Funkcionalna Prepletanje Helicobacter pylori dejavnikov z epitelijskih celic želodca sproži postopek na več korakih v pathogenesis

The funkcionalno prepletanje z bakterijo Helicobacter pylori
dejavnikov z epitelijskih celic želodca sproži postopek multi-step v patogenezo
abstraktnih
Okužbe z človeški patogen Helicobacter pylori
(H
. pylori
) lahko privede do hudih želodčnih bolezni, od kroničnega gastritisa in razjede za neoplastične spremembe v želodcu. Razvoj in napredek H
. pylori
-associated motnje so določene z heterogenega bakterijskih dejavnikov. Mnogi od njih neposredno interakcijo z gostiteljske celice ali zahtevajo posebne receptorje, medtem ko vstopijo v gostitelja citoplazmo iztiril celične funkcije. Več adhezini (npr baba, Saba, Alpa /B, ali OipA) vzpostavi tesne stike z želodčno epitela kot pomemben prvi korak vztrajno kolonizacije. Topen H
. pylori
dejavniki (npr ureaze, Vaca ali htrA) je bilo predlagano, da spremeni preživetja celic in medcelične adhezije. Preko izločanje tipa IV sistema (T4SS), H
. pylori
tudi premikanjem efektor-citotoksin povezan gen (CagA) in peptidoglikan neposredno v gostiteljsko citoplazmo, kjer je mogoče dereguliranega cancer- in vnetje, povezano transdukcije signala poti. S pomočjo teh mnogovrstnih možnosti interakcij z gostiteljskih celic, H
. pylori
posega v kompleksnih prenos signalov omrežij v svojem gostitelju in posreduje več korakih patogenezo a.
Pregled
Interakcija med patogenom in tkivo ali organ specifičnih ciljnih celic v njihovo vojsko določa ustanovitev in razvoj za nalezljive bolezni. Zato je treba patogeni izpostavljajte prilagoditi, vendar specializirane dejavniki premagati mehanizme gostitelja obrambnih na površini tkiva. V prebavnem traktu se želodčna sluznica pokrita z debelo plastjo sluzi ščiti epitel pred-liziranje proteinskih encimov, želodčni kislini in končno chyme, ki lahko vsebujejo tudi neželene bakterije in patogenov. Oblikovanje to prvo učinkovito oviro, epitelne celice kažejo apico-basolateral organizacijo, ki je v prvi vrsti vzdržuje tesen križiščih, upoštevanje križiščih in strogo regulirano aktina skeleta [1, 2]. Funkcionalne tesen križiščih so ključnega pomena za vzdrževanje epitelijske polarnosti in adhezijo celic v celici, in tvorijo paracelični oviro, ki nasprotuje prost prehod molekul. Tight križišča so sestavljene iz več vrst transmembranskih beljakovin (npr occludin, claudins, plošcicnih adhezijskih molekul [džemi]), ki se vežejo na citoplazme periferne proteine ​​(npr zonula occludens [ZO] protein-1, -2 in -3, cingulin ali multi- PDZ protein-1 [MUPP1]) in povezavo transmembranski proteini za aktina citoskeleta. Spoštovanje križiščih posredujejo medcelične adhezije med sosednjimi celicami, nadzorujejo aktinu citoskeleta in zato kažejo protitumorske lastnosti. So sestavljeni iz transmembranskega proteina E-kadherina, da premosti sosednje epitelne celice z znotrajceličnega aktina citoskeleta. To vključuje signalno kompleks sestavljeno iz beta-catenin, P120-catenin, a-catenin in epitelnega proteina izgubljen neoplazme (EPLIN), ki se zaposli za znotrajcelično domeno E-kadherina. Te dinamične intercelularne križiščih so ključnega pomena za integriteto želodčni epitela in zaščito pred vdor patogenov [1, 2].
