Funkcionalna međuigra Helicobacter pylori faktora s želučanog epitela inducira proces od nekoliko koraka u pathogenesis

funkcionalnom međuigre Helicobacter pylori pregled čimbenika s želučanog epitela potiče proces multi-korak u patogenezi pregled apstraktne pregled infekcija ljudski patogen Helicobacter pylori pregled (H pregled. pylori pregled) može dovesti do teških želučanih bolesti u rasponu od kroničnog gastritisa i ulkusa na maligne promjene u želucu. Razvoj i napredak H Netlogu. pylori pregled -associated poremećaji određuju raznovrsnih bakterijskih čimbenika. Mnogi od njih izravno komunicirati sa stanicama domaćina ili zahtijevaju specifične receptore, dok drugi ulaze domaćin citoplazmu iskočiti stanične funkcije. Nekoliko adhezini (npr Baba, Saba, Alpa /B ili OipA) uspostaviti bliski kontakt s želučanom epitela kao važan prvi korak u uporni kolonizacije. Topiva H pregled. pylori pregled faktori (npr ureaza, Vaca ili HtrA) su predložili da mijenjaju staničnog preživljavanja i međustanične adhezije. Putem sustava tipa IV sekrecija (T4SS), H pregled. pylori
i premješta efektorska citotoksin povezana gen (CAGA) i peptidoglikan izravno u citoplazmu domaćina, gdje cancer- upalnim povezana putevima prijenosa signala koji se može deregulirani. Kroz ove mnogostrukim mogućnostima interakcije sa stanicama domaćina, H Netlogu. pylori pregled ometa složenim prijenosa signala mreže u svog domaćina i posreduje multi-korak patogenezi. pregled, pregled pregled Interakcija između patogena i tkivno ili organ-specifične ciljne stanice u njihovom vojskom određuje uspostavu i razvoj od zaraznih bolesti. Dakle, uzročnici moraju razotkrivanje prilagoditi, ali specijalizirane čimbenika u prevladavanju domaćin obrambene mehanizme na površini tkiva. U probavnom traktu, sluznicu želuca pokrivena debelim slojem sluzi zaštitne epitel iz enzima protein-ližu, želučanom kiselinom i na kraju je probavljena hrana, koji također može sadržavati neželjene bakterije i patogena. Formiranje ovaj prvi učinkovitu barijeru, epitelne stanice pokazuju apico-bazolateralnu organizaciju, koja se prvenstveno održava čvrstih veza, poštivanje čvorišta i strogo regulirano aktin citoskeleta [1, 2]. Funkcionalni čvrsti spojevi su ključni za održavanje epitela polariteta i stanice do stanice adhezijom, i formiraju paracellular barijeru koja sprječava slobodan prolaz molekula. Čvrsti spojevi se sastoji od nekoliko vrsta transmembranskih proteina (npr okludina, claudins, spojni adhezijskih molekula [zaglavljivanje]) koji se veže na citoplazmatske perifernih proteina (npr zonula occludens [ZO] protein-1, -2 i -3, cingulin ili multi- PDZ protein-1 [MUPP1]) i povezati transmembranski proteini na aktin citoskeleta. Pridržavanje čvorišta posredovati intercellular priraslica između susjednih stanica, kontrolu aktinski citoskelet i stoga pokazuju anti-tumorska svojstva. Oni se sastoje od proteina transmembrane E-kadherina koji premošćuje susjedna epitelne stanice s intracelularne aktinskog citoskeleta. To uključuje kompleksa za signalizaciju sastavljenog od P-katenina, P120-katenina, alfa-katenina i epitelnog proteina izgubljeno neoplazme (EPLIN), koje je angažirala na intracelularne domene E-kadherina. Ove dinamičke međustanične veze su ključni za integritet želučanog epitela i štite od intruding patogena [1, 2].
