Analysen av PIK3CA mutationer i magcancer och metanalysis av litteratur föreslår att exon-selektivitet är en signatur av cancer type

analysen av PIK3CA mutationer i magcancer och metanalysis av litteratur föreslår att exon-selektivitet är en signatur av cancer typ Bild Sammanfattning
bakgrund
PIK3CA
är en av de gener som mest frekvent muterade i humana cancrar och det är ett potentiellt mål för personlig terapi. Syftet med denna studie var att bedöma frekvensen och typen av PIK3CA
mutationer i magcancer och jämföra dem med deras kliniska patologiska korrelat.
Metoder
Vi analyserade 264 gastric cancer, inklusive 39 med mikrosatellitinstabilitet (MSI ),
med avseende på mutationer i de två PIK3CA
hotspots i exonerna 9 och 20 genom direkt sekvensering av DNA erhållet från microdissected cancerceller. Resultat sälja The fall som härbärgerar mutationer var 42 (16%). Alla var heterozygot missense enda bassubstitutioner; den vanligaste var H1047R (26/42, 62%) i exon 20 och den andra var Q546K (4/42, 9,5%) i exon 9. Alla de muterade MSI fall (8/39) bar H1047R mutationen. Ingen annan association mellan PI3KCA
mutationer och deras kliniska patologiska variablerna hittades. En metanalysis av mutationerna som förekommer i samma områden som presenteras i 27 publikationer visade att förhållandet mellan exon 20 och exon 9 förekomsten var 0,6 (95% CI: 0,5 -0,8) för kolon, 1,6 (95% CI: 1,1 -2,3) för bröstcancer , 2,7 (95% CI: 1,6 -4,9) för mag- och 4,1 (95% CI: 1,9 -10,3). för livmodercancer
slutsatser
Den totala förekomsten av PIK3CA
mutationer innebär en viktig roll för PIK3CA
i magcancer. Bristen på association med någon klinisk-patologiska tillstånd tyder på att mutationer i PIK3CA
uppträda tidigt i utvecklingen av cancer. Den metanalysis visade att exon-selektivitet är en viktig undertecknandet av cancer typ återspeglar olika sammanhang där tumörer uppstår.
Bakgrund
Gastric cancer är den näst cancer dödsorsaken i världen, även om dess förekomst har minskat i västvärlden . Trots framsteg i sin molekylära karakterisering, hittills, är den enda effektiva behandlingen kirurgi i kurativt syfte och median 5-årsöverlevnaden är 25% [1]
Sporadisk magsäckscancer kan uppstå längs två viktiga molekylära vägar. En innebär brutto kromosom förändring med flera förluster och vinster av stora kromosomregioner; den andra kännetecknas av omfattande somatiska förändringar i enkla repetitiva genomiska sekvenser (mikrosatelliter), som ett resultat av defekt mismatch repair komplex. Dessa senare definieras mikro instabila tumörer (MSI), står för cirka 15% av alla gastric tumörer och är associerade med en mer gynnsam prognos, större storlek, kvinnligt kön, hög ålder, mindre lymfknutor, tarm histotype och antral plats [2 ]. Vanliga förändringar hittades i samband med MSI inkluderar promotor metylering av MLH1
[3] och mutationer av TGFBR2, IGFR2 Mössor och BAX
[4] mikro stabil (MSS).
Gastric neoplasmer visar en annan uppsättning förändringar: flera proto-onkogener, inklusive MET
, FGFR2
och erbB2
, ofta amplifieras [5] medan inaktivering av båda allelerna av TP53
efter förlust av heterozygositet och mutation är den vanligaste genetiska händelsen i samband med MSS fenotyp [6]. Dessutom förlust av TP73, APC
, DCC
, FHIT
och TFF1
också ofta detekteras [5, 7].