Helicobacter pylori
(H
. Pylori
) je bakterijska razreda I rakotvorne snovi [3], ki posebej colonizes želodčne epitelij ljudi kot edinstveno nišo, kjer lahko izzove vnetne bolezni (npr razjede, kronični gastritis, itd) in malignih neoplazem (-sluznica povezana limfnem tkivu [MALT] limfom in rak želodca) [4, 5]. Upreti sovražno okolje v želodcu, H
. pylori
je razvil zelo sofisticirane mehanizme za vzpostavitev vseživljenjskega okužb v želodcu, če ni terapevtsko izkoreniniti. To je razlog, zakaj se šteje kot ena od najbolj uspešnih bakterijskih patogenov. H
. pylori
povzroča gastritis pri vseh bolnikih, okuženih, vendar le manjšina približno 10-15% trpi zaradi kliničnih simptomov. Razlog za različne odzive na H
. pylori
ni jasno razumljen, vendar je veliko poročil kažejo na posamezne genetsko dovzetnost gostiteljice do H
. pylori
-associated motenj. Zato genetski polimorfizmi, povezane s povišanim tveganjem za raka želodca so bile ugotovljene v genih, ki kodirajo interlevkini (npr IL-1β), faktor tumorske nekroze (TNF), ciklooksigenaze-2 (COX2), in druge gostiteljske dejavnike [6, 7]. Poleg gostiteljev dejavnikov, H
. pylori
izolatov gostijo različne vzorce genskih elementov, ki kodirajo za bakterijske dejavnikov, ki odločilno sodelujejo pri vztrajno kolonizacije in patogenezo. Nekatere izmed njih so že bili opredeljeni kot dejavniki virulence [8], medtem ko bi lahko služila kot pomembne dejavnike niše in kolonizacije [9] ali so še vedno v preiskavi zaradi njihove patološke pomena.
V zadnjih treh desetletjih, je bil izjemen napredek vložen v razumevanju dejavnikov, povezanih z patogenost H
. pylori
in njihova funkcionalna interakcija z želodčnih komponent epitelijskih celic. Ti dejavniki povezanih virulence bodisi izločajo, membrano povezano ali prenesen v citosol gostiteljskih celic, kjer se lahko neposredno vplivajo na gostiteljske celice funkcijami (slika 1). Zaradi njihovih različnih lokacijah med procesom okužbe H
. pylori
je sposoben izkoristiti množico mehanizmov, da manipulira gostitelja celične procese in deregulirati signalizacijo kaskade. Vpliv H
. pylori
na teh signalnih poti rezultatov v spoštovanju, indukcija vnetnih odzivov prek citokinov /sproščanje kemokinski, apoptozo, proliferacijo in izrazito motogenic odziva kot značilen in vitro
. Skupaj, to sčasoma povzroči vztrajno kolonizacije, huda vnetja, motnje v epitelijske bariero in raka morda želodca (slika 1). Ti učinki izvirajo iz selektivne interakcije med patogeni in gostitelji, ki so povzete v tem pregledu podati celovit pregled nad velikim številom specializiranih bakterijskih dejavnikov in kako H
. pylori
jih uporablja manipulirati želodca epitelij. Mnogi od teh faktorjev delujejo v sodelovanju sčasoma vodi v zapletenem scenariju povezanih patogeneze signalnih dogodkov. Slika 1 Cellular odzivi na H. pylori na kolonizacijo polarizirano epitela. H
. pylori
izraža-membransko vezanih dejavnikov, izloča dejavnike in izkorišča tipa sistem izločanja IV (T4SS), da boste injicirali efektorji. To prispeva k adhezijo ali povzroči signalov poti, ki vodijo do indukcije vnetnih sproščanja citokinov, apoptoza, celični gibljivost ali orožja. Ta mreža različnih signalnih poti in celičnih odzivov sodelujejo pri vzpostavitvi trajne okužbe, vnetja in prekinitev epitelijske polarnosti in integriteto, ki prispevajo k razvoju gastritis, razjede in želodca malignih bolezni
-Membranska povezana dejavniki. Adhezini in izven
Kljub želodca peristaltiko in prevoz chyme, H
. pylori
vzpostavlja močno interakcijo z epitelijskih celic. Dejansko oprijema H
. pylori
se šteje, da je prvi pomemben korak v patogenezi v želodcu. Velika skupina zunanjih membranskih proteinov (OMPs) vsebuje nekaj adhezini (npr kri-group-antigen veže adhezin [Baba], sialne kisline vezavo adhezin [Saba],-spoštovanje povezano lipoprotein A in B [ALPA /B] in zunanja vnetni protein A [OipA]), ki posredujejo vezavo H