Helicobacter pylori
(H Netlogu. Pylori pregled) je bakterijska klase I kancerogen [3] koji se specifično kolonizira želučanog epitela ljudi kao jedinstveni udubljenja, gdje se može inducirati upalne bolesti (npr ulceracija, kronični gastritis, itd) te maligne neoplastičnih bolesti (sluznicu limfnog tkiva [MALT] limfom i rak želuca) [4, 5]. Kako odoljeti neprijateljskom okruženju u želucu, H
. pylori pregled razvio vrlo sofisticirane mehanizme za uspostavu cjeloživotnog infekcije u želucu, ako ne i terapijski iskorijeniti. To je razlog zašto se smatra jednim od najuspješnijih bakterijskih patogena. H
. pylori pregled uzrokuje gastritis u svim zaraženih bolesnika, ali samo manjina od oko 10-15% pati od kliničkih simptoma. Razlog za različite odgovore na H Netlogu. pylori pregled nije jasno razumio, ali mnogi izvještaji ukazuju na pojedine genetske osjetljivost domaćina do h Netlogu. pylori
-associated poremećaja. S tim u skladu, genetske polimorfizama povezanih s povišenim rizikom za rak želuca identificirane su u genima koji kodiraju interleukine (na primjer IL-1β), faktor nekroze tumora (TNF), ciklooksigenaze-2 (CoX2) i drugi domaćini faktora [6, 7]. Osim faktora domaćina, H
. pylori pregled izolati luka različite obrasce genetskih elemenata koji kodiraju za bakterijskih faktora koji su presudni utjecaj na upornom kolonizacije i patogenezi. Neki od njih već su definirani kao čimbenika virulencije [8], dok drugi mogu poslužiti kao važna niša i kolonizacije [9] odrednice ili su još uvijek pod istragom zbog njihovog patološkog značaja.
U posljednja tri desetljeća, izvanredan napredak je napravljen u razumijevanju patogenosti povezanih faktora H Netlogu. pylori pregled i njihova funkcionalna interakcija s želučanim komponenti epitelnih stanica. Ovi virulencije vezane faktore ili su izlučeni, povezane s membranom ili premještena u citosolu stanica domaćina, gdje mogu ometati stanice domaćina funkcije (slika 1). Kao posljedica njihove različitim mjestima tijekom postupka infekcije, H
. pylori pregled je u stanju iskoristiti više mehanizama manipulacije domaćina stanične procese i deregulaciji signalne kaskade. Utjecaj H Netlogu. pylori
tih signalnih puteva rezultira pridržavanje, indukcija proinflamatornih odgovora putem citokina /kemokina izdanje, apoptoze, proliferacije i izraženog motogenic odgovor je naznačen time vitro pregled. Uzeti zajedno, ovi na kraju rezultirati uporni kolonizacije, teške upale, poremećaj funkcije epitela barijere i raka želuca eventualno (slika 1). Ovi efekti potječu iz selektivnih interakcija patogena domaćina, koji su sažeto prikazani u ovom pregledu dati sveobuhvatan pregled velikog broja specijaliziranih bakterijskih čimbenika te kako H
. pylori pregled koristi ih manipulirati želučani epitel. Mnogi od tih faktora djeluju kooperativno, na kraju dovodi do složenog scenarija patogeneze povezanih signalnih događaja. Slika 1 staničnog odgovora na H. pylori na kolonizaciju polariziranog epitela. H
. pylori pregled izražava membrane-bound faktore, luči faktore i iskorištava sustav tipa izlučivanje IV (T4SS) kako bi se uvelo efektore. To pridonosi adheziju ili induciraju puteva prijenosa signala koji dovode do indukcije proupalnih otpuštanja citokina, apoptoze staničnoj pokretljivosti ili proliferacije. Ova mreža različitih signalnih putova i staničnog odgovora koji su uključeni u osnivanje perzistentne infekcije, upala i poremećaj epitelnog polariteta i integritet koji doprinosi razvoju gastritisa, čireva i želučanih zloćudnih bolesti
faktori povezani sa membranom. Adhezini i izvan nje pregled Unatoč želuca peristaltiku i transport himus, H Netlogu. pylori pregled uspostavlja snažnu interakciju s epitelnim stanicama. U stvari, adhezija H
. pylori pregled smatra se prvi važan korak u patogenezi u želucu. Velika skupina proteine ​​vanjske membrane (OMPs) sadrži neke adhezin (npr krvi grupe koja veže antigen adhezin [Baba], kiseline vežu adhezin sialične [Saba], poštivanje povezane lipoproteina A i B [Alpa /B], a vanjski upalni protein A [OipA]) koji posreduju vezanje H Netlogu. pylori