PIK3CA
är en gen som kodar för p110 -a subenheten av fosfoinositid-3-kinas (PI3K). På senare tid har en nyckelroll som onkogen emerging för PIK3CA
, eftersom det är en av de gener som oftast drabbats av somatiska mutationer i flera typer av humancancer [8, 9]. PI3K är del av en familj av Ser-Thr-kinaser som interagerar med fosfatidylinositol bisfosfat (4,5-PIP2) för att producera den fosfatidylinositol trisfosfat (3,4,5-PIP3), en andra budbärare med flera funktioner. PIP3 binder främst plekstrine homologi (PH) domän av ett antal målmolekyler och leder till deras aktivering genom cellmembranet inriktning eller modulering av deras verksamhet. En av de bäst karakteriserade mål för PI3K lipid produkter är proteinkinas Akt. PI3K /Akt aktivering visades vara inblandade i regleringen av flera cellulära funktioner som cellöverlevnad, celltillväxt och angiogenes stimulering, hämning av apoptos, översättning av flera proteiner och därmed i utvecklingen av cancer [10, 11].
av de tjugo exoner som utgör den PIK3CA
genen, är mer än 75% av mutationerna finns i två hot-spots finns i exon 9 och 20, som kodar för de spiralformade och kinasdomäner, respektive [8]. Expression av de vanligaste varianterna (E542K, E545K och H1047R) är associerad med en ökad lipid-kinasaktivitet och är onkogena både i cell coltures och in vivo [12, 13]. Mutationer som påverkar de två hot-spots har nyligen visat sig vara funktionellt olika [14] och deras respektive andelen mutation har ofta rapporterats som associeras med specifika cancertyper eller särskilda patientsärdrag [15, 16].
I denna studie analyserade vi 264 gastric cancer för närvaron av mutationer i exon 9 och 20, med hjälp av direkt sekvensering och korreleras närvaron av mutationer med kliniska-patologiska funktioner, inklusive MSI fenotyp. Dessutom har vi jämförde förekomsten av mutationer som förekommer i de två exoner med andra studier som undersöker primära exemplar av human cancer.
Metoder
Patienter och prover
Vår studie ingår 264 konsekutiva fall av avancerad magsäckscancer som erhållits från patienter genomgår kirurgiska ingrepp mellan 1989 och 2003 vid universitetet i Verona. Alla patienter behandlades med radikal kirurgiskt avlägsnande med resektion marginaler fria från mikroskopisk sjukdom och fick inte pre- eller postoperativ kemo- eller radioterapi. Histologisk klassificering var enligt Laurén och enhetligt 1997 TNM system för magcancer användes för patologisk iscensättning. De kliniska patologiska funktioner i serien redovisas i Tabell 1. Denna studie presenterades granskats och godkänts av den lokala etiska kommittén i Verona sjukhus Oron för att inkludera prover som användes för denna analys. Tumörprover togs med informerat samtycke från insititutions som gav de materials.Table 1 Kliniska egenskaper hos 264 fall av magcancer analyseras med avseende på mutationer i PI3KCA.
Parameter
kategorier
frekvens
Kön
F
89 (33,7%) Review M
175 (66,3%) Review Ålder
medelvärde (sd)
67,4 (11,2) Review Lauren
Intestinal
170 (65,4%) Review Blandat
27 (10,4%)
Diffus
63 (24,2%) katalog pT
2
99 (37,4%) katalog 3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%) katalog pN
0
53 (20,2%) katalog en
100 (38,0%)
2
80 (30,4%) katalog 3
30 (11,4%) Review pM
0
215 (87,4%) Review 1
31 (12,6%) Review Tumör plats
Antrum
107 (40,5%) Review Body
72 (27,3%) Review fundus
69 (26,1%) katalog Linitis
12 (4,5%) katalog Gastric stump
4 (1,5%) Review MSI
MSI
39 (14,8%) katalog MSS
225 (85,2%) Review Mutationsanalys analys~~POS=HEADCOMP
Normal och tumör-DNA extraherades från manuellt microdissected paraffininbäddade vävnader, såsom beskrivits [17]. Mononukleotid mikro BAT25 Köpa och BAT26
(belägna i introner av MSH2 Mössor och KIT
gener, respektive) undersöktes genom PCR-förstärkning med hjälp av fluorescerande färgämnesmärkta primers som beskrivits [18]. PCR-amplifiering och sekvensering av PIK3CA
exonerna 9 och 20 har utförts såsom beskrivits [19], med användning av följande primrar Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. TTGATGACATTGCATACATTCG
Sekvensskillnader från NCBI referenssekvensen identifierades genom manuell inspektion av inriktade elektroferogram stöd från Mutation Surveyor mjukvarupaketet (SoftGenetics, State College, PA) Review Metaanalys
att undersöka mönster av PIK3CA
mutationer i andra studier med gastric liksom andra cancertyper, analyserade vi förekomsten av PIK3CA
mutationer i uppgifter som redan finns i litteraturen och /eller den kosmiska databasen [20]. De steg som utförs för att söka väljer papper och samla in data beskrivs i ytterligare en fil 1. Den kompletta listan över hänvisningar till inkluderade studierna ges i ytterligare en fil 2.