. pylori
na celično membrano gostiteljske in drugi dejavniki (npr lipopolisaharid [LPS] in flagelina), ki so sposobni sprožiti vnetne odzive v gostiteljskih tkivi (slika 2a). Slika 2 Model H. pylori faktorje interakciji z gostiteljske celice. (A) Na apical strani polarizirane epitelija H
. pylori
vzpostavlja prvo pripadnost. Saba, baba, Alpa /B, OipA, HopZ, HORB, itd, se štejejo kot pomembne adhezini ki se vežejo na gostitelja celične receptorje (npr Leb, sLex, laminin) in lahko prispevajo k NF-кB ali MAPK signalizacijo. (B) H
. pylori
izloča Vaca, ki tvori pore v gostiteljskih membrane in lokalizira za mitohondrije, kjer lahko vplivajo na postopke, povezane z apoptoze. Poleg tega bi Vaca vpliva na celično funkcijo pregrade, ki vplivajo na tesen vozlišč omrežja; učinek, ki je bila predlagana tudi topne ureazo. Skupaj s H
. pylori
-secreted htrA, ki neposredno cepi upoštevanje križišče molekula E-kadherina, H
. pylori
učinkovito moti epitelne oviro. T4SS vbrizga bakterijsko faktor CagA. Na apical strani polarizirane celic, CagA lahko translocira preko fosfatidilserina in holesterola. V citosol H
. pylori
okuženimi celicami, CagA kaže zaviralno na Váca posredovano apoptozo in integritete tesen in spoštovanje križiščih. HtrA-sproži E-kadherina cepitev se lahko izboljša z H
. pylori
inducirano MMP in lahko poveča destabilizacijo lepljivega kompleks je sestavljen iz znotrajceličnih beta catenin in P120-catenin. Motnje E-kadherina kompleksa bi lahko prispevale k tumorjem povezan ciljno genske ekspresije v jedru in /ali za regulacijo aktina citoskeleta med morfološke spremembe celic in gibljivost. (C) integrinov so izražene v basolateral strani polarizirano epitela in bi se lahko kontaktira T4SS adhezinom CAGL na motnje v medceličnih zarastline. CagA premikanjem po α5β1-integrinov in hitro postane tirozina fosforilirata. Fosforilirata CagA nato deregulates signalov poti, ki vodijo do sprememb v izražanju genov in močno posega v citoskeletnim preureditev, ki je pomembna za motogenic odziv na H
. pylori
. Peptidoglikana se šteje, da je še en efektor, ki veže Nod1, s čimer se aktivira signalnih poti NF-кB.
Čeprav bakterijska spoštovanje je ključnega pomena za H
. pylori
patogeneza, podatki kažejo, neposredne učinke zgornjih upoštevanje dejavnikov na signalnih poti so redki. To kaže, da kanonske adhezini ne sme neposredno aktivira signalizacijo, temveč posreduje tesno povezanost med H
. pylori
in ciljni gostiteljska celica, verjetno utira pot za dodatne bakterijske dejavniki za interakcijo z njihovimi sorodnimi receptorje. Poleg OMPs in adhezini, flagelin in LPS so se pogosto raziskovali za obravnavo njihove vloge v H
. pylori
patogenezo. Na splošno velja, flagelin in LPS so pomembni dejavniki pri mnogih drugih bakterijskih okužb, vendar ni jasno, v kolikšni meri sta dejavniki prispevajo k H
. pylori
sprožene signalizacijo dogodkov. V nasprotju s flagelina drugih bakterijskih patogenov, H
. pylori
flagelin ima le zelo majhno sposobnost za spodbujanje cestnine, kot je receptor 5 (TLR5) -dependent interlevkin-8 (IL-8) javnost [10]. To je bilo potrjeno z ugotovitvijo, da očiščenega H
. pylori
flagelin je slaba ligand za TLR5 [11]. Na voljo malo informacij o učinkih H
. pylori
LPS na epitelnih celic, kar kaže na še nedoločen vlogo v H
. pylori
okuženimi epitelij kot dobro. Vendar pa je bilo predlagano, da je H
. pylori
LPS je lahko TLR2 agonist v želodčnih MKN45 celic, prispeva k aktiviranju kappa B jedrske faktor (NF-кB) in kemokinski izražanja neodvisno od kanonične LPS receptorja TLR4 [12]. Vendar pa je več dejavnikov, ki so bili dobro uveljavil kot H
. pylori
adhezini, ki imajo potencial, da spremeni signalov poti, bodisi z vezavo neposredno na površinske celične receptorje ali deluje posredno, tako da druge bakterijske dejavnike v položaju za interakcijo z površinske celične strukture, ki običajno nimajo zmogljivosti za prenos signalov.