do stanične membrane domaćina, i drugi faktori (npr lipopolisaharida [LPS] i flagellin) koje su u stanju potaknuti upalnog odgovora u domaćina tkivima (slika 2a). Slika 2 Model H. pylori faktora komuniciraju sa stanicama domaćina. (A) na gornju stranu, polarizacijske epitel H Netlogu. pylori pregled uspostavlja prvi prianjanje. Saba, baba, Alpa /B, OipA, HopZ, Horb itd smatraju važnim adhezina koji se vežu za domaćina staničnih receptora (npr Leb, sLex, laminin) te bi mogli uzrokovati NF-кB ili MAPK signalizacije. (B) H pregled. pylori pregled izlučuje Vaca, koji čini pore na membranama domaćina i localizes do mitohondrija, gdje može ometati proces apoptoze vezane. Nadalje, Vaca može utjecati na staničnu funkciju barijere koje utječu čvrste spojeve; učinak koji je predložen za topljivi ureaze. Zajedno s H Netlogu. pylori pregled -secreted HtrA, što izravno cijepa pridržavanje čvorište molekula E-kadherina, H pregled. pylori pregled učinkovito narušava epitela barijeru. T4SS ubrizgava bakterijske faktor CagA. Na gornju stranu polariziranog stanica, CagA moglo pomjeriti preko fosfatidilserina i kolesterola. U citosolu H
. pylori
-infected stanice, CagA pokazuje inhibitorni učinak na Vaca posredovane apoptoze i integritet uske i skliskog kolnika raskrižjima. HtrA-potaknuta E-kadherina dekolte može biti poboljšana kroz H Netlogu. pylori
pobuđenog MMP i mogao povećati destabilizaciju prianjanja kompleksa sastavljenog od unutarstanične ß-katenina i P120-katenina. Poremećaj kompleksa E-kadherina može doprinijeti ciljnih gena tumorom u jezgri i /ili reguliranje aktinskog citoskeleta za vrijeme morfoloških promjena stanica i pokretljivost. (C) Integrini su izražene u bazolateralnu strani polariziranog epitela i može biti kontaktirani od strane T4SS adhezina CagL nakon prekida međustanične priraslica. CagA premješta preko α5β1-integrinima i postaje brzo fosforiliranog tirozina. Fosforilirani CagA onda negativno regulira putevima prijenosa signala, što dovodi do promjene u ekspresiji gena, i jako ometa citoskeleta preuređivanje, što je važno za motogenic odgovor na H Netlogu. pylori
. Peptidoglikanski se smatra još efektora koji se veže Nod1, čime se aktivira NF-кB signalne putove.
Iako bakterijska poštivanje je od presudne važnosti za H Netlogu. pylori pregled, patogeneza, podaci pokazuju izravne učinke navedenih skliskog kolnika čimbenika na signalni putevi su rijetki. To pokazuje da kanonski adhezini ne može izravno aktivirati signalizaciju, nego posreduju tijesnu interakciju između H Netlogu. pylori pregled i meta stanica domaćina, vjerojatno utirući put za dodatne bakterijske čimbenici u interakciji sa svojim srodnim receptorima. Osim OMPs i adhezina, flagellin i LPS su naširoko istragom za rješavanje njihove uloge u H Netlogu. pylori
patogeneze. Općenito, flagellin i LPS važni su čimbenici u mnogim drugim bakterijskim infekcijama, ali je nejasno u kojoj mjeri su oba čimbenika koji pridonose H Netlogu. pylori pregled pobuđenog signalizacija događaja. Za razliku od flagellin drugih bakterijskih patogena, H
. pylori pregled flagellin ima veoma nisku sposobnost da stimulira Toll-like receptora 5 (TLR5) ovisni interleukin-8 (IL-8) release [10]. To je potvrdio i nalaz da pročišćenog H
. pylori pregled flagellin je loša ligand za TLR5 [11]. Malo informacija dostupno je na učinke H Netlogu. pylori
LPS na epitelnim stanicama, što ukazuje na još nedefiniranu ulogu u H Netlogu. pylori
-infected epitel, kao dobro. Međutim, predloženo je da H
. pylori pregled LPS može biti TLR2 agonist u želučanim MKN45 stanica pridonosi aktivacije nuklearnog faktora kappa B (NF-кB) i kemokina ekspresije neovisno o kanonskog LPS receptora TLR4 [12]. Međutim, nekoliko čimbenika te je uspostavljena kao H Netlogu. pylori pregled adhezini koji imaju potencijal da promijene puteva prijenosa signala i to bilo da se direktno vežu receptore na površini stanice ili djelujući posredno, donosi i druge bakterijske čimbenici u poziciji da u interakciji s na površini stanice struktura koje obično nemaju kapacitet za prijenosu signala.