Statistisk analys Hus Till metaanalys, poolade prevalens uppskattningar prevalens förhållanden och konfidensintervall beräknades med hjälp av fasta effekter Poisson regression, justerat för antalet fall som analyserats per studie. Förekomsten och konfidensintervall av enstaka studier utvärderades med hjälp av Clopper och Pearson-metoden [21]. Korrelation av närvaron av den H1047R mutationen med kliniska-patologiska funktioner, p-värden och konfidensintervall utvärderades med hjälp av logistisk regressionsanalys. Korrelation med överlevnad utvärderades med hjälp av log-rank test. För Cox multivariat regression, valde vi de mest informativa variablerna bland de modeller som ingår mutationsstatus, med hjälp av en "framåt" stegvis metod. Ett p-värde mindre än 0,05 ansågs signifikant. Resultat för alla beräkningar och illustrationer R statistiska programpaketet användes [22]
.
Vi analyserade sekvenserna av exonerna 9 och 20 i PIK3CA
genen i 264 avancerad magsäckscancer. Listan och frekvensen av mutationer som hittas i detalj i tabell 2. Totalt 42 fall (15,9%, 95% CI 11,7% - 20,9%) hyste åtminstone en mutation i de regioner som analyserats. Alla mutationerna hittades var heterozygot missense enda bassubstitutioner. Den vanligaste mutationen H1047R inträffar vid det aktiva stället för den kinasic domänen i exon 20 och representerar 62% av alla mutationer. Den näst vanligaste mutationen var Q546K som innebär en aminosyra förändring av helikas domän i exon 9 och representerar 9,5% av alla mutationer found.Table 2 Frekvens av PI3KCA mutationer som finns i 264 gastric cancer, genom mutation typ.
vid Mutation
Övergripande frekvens
(MSI endast)
procent /totala fall

procent /muterade fall
Exon 9
E542K
2 Review 0,76%
4,76%
E545K
2 Review 0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
9,52%
Totalt Mutationer (ex. 9)
8 3,03%
Exon 20
M1043V
en
0,38%
2,38%
H1047R
26 (8) Review 9,85%
61,90%
H1048T
1
0,38%
2,38%
G1050D
2 Review 0,76%
4,76%
T1052I
en
0,38%
2,38%
T1053I
en
0,38%
2,38%
D1056N
2 Review 0,76%
4,76%
L1067F
en
0,38%
2,38%
Totalt Mutationer (ex.20) katalog 35
13,26%
Totalt Mutationer
42
15,91%
Vi hittade två missense mutationer nämligen T1052I och T1053I som aldrig rapporterades tidigare. Mutationerna bekräftades med hjälp av ett andra par av primers (se ytterligare en fil 1). Båda mutationer innebär en aminoacidic förändring från threonin till isoleucin som innebär en förändring av de hydrofoba egenskaperna hos resterna och kan potentiellt påverka proteiners funktion. Ett fall hyste två mutationer nämligen E545K och L1067F i exon 9 och 20, respektive.
I vår serie, MSI fall endast hyste den H1047R mutationen. H1047R var i själva verket observerades hos 8 av 39 MSI fall och var signifikant associerad med MSI status (OR 3,0; 95% CI 1,0-7,9; Fishers test P
= 0,035). Närvaron av mutation H1047R inte korrelerar med antingen överlevnad eller andra kliniska patologiska funktioner i allmänhet förknippas med MSI, möjligen på grund av det ringa antalet fall hyser mutationen. Dessutom har vi inte iaktta någon signifikant samband mellan förekomsten av mutation och överlevnad när man överväger endast MSI fall. Dessutom har vi inte hitta något samband med kliniska patologiska drag när man överväger närvaro av mutationer i de båda exonerna (tabell 3) eller i exon 9 och 20 separat. En multivariat överlevnadsanalys utfördes för att utvärdera effekten av närvaron av mutationen tillsammans med andra kliniska-patologiska variablerna (tabell 4). Efter valet av den bästa modellen, var TNM stadium, ålder och tumörlokalisation signifikant associerade med överlevnad, medan endast en marginell effekt observerades för MSI status.Table 3 Fördelning av klinisk-patologiska variablerna enligt närvaron av PI3KCA
mutationer i 264 gastric cancer.