Krvnogrupna-antigen veže adhezin (Baba)
H
. pylori
oprijem je v korelaciji s prisotnost antigenov fucosylated krvnih skupin [13] in OMP Baba je nato opredelila kot prvi adhezinu za H
. pylori
, ki se veže na fucosylated krvna skupina 0 antigenov Lewis B (Le b) in s tem povezano H1 na epitela [14]. Vendar pa je zavezujoča specifičnost Baba krvnih skupin 0 antigenov omejena na določeno H
. pylori
sevi, imenovana "specialist" sevi, medtem ko baba iz "splošnih zdravnikov" sevi enako veže fucosylated krvnih skupin antigeni A [15]. Pred kratkim je bila Globo H hexaglycosylceramide predlagal kot dodatno vezavo Baba partnerja, ki lahko igrajo vlogo pri okužbi niso secretor posameznikov [16]. Zanimivo je, da so specializirani sevi našel predvsem v državah Južne Amerike, kjer se krvna skupina 0 fenotip prevladuje lokalnega prebivalstva. Ta prilagodljivost v zavezujočem specifičnosti Baba bi lahko pripisali izgube selektivnega pritiska na krvne skupine A in B zavezujoč, ne pa aktivno izbiro strokovnih sevov, za vezavo pripadnosti v specializiranih sevov ne odlikuje tistih splošnih zdravnikov sevov [15]. Analiza genetske baze Baba je pokazala dva Baba lokusov (BabA1 in BabA2, od katerih je BabA1 ni izražen [17]) in je tesno povezan paralogni Babb locus [14]. Predlagano je bilo, da Baba izraz urejeno preko faze variacije in rekombinacije dogodkov z Babb locus, saj so številne študije pokazale loss- in pridobili-of-funkcijo mutacije in vitro
in in vivo
[14, 18- 20]. Poleg tega je bil genski konfiguracija Bab
genov dokazana povezava s preferenčnim lokalizacijo v želodcu in nastavitev Baba /B sovpada z največjim tveganjem za raka želodca [21].
-Baba posredovano oprijem H
. pylori
na epitelijskih celic želodca lahko izboljšajo CagA translokacijo in indukcijo vnetja [22]. Poleg tega, triple-pozitivni klinični H
. pylori
izolatov (Baba +, VacAs1 +, CagA +) kažejo večje gostote kolonizacije povišanega vnetja želodčne in večjo incidenco intestinalno metaplazijo v H
. pylori
okuženimi bolniki v primerjavi s VacAs1 +, CagA + dvojno pozitivno variante [23]. Epidemiološko so triple-pozitivni sevi povezana z največjo pojavnostjo razjede in raka želodca [24].
Sialne kisline veže adhezinom (SABA)
Ne glede na upoštevanje fucosylated antigenov krvnih skupin preko baba, H
. pylori
veže na glikosfingolipidov sialne-kislinsko modificiran, zlasti sialil-Lewis x /a (SLE X in SLE a), preko bakterijske adhezinu SABA [25]. Zanimivo je, da sle X odsoten pri zdravem ne vnetem želodčne sluznice, zato Saba posredovano oprijem postane pomemben dejavnik pri bakterijskih vztrajnosti po uspešno kolonizacijo in razvoj vnetnih procesov v želodcu [25]. V skladu s tem so bile Marcos in sodelavci [26] sposobni pokazati, da H
. pylori
inducirano vnetje vodi v povišano izražanje glycosyltransferase β3GnT5, ki deluje kot pomemben dejavnik pri biosintezi X antigena sle . Indukcija β3GnT5 je bil odvisen od tumorske nekroze faktor alfa (TNF-alfa), ne pa tudi IL-8, in celice, ki izražajo zunajmaternične β3GnT5 dal višjo stopnjo oprijema SABA-pozitiven H
. pylori
sevi [26]. Kot položaja z OipA in Baba, izraz Saba je predmet postopno spremembo in konverzijo genov z paralog SabB [27]. Poleg tega kisline odzivno signalizacijo v H
. pylori
meje Saba prepis, kar kaže, da H
. pylori
oprijem je dinamičen in urejen postopek [28, 29].