adhezin Blood-grupe koja veže antigen (Baba) pregled, H pregled. pylori pregled adhezija je povezana s prisutnošću fukoziliranih krvnih grupa antigeni [13] i OMP Baba je identificiran kao prvi Adhesin H Netlogu. pylori pregled koji se veže na fukoziliranih krvna grupa 0 antigena Lewis B (Le b) i srodnih H1 na epitel [14]. Međutim, specifičnost vezanja Baba bi krvnih grupa 0 antigena je ograničeno na određenu H Netlogu. pylori pregled, sojevi, nazvao "stručnjaka" sojevi, a baba iz "generalist" sojeva jednako veže fukozilirani krvne grupe A antigene [15]. Nedavno, Globo H hexaglycosylceramide predloženo je kao dodatni obvezujući Baba partnera koji bi mogli igrati ulogu u infekciji ne sekretorskog osoba [16]. Zanimljivo je da su stručni sojevi pronađeni su pretežno u južnoameričkim zemljama, gdje je krvna grupa 0 fenotipa prevladava u lokalnog stanovništva. To prilagodljivost u veznom specifičnosti Baba može se pripisati gubitku selektivnog pritiska na krvnom grupom A i B za vezanje, umjesto aktivnog odabira specijalističkih sojeva, za vezivanje afinitete u specijaliziranim sojeva ne ističu one generalist sojeva [15]. Analiza genetske osnove Baba otkrio dva Baba lokusa (BabA1 i BabA2, od kojih BabA1 nije izražena [17]), te je usko vezana paralogna Babb locus [14]. On je sugerirao da je Baba izraz reguliran putem faznih varijacije i rekombinaciju događaje s Babb lokusa, kao što je nekoliko studija pokazalo loss- i dobiti-of-funkcije mutacije u vitro pregled i in vivo pregled [14, 18- 20]. Osim toga, genetski konfiguracija Bab pregled gena pokazalo se da korelira s preferencijalnim lokalizaciji u želucu i postavljanje Baba /B korelira s najvećim rizikom za rak želuca [21].
Baba posredovane prianjanje H pregled. pylori
želučanoj epitelne stanice mogu povećati CAGA translokacije te indukciju upala [22]. Nadalje, triple-pozitivni klinički H pregled. pylori pregled izolati (Baba +, VacAs1 +, CagA +) pokazuju veće kolonizacije gustoće, povišene razine želučane upale i veću učestalost intestinalne metaplazije u H Netlogu. pylori
-infected pacijenata u odnosu na VacAs1 +, CagA + dvostruko pozitivnih varijante [23]. Epidemiološki, triple-pozitivni sojevi su u korelaciji s najvišom incidencijom ulceracija i rakom želuca [24].