Parameter
kategorier
Vikt
Muterade

Odds Ratio
(95% CI)
P
Kön
F
74 (83,1%) Review 15 (16,9%) 1
0,766
M
148 (84,6%) Review 27 (15,4%) Review 0,9 (0,5-1,8) katalog Ålder
betyda
vid 67,47
66,81
0,771
pT
2
88 (88,9%) Review 11 (11,1%) 1
0,077
3
108 (83,7%) Review 21 (16,3%) Review 1,6 (0,7-3,5) katalog 4
26 (72,2%) Review 10 ( 27,8%) katalog 3,1 (1,2-8,1) katalog pN
0
42 (80,8%) Review 10 (19,2%) 1
0,840
1
86 (86,0%) Review 14 (14,0%) Review 0,7 (0,3-1,7) katalog 2
67 (83,8%) Review 13 (16,2 %) Review 0,8 (0,3-2,1) katalog 3
26 (86,7%) Review 4 (13,3%) Review 0,6 (0,2-2,2) katalog pM
0
182 (85,0%) Review 32 (15,0%) 1
0,298
en
24 (77,4%) Review 7 (22,6% ) Review 1,7 (0,6-4,0) katalog Lauren
Intestinal
147 (86,5%) Review 23 (13,5%) 1
0,275
Mixed

22 (81,5%) Review 5 (18,5%) Review 1,5 (0,5-4,0) katalog Diffus
49 (77,8%) Review 14 (22,2%)
1,8 (0,9-3,8) katalog plats
Antrum
93 (86,9%) Review 14 (13,1%)
en 0,394
Body
vid 58 (79,5%) Review 15 (20,5%) Review 1,7 (0,8-3,9) katalog Fundus
59 (85,5%) Review 10 (14,5%)
1,1 (0,5-2,7) katalog Betygs
G1
13 (86,7%) Review 2 (13,3%) 1
0,652
G2

76 (87,4%) Review 11 (12,6%) Review 0,9 (0,2-6,5) katalog G3
117 (83,0%) Review 24 (17,0%)
1,3 (0,3-8,9) katalog mikro instabilitet
MSI
31 (79,5%) Review 8 (20,5%) 1
0,408
MSS

191 (84,9%) Review 34 (15,1%) Review 0,7 (0,3-1,7) Review överlevnad vid 2 år (95% CI) katalog 46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%) katalog 0,941
Tabell 4 multivariat Cox överlevnadsanalys av 245 patienter med ventrikelcancer.
Parameter

Kategori
HR (95% CI)
P-värde
PI3KCA status
vikt
1,0
0.630
muterade
1,1 (0,7-1,7) Review Stage
jag
1,0 Hotel < 0,001
II
3,1 (1,1-9,1 ) Review III
11,6 (4,2-31,8) Review IV
19,1 (6.8- 53.2) Review Ålder (10 år ökning) katalog 1,3 (1,1-1,5 ) Hotel < 0,001
Tumör plats
Antrum
1,0
0,004
Body
1,1 (0,7-1,5) Review Fundus

1,8 (1,3-2,6) Review MSI status
MSI
1,0
0,077
MSS
1,7 (0,9-3,0) Review för att systematiskt jämföra våra resultat med tillgänglig litteratur för magen och andra cancertyper, valde vi 38-serien som beskrivs i 27 tidningar analysera mutationer i PIK3CA
locus i primära cancerprov (en fullständig förteckning över referenser finns i ytterligare fil 2) . Vi begränsade analysen till de mutationer som förekommer vid aminosyrorna 542-549 och 1043-1048 av exon 9 och 20, respektive, som analyserades gemensamt mellan serierna. Dessa regioner innehåller den stora majoriteten av mutationer som observerats i PIK3CA
[8].