-Ravnanje povezana lipoprotein A in B (ALPA /B)
OMPs ALPA in AlpB so bili prvotno opisana kot beljakovine, ki olajšujejo vezave H
. pylori
za Kato-3 celic in apical površino delov želodca tkiva [30, 31]. Alpa in AlpB imata visoko stopnjo homologije in se sočasno prepisane iz istega operon. Poleg tega sta obe proteini so potrebni za H
. pylori
pogojenega oprijem na želodcu biopsije [31]. V nasprotju z drugimi adhezini so ALPA in AlpB ne veljajo za postopno spreminjanje in praktično vseh kliničnih izolatov izražajo tako ALP beljakovine [32, 33]. Pomembno je, da izbris mutanti nimajo ALPA /B je pokazala resne pomanjkljivosti kolonizacije v živalskih modelih z miško in testnih [33, 34]. V ostrem nasprotju, je nedavna študija v mongolskih peščene kažejo, da ALPA /B pomanjkanjem sevi privede do bujno vnetje želodca, v primerjavi z izogenimi-gerbil prilagojeno divjega tipa seva [35]. Razlog za te nasprotujoče si rezultate v različnih eksperimentalnih nastavitev, ostaja nejasno.
Zanimivo je, da Lu et al. opisane pomembne razlike v aktivacijo signalne poti (mitogenom aktiviranih protein kinaze [MAPKs], c-Fos, in c-Jun-, odziv cAMP-element vezavni protein [CREB] -, aktivator protein-1 [AP-1] - in v zvezi z NF-κB signalizacija), s H
povzroča. pylori
Alpa /B izbris mutanti [33]. Ti podatki kažejo, da ALPA /B-posredovano oprijem omogoča večjo aktivacijo nekaterih prenos signalov poti. Vendar injekcijo in fosforilacije CagA, kot tudi IL-8 indukciji, niso občutno ALPA /B izbrisom [36] prizadeta. H
. pylori
Dokazano je, da veže sestavine ekstracelularnega matriksa (ECM), predvsem s kolagenom IV in laminin [37], ki so bili predlagani kot gostiteljske kandidat dejavnikov, ki delujejo kot receptorji. V tem kontekstu je bila ALPA /B vpletena v oprijema na laminin [35]. Kot eden izmed glavnih komponent ECM, laminin veže na integrin; zato bi bilo zanimivo raziskati, ali lahko ALPA /B posredno uravnavajo integrin signalno z vezavo na laminin.
Zunanja vnetni protein A (OipA)
OipA sodi tudi v skupino OMP, in je predlagal, da bi dopolnili IL -8 izločanje preko-interferonom spodbudila odziven element (ISRE), ki deluje vzporedno s OAS
PAI odvisnih mehanizmov [38, 39]. To je v nasprotju z drugimi študij ponovnega dopolnjevanja kaže, da OipA predvsem funkcije H
. pylori
oprijem na gostiteljske celice, medtem ko je stopnja IL-8 ostaja nespremenjena [36, 40]. Razlog za te nasprotujočih si stališč, ni jasno.
Yamaoka in so poročali sodelavci, da je izraz funkcionalne OipA v H
. pylori
je faza spremenljivke, in se lahko vklopi "on" in "off", ki ga je spodrsnilo mehanizem verižnega mispairing med kromosomsko replikacijo [39, 41, 42]. Status izraz OipA je pogosto povezana s prisotnostjo OAS
PAI, VacAs1 in VacAm1 alelne variante v kliničnih izolatov zahodni tipa [40, 43, 44]. Zato je težko zagotoviti ustrezne povezave med statusom OipA in klinične manifestacije, za status OipA ne zdi, da je popolnoma neodvisna od drugih pomembnih bolezni genetskih dejavnikov na bakterije.