Sialičnc kiseline vežu adhezina (SABA)
Neovisno o pridržavanju fukoziliranih krvnih grupa antigeni preko Baba, H
. pylori pregled veže na glikosfingolipida sialične kiseline-modificiran, posebno sialil-Lewis x /a (SLE X i SLE a), preko bakterijske Adhesin Saba [25]. Zanimljivo, SLE X nije prisutan u zdravom nisu upaljene sluznice želuca, a time i Saba posredovane prianjanje postaje relevantan faktor u bakterijskom upornost nakon uspješne kolonizacije i uspostavu upalnih procesa u želucu [25]. U skladu s tim, Marcos i kolege [26] bili u stanju pokazati da je h
. pylori pregled induciranu upale na povišenom ekspresijom -dekstrin β3GnT5, koja djeluje kao važan čimbenik u biosintezi SLE X antigena. Indukcija β3GnT5 je ovisna o faktora alfa nekroze tumora (TNF-a), ali ne i IL-8, kao i stanice koje eksprimiraju izvanmaternične β3GnT5 daje veću brzinu adhezije za Saba pozitivne H
. pylori pregled sojevi [26]. Poput situacije s OipA i Baba, izraz Saba podliježe ukinuti varijaciju i pretvorbu gena s paralog SabB [27]. Osim toga, kiselina reagiraju signalizacija u H Netlogu. pylori pregled ograničenja Saba transkripcije, što ukazuje na to da H Netlogu. pylori pregled adhezija je dinamičan i regulirani proces [28, 29]. pregled Pridržavanje povezane lipoproteina A i B (Alpa /B) pregled The OMPs Alpa i AlpB početku su opisani kao proteina koji olakšavaju vezanje H pregled. pylori
na Kato-3 stanicama i apikalnu površinu presjeka želuca tkiva [30, 31]. Alpa i AlpB dijele visok stupanj homologije i co-prepisana iz istog operon. Osim toga, oba proteina potrebna za H
. pylori
posredovano prianjanje na želučane biopsije [31]. Za razliku od drugih adhezina, Alpa i AlpB nisu podvrgnuti faza varijacija i gotovo svi kliničkih izolata izraziti obje ALP proteine ​​[32, 33]. Važno je da se mutanti kojima nedostaje Alpa /B pokazala ozbiljne nedostatke kolonizacije mišem i zamorca životinjskim modelima [33, 34]. U oštrom kontrastu, nedavno istraživanje u mongolskih gerbila sugerira da Alpa /B-manjkav sojevi dovesti do razigrane želučane upale, u odnosu na izogenskih gerbila prilagođen divljeg tipa soja [35]. Razlog za ove kontradiktorne rezultate u različitim eksperimentalnim postavkama ostaje nejasno.
Zanimljivo, Lu i sur. opisana znatne razlike u aktivaciji signalne staze (mitogen-aktivirane protein kinaze [MAPK], c-fos, c-Jun-, cAMP odgovor elementa se veže na protein [CREB] -, aktivator protein-1 [AP-1] - i NF-kB vezane signaliziranje) izazvano H
. pylori pregled Alpa /B mutanti [33]. Ovi podaci upućuju na to da Alpha /B posredovane pridržavanje olakšava jači aktivaciju određenih staza signalne transdukcije. Međutim, injekcija i fosforilaciju CagA, kao i indukcija IL-8, se ne utječe niti Alpha /B brisanja [36]. H
. pylori pregled je pokazano da veže komponente ekstracelularnog matriksa (ECM), naročito kolagen tipa IV i laminina [37], koji su predloženi kao faktori kandidat domaćini koji djeluju kao receptori. U tom kontekstu, Alpha /B je impliciran u adhezije na laminin [35]. Kao jedna od glavnih komponenata u ECM, laminin veže na integrin; Dakle, bilo bi zanimljivo istražiti da li Alpa /B može neizravno modulirati signalizaciji integrina kroz vezivanje na lamininom.
Vanjska upalni protein A (OipA) pregled OipA također pripada OMP skupini, te je predložio da se pojača IL -8 izlučivanje putem interferonom stimulirano osjetljiv element (ISRE) djelujući paralelno CAG pregled PAI-ovisne mehanizme [38, 39]. To je u suprotnosti s drugim ponovnog upotpunjavanju ispitivanja pokazuje da OipA primarno djeluje na H
. pylori pregled prianjanje na stanice domaćina, dok je razina IL-8 ostaje nepromijenjen [36, 40]. Razlog za ove suprotstavljene opažanja nije jasno.
Yamaoka i suradnici su izvijestili da je izražavanje funkcionalne OipA u H Netlogu. pylori pregled je faza promjenjiva i može biti uključen "on" ili "off" od strane gurnuo cjedilu mispairing mehanizma tijekom kromosomske replikacije [39, 41, 42]. Status izraz OipA je često povezana s prisutnošću CAG pregled PAI, VacAs1 i VacAm1 alelne varijante u zapadnoj tipa kliničkih izolata [40, 43, 44]. Dakle, teško je osigurati odgovarajuće korelacije između statusa OipA i kliničke manifestacije, za status OipA ne čini da će biti potpuno neovisan od drugih bolesti bitno genetskih čimbenika bakterije.
Međutim, kao i drugih adhezina, OipA čini se da biti važan čimbenik u mongolski gerbila modelu infekcije, budući da OipA nedostatkom sojevi nisu uspjeli utvrditi infekciju i ne izaziva kronične upale i želučane metaplazije [45, 46]. Do danas, nema specifičnog receptora ili površinska molekule za vezanje OipA opisan.