Förekomsten av mutationer i exon 9 och 20 för varje serie representeras i Figur 1. Även om den totala förekomsten av mutation varierade bland serien , även om samma typ av cancer, var frekvensen av mutation i exon 9 och 20 signifikant korrelerade till varandra (Spearmans ρ = 0,75, P-värde < 0,001), vilket tyder på att förhållandet mellan exon 9 och exon 20 mutationer är beroende av typ cancer. Därför utvärderade vi den poolade förhållandet av prevalens mellan exon 20 och 9 i olika studier grupperade efter cancertypen, med hjälp av Poisson regressionsanalys. Resultaten visas i tabell 5. För bröstcancer, med tanke på det stora antal studier rapporterade vi delat serien enligt histotype (duktal och lobulär), där information fanns tillgänglig, och kategoriseras resten serien bröstcancer med histotype ospecificerad . Bland serie av duktal histotype ades förekomst av mutationer signifikant förspänd mot exon 20, medan en marginellt signifikant preferens för exon 9 observerades för lobulär histotype serien (se tabell 5 och figur 1). Studierna på koloncancer visade en signifikant ökad förekomst av mutationer i exon 9 med alla serier har en liknande mutationsmönster. Tumörer i livmoderslemhinnan var betydligt mer drabbats av mutationer som påverkar exon 20. magcancer, den nuvarande serien samt serier som rapporteras av Samuels visade en större förekomst av exon 20, medan resten serien visade liten eller ingen skillnad mellan exons.Table 5 Allmän frekvens och poolade förekomst förhållande av mutationer som påverkar de två hotspots i PIK3CA
ligger i exon 9 och exon 20 i 36-serien grupperade efter cancer typ
tumörtyp
nr. serien
totala fall
Exon 9
Exon 20
EX20 /EX9
Prevalence Ratio
(95% CI) katalog
P-värde
bröstcancer (histotype ej specificerade)
6
788
101
105
1,0 (0,8 -1,4) Review 0,7805
bröstcancer (lobulär histotype)
4
99
25
15
0,6 (0,3 -1,1) katalog 0,1178
bröstcancer (duktal histotype )
5
499
41
64
1,6 (1,1 -2,3) Review 0,0260
Endometrial cancer
5
263
7
29
4,1 (1,9 -10,3) katalog 0,0007
koloncancer
6
1292
134
80
0,6 (0,5 -0,8) katalog 0,0003
Gastric Cancer
5
602
17
46
2,7 (1,6 -4,9) katalog 0,0005
huvud och hals squamous Cancer
3
175
7 2
0,3 (0,0 -1,2) Review 0,1182
Glioblastoma
4
203
3
5
1,7 (0,4 -8,1) katalog 0,4842
Figur 1 punkt och 95% konfidensintervall uppskattningar av förekomsten av mutationer som påverkar exon 9 och 20 av PI3KCA i 36-serien. Mutationer som påverkar exon 9 och 20 visas som fasta fyllda rutor och tomma diamanter, respektive. De sammanslagna uppskattningar för varje grupp visas i grått.
Diskussion
Syftet med denna studie var att karakterisera mutationsstatus PIK3CA
i en stor serie av magcancer i syfte att fastställa dess förekomst med en tillräcklig precision och att korrelera det med kliniska-patologiska drag. Den totala förekomsten av mutationer var 15,9%, ett värde som ligger inom räckhåll för närvarande tillgänglig litteratur [8, 23-25] ändå prevalensen observerats i olika serier är heterogena, som sträcker sig från 4,5% till 25%. Skälen till en sådan heterogenitet kan bero på specifika interaktioner mellan mutationerna med miljömässiga och genetiska bakgrunder, även om experimentella faktorer inte kan uteslutas.
Såvitt vi vet har mutationerna som omfattar aminosyrorna 1052 och 1053 (T1052I och T1053I) publicerades aldrig innan, inte heller beskrivs i COSMIC databasen, trots det stora antalet studier som undersöker regionen. Som mutation innebär en förändring i hydrofobicitet aminoacidic återstoden, inte kan uteslutas en funktionell roll. Mutationerna påträffades i MSS fall som inte visar någon speciell egenskap.
Vi fann också att det vanligaste PIK3CA
mutation (H1047R) var signifikant associerad med MSI fenotyp. Föreningen är måttlig och skulle dra nytta av bekräftelse på en fristående serie. Ett samband mellan PIK3CA
mutationer och MSI har rapporterats eller åtminstone föreslås i både kolon och magcancer [8, 23, 24, 26]. I strid med våra resultat, i de två studierna om magcancer och rapportering mutationer av MSI-status, var exon 9 och exon 20 mutationer jämnt fördelade mellan de subtyper [23, 24]. Men det lilla antal muterade MSI fall förhindrar statistisk jämförelse. Det faktum att endast en typ av mutation påträffades i vår serie av MSI tumörer är inte förvånande eftersom smalt spektrum av förändringar av MSI gastriska tumörer kan, i sin tur, begränsar den typ av PIK3CA
mutationer som är onkogen i detta sammanhang.