Vendar, tako kot druge adhezini, zdi OipA za pomemben dejavnik pri modelu mongolska puščavska podgana okužbe, saj sevi OipA s pomanjkanjem ni dokazala okužbo in ne povzroči kronično vnetje in želodčne metaplazijo [45, 46]. Do danes ni posebnih receptorjev ali površinske molekule za OipA vezave je bila opisana.
Kljub temu pa zaradi okužb z oipA
izbris mutant, OipA je bilo predlagano, da povzroči fosforilacijo osrednja oprijema kinaze (FAK), ki vodi do dolvodno aktiviranje MAPKs ekstracelularnih-signalnih regulirano kinaz 1 in 2 (Erk1 /2) in tvorbe aktinskih stresnih vlaken [47]. Skupaj ti podatki kažejo receptorja celice gostiteljice z zmožnostjo posredovanja transdukcijo signala v odgovor na OipA; zato bi bilo zanimivo raziskati, ali lahko rekombinantni OipA veže na receptor celice gostiteljice in povzroči FAK signalizacijo. Kot navajajo z genomsko knock-out mutant, lahko OipA-posredovane aktivacije FAK je posledica spremenjenega epidermalni rastni faktor receptor (EGFR) signalna [47, 48]. Vendar pa je aktivacija EGFR je prepričljivo dokazano, da zahtevajo funkcionalno T4SS [49] in rekombinantni CAGL sam je sposoben aktivirati EGFR [50]. Poleg tega, nekega oipA
-knock-out mutant H
. pylori
ni mogel sproži signalno kaskado, EGFR vključuje phosphatidylinositide 3-kinaz (PI3K) → fosfoinozitidnih odvisna od kinaza-1 (PDK1) → Akt, ki je predlagal, da prispevajo k ureditvi FoxO forkhead prepis faktorja dejavnosti [ ,,,0],51] in na koncu indukcijo IL-8 izločanja [48]. V nedavni študiji, je bilo predlagano, da EGFR /FAK /Akt signaliziranje vodi do fosforilacije goriščni oprijem beljakovin paxillin, ki nato povzroča citoskeletnim reorganizacijo in, posledično, mobilni raztezek [52].
Skratka, OipA je zanimiva H
. pylori
oprijem dejavnik, saj lahko posega neposredno prenos signalov poti, ki so pretežno aktivirajo z T4SS /CagA dejavnikov. To bi lahko pomenilo, da OipA prispeva k T4SS odvisnih celičnih odzivov, bodisi z neposrednim aktiviranjem še neznano receptorja ali posredno prek posredovanja prileganje med H
. pylori
in gostiteljsko celico, kar vodi k večji T4SS /-CagA posredovano signalizacijo. V zvezi s tem bi bilo zanimivo raziskati, ali so na voljo oipA
mutanti še vedno izražajo popolnoma funkcionalen T4SS Pili.
Drugi domnevni adhezini
Poleg dobro opisanega skupine adhezijskih molekul, so bili nekateri drugi dejavniki vpleten v H
. pylori
adhezijo na želodčno sluznico. protein HopZ faza spremenljivke je bilo predlagano, da igra vlogo pri bakterijskih oprijema [53] in nedavne študije so bili sposobni pokazati vlogo v zgodnji fazi kolonizacije. Re-izolatov iz zdravega prostovoljca izpodbijala z HopZ "off" H
. pylori
pokazala močno vivo
izbor za HopZ "o" stanju [54]. Drugo poročilo, ki ga Snelling in sodelavci predlagal funkcijo, povezane z oprijema za HORB [55]. Kot dodatno OMP, HopQ lahko vpliva tudi na bakterijsko adhezijo. V podskupini testirane H
. pylori
sevi, hopQ
izbris povečala H
. pylori
spoštovanje AGS celice in privedla do hyperadherent fenotipa in posledično povečano CagA fosforilacije, medtem ko IL-8 indukcija ni bila prizadeta [56]. V skladu s tem, HopQ bistveno zmanjšal injekcijo CagA v sodelovanju okužbe eksperimentov v epitelijskih celic želodca [57]. Vprašanje o tem, HopQ moti delovanje drugih adhezini v nekaterih H
. je še vedno treba odgovoriti pylori
sevi. Zato nedavne ugotovitve kaže, da HopQ knock-out mutant v drugi H
. pylori
izolat ni vplivala na bakterijsko oprijem niso nujno v nasprotju. Izraz HopQ prispevala k CAG
PAI-odvisno signalizacije in injekcijo CagA, saj bi jih bilo mogoče obnoviti prek hopQ
ponovno izražanja [58]. Ti podatki kažejo, da je H
. pylori
adhezini lahko deluje na dva načina, bodisi v sodelujočih ali v samolepilnim način.