Ipak, na temelju infekcije s oipA pregled delceljskog mutanta, OipA Predloženo je da inducira fosforilaciju kinaze fokalne adhezije (FAK), što dovodi do nizvodno aktivacija MAPK izvanstaničnim signalom-regulirane kinaze 1 i 2 (ERK1 /2), te formiranjem aktina stresnih vlakna [47]. Zajedno, ovi podaci ukazuju na stanice domaćina receptora sa mogućnošću prenošenja prijenosu signala kao odgovor na OipA; Dakle, bilo bi zanimljivo istražiti da li rekombinantni OipA može vezati za receptor stanice domaćina i poticati FAK signalizaciju. Kao što implicira na genomske knock-out mutanata, OipA posredovana aktivacija FAK može biti posljedica promijenjene receptora epidermalnog čimbenika rasta (EGFR) signalizacije [47, 48]. Međutim, aktiviranje EGFR je uvjerljivo pokazala da zahtijevaju funkcionalnu T4SS [49] i rekombinantni CagL sama je u stanju aktivirati EGFR [50]. K tome, oipA pregled -knock-out mutant H Netlogu. pylori pregled nije bio u mogućnosti da se aktiviraju signalne kaskade EGFR uključuju phosphatidylinositide 3-kinaze (PI3K) → fosfoinozitidno ovisna kinaza-1 (PDK1) → Akt, koji je predložio da sudjeluju u regulaciji FoxO forkhead faktora transkripcije aktivnosti [ ,,,0],51] i konačno na induciranje sekrecije IL-8 [48]. U nedavnom istraživanju, predloženo je da EGFR /FAK /Akt signalizacije dovodi do fosforilacije žarišnoj prianjanje proteina paxillin, što onda uzrokuje citoskeleta reorganizaciju, a potom i stanica istezanja [52].
U sažetku, OipA je zanimljiva H
. pylori
faktor adhezije jer vjerojatno ometa izravno sa putevima prijenosa signala koji su aktivirani pretežno T4SS /CAGA faktora. To može značiti da OipA doprinosi T4SS zavisnih stanične odgovore, bilo putem izravnog uključivanja u još neidentificiranog receptora ili neizravno preko posredovanju čvrsto prianjanje između H Netlogu. pylori pregled, a stanica domaćina, što dovodi do jačeg T4SS /CagA posredovan prijenos signala. U tom kontekstu, bilo bi zanimljivo istražiti da li je raspoloživi oipA pregled mutanti i dalje izražavati potpuno funkcionalan T4SS Pili. Pregled Drugi mogući sljedeći adhezini
Uz dobro opisanoj skupini adhezijskih molekula, i nekoliko drugih čimbenika su upleten u H Netlogu. pylori
adheziju za sluznicu želuca. Protein HopZ faza varijabla je sugerirao da igraju ulogu u bakterijsku adheziju [53] i nedavne studije su bili u stanju pokazati ulogu u ranoj fazi kolonizacije. Ponovno izolira od zdravog dobrovoljca izazvan s HopZ 'off' H Netlogu. pylori pregled je pokazao jaku in vivo
izbor za HopZ 'na' status [54]. Drugi izvještaj Snelling i suradnicima predložio funkciju prianjanja vezane za Horb [55]. Kao dodatni OMP, HopQ također mogu utjecati na bakterijske adhezija. U podskupu ispitivanog H
. pylori pregled, sojevi, hopQ pregled, brisanje povećao H
. pylori pregled pridržavanje AGS stanice i dovelo do hyperadherent fenotipa, a naknadno povećane fosforilacije CagA, dok IL-8 indukcije nije utjecao [56]. U skladu s tim, HopQ značajno smanjila injekciju CagA u pokusima ko-infekcije u želučanim epitelnim stanicama [57]. Na pitanje da li HopQ interferira s funkcijom drugih adhezina u određenom H Netlogu. pylori pregled sojeva je još da se odgovori. Dakle, nedavna otkrića pokazuje da HopQ knock-out mutanta u drugom H Netlogu. pylori pregled izolat nije utjecao na bakterijsku adheziju nisu nužno kontradiktorni. Izraz HopQ doprinijeli CAG pregled PAI-ovisnu signalizaciju i CagA injekciju, jer to može biti vraćena kroz hopQ pregled ponovnog izrazu [58]. Ovi podaci ukazuju na to da H
. pylori pregled adhezini može djelovati na dva načina, ili u suradnji ili u maskirni način. pregled, H Netlogu. pylori pregled -secreted ureaza, Vaca i HtrA: usisavanja čimbenika u patogenezi