Trots den stora serier analyserade vi inte hitta någon korrelation mellan PIK3CA
mutationer med kliniska patologiska funktioner i mag cancer bortsett från sambandet mellan MSI och H1047R. Bristen på associationer tyder på att ändring av PIK3CA
är en händelse som inträffar i början av en delmängd av gastric cancer som fortskrider mot malignitet genom andra mekanismer. I själva verket, i en multivariat överlevnad modell fanns ingen uppenbar effekt av närvaron av mutationen på prognosen.
Baserat på vår metaanalys, kan förhållandet mellan mutations förekomsten i exon 9 och 20 i allmänhet betraktas som en signatur av cancer typ . Framför allt har vi hittat en betydande exon bias för tjocktarmscancer, bröstcancer med duktal histotype och livmoderslemhinnan cancer. I tjocktarmscancer, är exon 9 betydligt mer drabbade än exon 20. Detta bekräftar förslag från tidigare studier [8, 23, 27]. Motsatsen mutationsmönster konsekvent funnit i studier om livmodercancer med exon 20 i stort sett mer drabbade än exon 9. Denna egenhet har redan påpekat och föreslår en särskild mekanism för PI3KCA
engagemang för livmodercancer [28-30].
Det är mindre klart om en exon partiskhet finns i bröstcancer som många studier är till synes motstridiga (se figur 1). För studier som gjorde lämna information om den histotype av varje prov, observerade vi en annan exon preferens mellan lobulär och duktala histotypes som redan föreslagit [15]. För duktal histotype, exon 20 var betydligt mer hit jämfört med exon 9, medan en svag men omvänt tendens konstaterades i serie av lobulär bröstcancer. Detta mönster är inte självklart i studier där information om histotype inte är tillgänglig, möjligen som ett resultat av att blanda olika typer av tumörer tillsammans. Idéer för skivepitelcancer i huvud och hals tumörer en svag tendens till en ökad förekomst av exon 9 mutationer observerades bland serien, även om den låga förekomsten av PIK3CA
mutationer i denna typ av tumör har förmodligen hindrat denna tendens att sticka ut. För glioblastom, det fanns inget bevis för exon-selektivitet, beror på det faktum att en hög procent av icke varm spot mutationer påträffas ofta vid denna sjukdom [8, 31].
Slutligen, i magcancer serien, exon 20 visade sig vara mer engagerade än exon 9, även om en gemensam trend bland serien väsentligt saknas. Den heterogenitet i både totala prevalensen och exon-selektivitet i magcancer kan bero på det starka inflytande som specifika etio-patologiska, genetiska och miljömässiga faktorer har på denna sjukdom.
Även om flera av de iakttagelser som presenteras i vår metaanalys var sporadiskt föreslås eller visas i enstaka papper, tillåter denna metod för att samla in mer övertygande bevis genom att samla liknande studier. Dessutom har metaanalysen den ytterligare fördelen att ge en prognos och en uppskattning av PIK3CA
exon-selektivitet och standardiserade av mutation i olika cancertyper, även om detta kan påverkas av de begränsningar som härrör från retrospektiva studier.
föreningen av specifika mutationer med antingen typ cancer eller subtyp är i linje med de senaste rönen kring olika mekanismer genom vilka dessa mutationer utövar sin onkogen potential. I själva verket har det visat sig att mutationer inträffar vid kinasic domänen är beroende av bindning med p85, en annan komponent i PI3K, att vara helt onkogen, medan mutationer i den spiralformade domänen är beroende av RAS-GTP-bindning [14]. Beroendet av PIK3CA
mutationer på andra signalkomponenter är i linje med det faktum att den genetiska bakgrunden där tumörer utvecklas kan kräva och välja specifika förändrade verksamhet P110-alfa.
Slutsatser
Vi hittade en relativt hög förekomsten av PIK3CA
somatiska mutationer ytterligare styrkande roll PIK3CA
som en viktig onkogen i magcancer. Sådan förekomst var mycket vinklad mot exon 20, i synnerhet i MSI fall som tycks bära endast en typ av exon 20 mutationer. Genom analys av mutationerna som förekommer i de två standardvarm spot regionerna PIK3CA
i 27 publicerade artiklar om sex stora cancertyper (kolorektal, bröst duktala, bröst lobulär, mage, endometrium, huvud och hals och glioblastom), fann vi

• Uttryck och kliniska betydelser av c-MET, p-MET och E2F-1 i human magsäckscancer
• Munsår som en exklusiv tecken på magcancer: rapport av ett sällsynt fall