H
. pylori
-secreted ureaze, Vaca htrA: sprožilni dejavniki v patogenezi
izloča dejavniki kažejo velik potencial, saj lahko delujejo na samem začetku mikrobnih okužb ne zahteva neposreden stik ali oprijem na celice gostitelja. V secretome analize H
. pylori
, je bilo ugotovljeno, širok izbor izloča ali zunajceličnih dejavnikov [59-61]. Čeprav večina zunajceličnih proteinov iz H
. pylori
ostajajo v veliki meri uncharacterized, naše znanje o γ-glutamil transpeptidaze (GGT), H
. pylori
-nevtrofilcev aktivira protein (HP-NAP), ureaze, vacuolating citotoksin A (Vaca) in visoke temperature zahteva A (htrA) se stalno povečuje. Na primer, GGT je bil ugotovljen v topni frakciji H
. pylori
[59], in pokazalo se je, da izboljšajo kolonizacijo miši [62]. Zanimivo je, da lahko rekombinantni GGT inducira apoptozo in celičnega ciklusa aretaciji v AGS celic [63, 64], vendar molekularni mehanizem še ni pojasnjena. HP-NAP je kemotaktični faktor H
. pylori
, ki v glavnem privablja in aktivira nevtrofilcev [65]; Vendar pa to ne igra pomembno vlogo pri interakciji z epitelijskih celic. Poleg tega so bile opisane različne neposredni učinki sečnine, VacA in htrA na epitelijskih celic želodca, vključno z indukcijo apoptoze in oslabljenega integritete medceličnih zarastline (slika 2b).
Ureaze
ureaze kompleks je pogosto opisan kot a-površina predstavil virulence dejavnik H
. pylori
. Glavna funkcija strojev ureaze je buffering kislo pH s pretvorbo sečnine CO 2 in amonijaka, ki je potrebna za nevtralizacijo želodčne kisline okoli bakterij. Že dolgo je domneva, da je ureazno izloča ali površinsko lokaliziranih in znatno prispeva k H
. pylori
je
sposobnost kolonizirati in ostajajo v želodcu, ker je dejansko šteje kislinsko občutljiv bakterija [66]. Pomen ureaze za uspešno kolonizacijo je bila poudarjena v več študijah [66-68]; Vendar pa posameznik poročilo kaže, da je ureazno negativni H
. pylori
sevi so še vedno sposobni kolonizirati mongolska puščavska podgana [69].
Različne zaporednega genomov H
. pylori
vsebujejo ureazno genov skupino, ki sestoji iz sedmih ohranjenih genov (sečnina-B in E-I). Urea in UreB predstavljajo strukturne podenote Ni 2 + -dependent hexameric encimskega kompleksa. UreE, UreF, UreG in UreH so opremo proteini, ki sodelujejo pri vključitvi niklja in encimov montažo. Skupaj z arginaze, UREI je odgovoren za trajnostno oskrbo z sečnine pod kislimi okoljskih pogojih [70]. V nasprotju s hipotezo površinsko lokaliziranih ureaze, drugo sedanji model predpostavlja, da je glavna aktivnost ureaze prebiva v bakterijski citoplazmi [71].