izlučeni faktori pokazuju visok potencijal budući da oni mogu djelovati na samom početku mikrobnih infekcija bez potrebe za izravan kontakt ili prianjanje na stanice domaćina. U secretome analize H Netlogu. pylori pregled, širok raspon izlučenih ili izvanstaničnog faktora je identificiran [59-61]. Iako je većina izvanstaničnog proteina iz H Netlogu. pylori pregled ostati u velikoj mjeri dosad nepoznate, naše znanje o γ-glutamil transpeptidase (GGT), H Netlogu. pylori pregled neutrofila-aktivirajući protein (HP-NAP), ureaza, vakuolirajući citotiksin A (Vaca), a uvjet Visoka temperatura (HtrA) u stalnom je porastu. Na primjer, GGT identificiran u topivoj frakciji H
. pylori
[59], i pokazano je kako bi se poboljšala kolonizaciju miševa [62]. Zanimljivo, rekombinantni GGT može izazvati apoptozu i arest staničnog ciklusa u AGS stanica [63, 64], a molekularni mehanizam još nije rasvijetljen. HP-NAP je kemotaktički faktor H Netlogu. pylori
koja se uglavnom privlači i aktivira neutrofili [65]; Međutim, to ne igra veliku ulogu u interakciji s epitelnim stanicama. Osim toga, različite direktni učinci ureaze, Vaca i HtrA na epitelnim stanicama želuca su opisane, uključujući induciranje apoptoze i oslabljeno integriteta međustaničnih adhezija (Slika 2b). Pregled Ureaza
ureaza kompleks često se opisuju kao faktor virulencije površinski predstavio H Netlogu. pylori
. Primarna funkcija ureaze mehanizacije puferiranjem kiseli pH pretvaranjem uree CO 2 i amonijaka, koja je potrebna za neutraliziranje želučane kiseline oko bakterija. Odavno je pretpostaviti da ureaza izlučuje ili površinski lokalizirana i značajno doprinosi H Netlogu. pylori pregled je pregled sposobnost da kolonizirati i ustrajati u želucu, jer to je zapravo smatra osjetljiv na kiselinu bakterija [66]. Važnost ureaze za uspješnu kolonizaciju je naglašeno u nekoliko studija [66-68]; Međutim, pojedinac izvješće pokazuje da ureaza negativne H
. pylori pregled sojevi su još uvijek u stanju kolonizirati mongolskih gerbila [69].
Različite sekvenciran genome H Netlogu. pylori
sadrže skupinu ureaza gena koji se sastoji od sedam konserviranih gena (urea-B i E-I). Uree i UreB predstavljaju strukturne podjedinice Ni 2 + ovisna heksamemo enzimskog kompleksa. UreE, UreF, UreG i UreH su pomoćni proteini uključeni u nikla ugradnje i enzima sklop. Zajedno s arginaze, -ureido je odgovoran za kontinuirana opskrba ureje u kiselim uvjetima okoliša [70]. Za razliku od hipoteze površinski lokalizirana ureaze, drugi trenutni model pretpostavlja da je glavna aktivnost ureaze nalazi se u citoplazmi [71].
Osim po ulozi u uspješnoj kolonizacije H Netlogu. pylori pregled, ureaza također može neizravno utjecati na stanice domaćina funkcija. Ureaza ovisan amonijaka doprinosi gubitku čvrsti spoj integriteta u epitelu, kako je pokazano smanjenjem trans-epitelni električnog otpora (TEER) i poboljšanu obradu okludina i internalizacija u in vitro kulturama
[72]. Očigledno, poremećaj uskoj čvora integritet je nezavisna od Vaca i CagA u tim istraživanjima, što je u oštrom kontrastu s prethodnim izvješćima [73, 74]. Učinak ureaze na tijesnih veza potvrđena je drugom izvješću pokazuju da je ureB
brisanja prekida H
. pylori pregled je pregled sposobnost da ometaju čvrste spojeve kao CagA- ili Vaca-nezavisne. Reguliranjem miozin regulacijski laki lanac kinazu (MLCK) i Rho kinaza, čini UreB izraz da su potrebni za fosforilaciju MLC [75]. Čak i ako je detaljni mehanizam putem kojeg H Netlogu. pylori pregled ureaza aktivira ovaj signalni put ostaje nejasno, ti podaci mogu objasniti kako ureaza doprinosi upalnih odgovora koji prate poremećaj epitelnog barijere.
