxin A (krava)
prvý dôkaz pre sekretovaného vacuole -inducing toxín bol nájdený v experimentoch s použitím filtruje sa H
. pylori
kultivačné v roku 1988 [76]. Tento toxín bol neskôr identifikovaná ako Vaca [77, 78]. Bunkové odozvy na Vaca v rozmedzí od vakuolizácia a apoptózy na inhibíciu funkcie T-buniek [79, 80]. V dôsledku týchto rôznych bunkových odoziev, Vaca je považovaný za multifunkčný toxín. Avšak v posledných rokoch sa čoraz viac zrejmé, že väčšina účinky sú vzhľadom k funkcii anión-kanálov Vaca vo viacerých subcellular a rôznych typov buniek. V génové sekvencie, rozmanitosť signálne sekvencie (alela typy S1 alebo S2), stredná oblasť (alela typy i1 alebo i2) a stredná oblasť (alela typy M1 alebo m2) bola pozorovaná [81, 82]. V dôsledku svojho génu mozaiky štruktúry, Vaca proteín je veľmi heterogénne, a existuje v rôznych variantoch s rozdielnymi aktivity.
Vaca je vyjadrená ako 140 kDa protoxinu s N-koncovej oblasti signálu, centrálna oblasť toxínu tvoriacim 88 kDa (P88), a Autotransporter C-koncová doména, ktorá je vyžadovaná pre sekréciu toxínu [83]. Na sekréciu, Vaca je ďalej spracovaný do dvoch jednotiek, nazývané Vaca P33 a Vaca p55 v závislosti od príslušnej molekulovej hmotnosti, ktorý tvorí membránu preklenujúca hexamérov [84, 85]. Bolo navrhnuté, že Vaca p55 doména je primárne zodpovedný za cieľovú bunku viazanie [86], pričom vakuolizácia vyžaduje minimálne sekvenciu zloženú z celej Vaca P33 a prvé ~ 100 aminokyselín Vaca p55 [87, 88].
presný mechanizmus vstupu krava do cieľových buniek je stále sporná, ktorá sa prejavuje tým, že niekoľko domnelé receptory boli popísané. Prezentované na epitelové bunky, EGFR by mohlo slúžiť ako možného kandidáta viazať Vaca pred jej internalizáciu [89, 90]. Ďalej, receptor proteín tyrozín fosfatázy RPTPα [91] a RPTPβ [92] boli opísané ako krava receptory, ktoré podporujú Vaca závislé vakuolizácii. Vaca väzby na sfingomyelín v lipidových raftoch Bolo tiež preukázané, že je dôležitou udalosťou v Vaca sprostredkované vakuolizácia [93]. Na rozdiel od indukcie veľkých vakuol, Vaca tiež podporuje tvorbu žalúdočných autofagozóm v epiteliálnych bunkách, čo vyžaduje jeho kanál tvoriaci aktivitu [94]. Low-density lipoprotein receptor súvisiace s proteín-1 (LRP1) bolo navrhnuté pôsobiť ako receptor, ktorý interaguje s Vaca podporovať autofagie a apoptózu [95]. Ďalšie predpokladané hostiteľskej bunky receptory pre H
. pylori
Vaca bolo navrhnuté; Avšak, to zostane isté, či fungujú ako skutočné receptory. Vzhľadom k tomu, že nie je jasné, či zistené krava receptory fungujú nezávisle na sebe, identifikácia takého najrôznejších receptorov znamená komplexnú sieť interakcií a môže vysvetliť pleiotropické funkcie priradené H
. pylori
Vaca. pylori
infekcií. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• R-CHOP s rádioterapiou dávke oslabený by mohlo vyvolať dobrú prognóza v žalúdku difúzny velkobuněčný B lymfóm
• Plemeno predispozície k psiemu žalúdočnej karcinóm - štúdie na základe nórskej psie registra rakoviny