Poleg njegove vloge pri uspešnem kolonizacije H
. pylori
, lahko ureaze tudi posredno motijo ​​funkcij gostiteljske celice. Ureazno odvisni pridobivanje amoniaka prispeva k izgubi celovitosti tesen križišča v epitelu, kot je zmanjšal trans-epitelnega električnim uporom (Teer) in izboljšano obdelavo occludin in internalizacije dokazali v in vitro
kulturah [72]. Zdi se, da je motnje celovitosti tesen križišča neodvisno od Vaca CagA v teh študijah, ki je v ostrem nasprotju s prejšnjimi poročili [73, 74]. Učinek ureaze na ozkih križiščih je bila potrjena druga poročila je razvidno, da UreB
izbrisu razveljavi H
. pylori
je
sposobnost moti tesne spoje kot CagA- ali Váca-neodvisen postopek. Z ureditvijo kinazo na miozin regulativni lahke verige (MLCK) in Rho kinaze, se zdi, da je potrebno za fosforilacijo MLC [75] UreB izraz. Tudi če podrobni mehanizem, prek katerega H
. pylori
ureaze aktivira ta signalizacija pot še vedno ni jasno, ti podatki lahko pojasni, kako ureaze prispeva k vnetnih odzivov, ki spremljajo motnje epitelijske bariere.
Vacuolating citotoksin A (vaca)
Prvi dokaz za izločen celično -inducing toksin je bilo v poskusih z uporabo filtrira H
. pylori
juhe kulture v letu 1988 [76]. Ta toksin je kasneje ugotovljeno, da VacA [77, 78]. Celične odzive na VacA segajo od vacuolization in apoptoze za inhibicijo funkcije celic T [79, 80]. Zaradi teh različnih celičnih odzivov je Vaca šteje za večnamensko toksin. Vendar pa je v zadnjih letih postalo vse bolj jasno, da je večina učinki zaradi funkcije anionske kanala za VacA v več subceličnih predele in različnih tipov celic. V genskega zaporedja, raznolikosti zaporedja signala (alelov vrste s1 ali s2), vmesna regija (alelov vrste i1 in i2) in mid-regija (alelov tipi m1 ali m2), so opazili [81, 82]. Kot posledica njene mozaik genske strukture je Vaca protein zelo heterogena in obstaja v različnih izvedbah z različnimi aktivnosti.
Vaca je izražena kot 140 kDa protoxin z N-terminalno signalno regijo, osrednji toksinov tvori regiji 88 kDa (P88), ter Autotransporter domena C-terminal, ki je potreben za izločanje toksina [83]. Po izločanje, se Vaca nadalje predelajo v dveh podenot, imenovanih Vaca P33 in Váca p55 v skladu z njihovo molekulsko maso, ki sestavljajo-membrane zajema heksamerov [84, 85]. Predlagano je bilo, da je Váca p55 domena primarno odgovorne za vezave [86] tarčni celici, pri čemer vacuolization zahteva minimalno sekvenco, sestavljeno iz celotnega Váca P33 in prvih ~ 100 aminokislin VacA p55 [87, 88].
natančen mehanizem vstopa Váca v tarčne celice še razkol, ki se odraža z dejstvom, da so bile opisanem več domnevnih receptorji. Predstavljena na epitelnih celic, EGFR lahko služi kot potencialno kandidatko zavezujoč Vaca pred njegovo internalizacijo [89, 90]. Nadalje, receptor protein tirozin fosfataze RPTPα [91] in RPTPβ [92] je bila opisana kot Vaca receptorji, ki spodbujajo Váca-odvisno vacuolization. Vaca vezavo na sfingomielina v lipidnih raftov je bilo tudi dokazano, da je pomemben dogodek v Váca posredovano vacuolization [93]. V nasprotju z indukcijo velikih votlinic, Vaca tudi spodbuja tvorbo autophagosomes v epitelijskih celic želodca, ki zahteva njegovo kanalov tvori aktivnost [94]. S tem povezane-receptorja lipoproteina nizke gostote protein-1 (LRP1) je bilo predlagano, da deluje kot receptor, ki komunicira z VacA za spodbujanje avtofagija in apoptozo [95]. Nadaljnje domnevnih receptorji gostiteljsko celico za H
. pylori
Vaca so predlagali; Vendar pa je še vedno negotovo, ali delujejo kot prave receptorje. Ker ni jasno, ali identificirane Váca receptorji delujejo neodvisno drug od drugega, identifikacija tako raznoliko paleto receptorjev pomeni kompleksno mrežo interakcij in ni pojasnila pleiotropični nalog, H
. pylori
Vaca. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• R-CHOP z radioterapijo odmerki oslabljen lahko povzročijo dobro prognozo v želodcu difuzni velikocelični B limfom
• Pasme nagnjenost za pasje želodčni karcinom - študijo, ki temelji na norveškem pasji register raka