vakuolirajući citotiksin A (vaca)
prvi dokaz za izlučenog vakuole inducirajući toksin pronađen je u eksperimentima koji koriste filtriran H
. pylori
juha kulture 1988. godine [76]. Ovaj toksin je kasnije identificiran kao Vaca [77, 78]. Reakcije stanica na Vaca rasponu od vacuolization i apoptoze i inhibicije funkcije T stanica [79, 80]. Zbog ovih različitih staničnih odgovora, Vaca smatra da je to multifunkcionalni toksin. Međutim, u posljednjih nekoliko godina postalo je sve jasnije da je većina učinci zbog funkcije anion-kanalni od Vaca u više subcelularnim pretincima i različite vrste stanica. Unutar sekvence gena, raznolikost signalnog slijeda (alela vrste S1 ili S2), srednji regiji (alela vrste I1 ili I2) i srednje regije (alela vrste m1 ili m2) uočeno je [81, 82]. Kao posljedica njegove strukture gena mozaik, Vaca protein je vrlo heterogena i postoji u različitim varijantama s različitim aktivnostima.
Vaca izražava se kao 140 kDa protoxin s N-terminalni signal regiji, toksina koji stvaraju regiji središnje i 88 kDa (p88), i C-terminalne domena autotransporter, koji je potreban za lučenje toksina [83]. Nakon izlučivanja, Vaca se dalje prerađuje u dvije podjedinice, nazvao Vaca P33 i Vaca p55 prema njihovim molekularne težine, koje tvore membranski rasponu heksamera [84, 85]. Predloženo je da Vaca p55 domene je prvenstveno odgovoran za ciljne stanice vezanja [86], dok vacuolization zahtijeva minimalnu sekvencu sastoji od cijelog Vaca P33 i prva ~ 100 aminokiselina Vaca p55 [87, 88].
precizni mehanizam ulaska Vaca u ciljne stanice, i dalje je podjela, odražava činjenicu da je nekoliko pretpostavljenih receptori su opisani. Predstavljen na epitelnim stanicama, EGFR mogu poslužiti kao potencijalnog kandidata da se vežu Vaca prije njegovog internalizacije [89, 90]. Nadalje, protein receptor tirozin fosfataze RPTPα [91] i RPTPβ [92] su opisana kao receptori koji promoviraju Vaca Vaca ovisnu vacuolization. Vaca vezanje na sfingomijelina u lipidnim nakupinama Također je pokazano da je važan dogođaj u Vaca posredovanog vacuolization [93]. Za razliku od indukcije velike vakuole, Vaca također potiče tvorbu autophagosomes u epitelnim stanicama želuca, što zahtijeva svoju aktivnost kanala koji tvore [94]. Niske gustoće lipoproteina receptora povezanih s protein-1 (LRP1) predloženo je da djeluje kao receptor koji stupa u interakciju s Vaca promicanja autophagy i apoptozu [95]. Daljnje pretpostavljenih stanice domaćina receptori za H Netlogu. pylori pregled Vaca su predložili; Međutim, i dalje je neizvjesno hoće li oni funkcioniraju kao prave receptore. Budući da nije jasno da li identificirani Vaca receptori funkcioniraju neovisno jedan o drugome, identifikacija tolikim spektrom receptora podrazumijeva kompleksnu mrežu interakcija i mogao objasniti plejotropskih funkcija koje će H Netlogu. pylori
Vaca. pylori
infekcija. Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• R-CHOP terapije zračenjem dozi oslabljena mogao izazvati dobra prognoza u želuca difuzni limfom velikih B-stanica
• Pasmina predispozicije za pasji karcinom želuca - Studija se temelji na norveškom pasji registar raka