Analiza PIK3CA mutacij v želodcu raka in metanalysis literature kažejo, da ekson-selektivnost je podpis raka type

analiza PIK3CA mutacij v želodcu raka in metanalysis literature kažejo, da je ekson-selektivnost podpis vrste raka
Abstract
ozadju
PIK3CA
je eden izmed genov najpogosteje mutirani v človeških rakih in je potencialna tarča za osebno terapijo. Cilj te raziskave je bil ugotoviti pogostost in vrsto PIK3CA
mutacij pri karcinomu želodca in jih primerjajo s svojimi kliničnimi patološki korelati.
Metode
smo analizirali 264 želodca raka, vključno z 39 z mikrosatelitnih nestabilnost (MSI ), za mutacije v obeh PIK3CA
območij v eksonov 9 in 20 z neposrednim zaporedja DNK, pridobljene iz microdissected rakavih celic.
Rezultati
primerih zasidrana mutacije bilo 42 (16%). Vsi so bili heterozigotna missense single navadne zamenjave; Najpogostejši je H1047R (26/42, 62%), v eksonu 20, drugi pa je bil Q546K (4/42, 9,5%), v eksonu 9. Vse mutiral primeri MSI (8/39) odnesel H1047R mutacijo. Nobena druga povezava med PI3KCA
mutacij in njihovih kliničnih patoloških spremenljivk je bilo. Metanalysis mutacij, ki se pojavljajo v istih območjih, predstavljenih v 27 publikacijah pokazala, da je razmerje med ekson 20 in ekson 9 prevalenco 0,6 (95% IZ: 0,5 -0,8) za debelega črevesa, 1,6 (95% IZ: 1,1 -2,3) za prsi 2,7 (95% iZ: 1.6 -4.9) za želodčne in 4,1 (95% iZ: 1,9 -10.3.) za rak endometrija
Sklepi
splošno razširjeno PIK3CA
mutacij pomeni pomembno vlogo za PIK3CA
in rakom želodca. Pomanjkanje povezovanja s klinično-patološko stanje kaže, da
mutacije PIK3CA se pojavi v zgodnjem razvoju raka. Metanalysis je pokazala, da je ekson-selektivnost pomemben podpis vrste raka, ki kažejo različne kontekste, v katerih se pojavljajo tumorji.
Ozadje
raka želodca je drugi rak vzrok smrti v svetu, čeprav je njegova pojavnost v zahodnih državah zmanjšala . Kljub napredku v svoji molekularne karakterizacije, do sedaj edino učinkovito zdravljenje je operacija s kurativnega namenom in srednjo 5-letno preživetje je 25% [1]
občasna raka na želodcu, lahko nastane po dveh glavnih molekularnih poti. Ena vključuje bruto kromosomske spremembe z več izgub in dobičkov velikih kromosomskih regijah; drugi je značilna razširjenih somatskih sprememb v enostavnih ponavljajočih genomskih zaporedij (Mikrosateliti), kar je posledica okvari DNK popravljanja neujemanja kompleksa. Ti slednji so opredeljene mikrosatelitna nestabilne tumorji (MSI), predstavlja približno 15% vseh želodčnih tumorje in so povezane z ugodnejšo prognozo, večje velikosti, ženski spol, starost, manj limfnih sodelovanja vozlišče, črevesne histotype in antralnih lokacije [2 ]. Skupne spremembe ugotovila, povezane z MSI vključujejo promotor metiliranje MLH1
[3] in mutacije TGFBR2, IGFR2
in BAX
[4].
Mikrosatelitskih stabilno (MSS) v želodcu novotvorbe kažejo drugačen niz spremembe: več proto-onkogeni, vključno MET
, FGFR2
in erbB2
, so pogosto dopolnjena [5], medtem ko inaktivacijo obeh alelov TP53
z izgubo heterozigotnosti in mutacije je najpogostejša genetska dogodek povezan z MSS fenotipa [6]. Poleg tega je izguba TP73, APC
, DCC
, FHIT
in TFF1
tudi pogosto odkrijejo [5, 7].
PIK3CA
je gen, ki kodira za P110 -alfa podenote fosfoinozitidnih-3-kinaze (PI3K). Nedavno ključno vlogo kot onkogen nastaja pri PIK3CA
, saj je eden izmed genov, ki jih somatskih mutacij najpogosteje prizadela v več vrstah raka človeškega [8, 9]. PI3K je del družine Ser-Thr-kinaz, ki sodeluje s fosfatidilinozitol bisfosfata (4,5-PIP2), da dobimo fosfatidil trisphosphate (3,4,5-PIP3), drugi sla z več funkcijami. PIP3 glavnem veže plekstrine homologije (PH) domeno številnih ciljnih molekul in vodi do aktivacije s ciljanjem ali modulacijo njihovega delovanja celične membrane. Eden izmed najboljših označen s cilji PI3K proizvodov lipidov je protein kinazo Akt. Aktivacija PI3K /Akt je bilo dokazano, da sodelujejo pri urejanju različnih celičnih funkcij, kot so mobilni preživetje, rast celic in stimulacijo angiogenezo, inhibicijo apoptoze, prevajanje več beljakovin in s tem tudi v razvoj raka [10, 11].
od dvajsetih eksonov, ki sestavljajo PIK3CA
gen, več kot 75% mutacij so na voljo v dveh vročih mestih, ki se nahajajo v eksonih 9 in 20, ki kodirajo za spiralne in kinaze področjih, in sicer [8]. Izražanje najpogostejših variant (E542K, E545K in H1047R) je povezana s povečano aktivnostjo kinaze lipidov in onkogeni tako v celičnih coltures in vivo [12, 13]. Mutacije, ki vplivajo na dveh vročih krajev so bili v zadnjem času izkazala za funkcionalno različni [14] in njihove ustrezne stopnje mutacij so pogosto poročali, povezano s posebnimi vrstami raka ali določene značilnosti pacientov [15, 16].
V tej študiji smo analizirali 264 želodčni rak prisotnosti mutacij v eksonov 9 in 20, s pomočjo neposrednega sekvenciranja in korelaciji prisotnosti mutacij s kliničnimi patoloških značilnosti, vključno MSI fenotip. Poleg tega smo primerjali razširjenost mutacije v dveh eksonov z drugimi študijami so raziskovali osnovne vzorce raka pri ljudeh.
Metode
Bolniki in vzorci PODJETJA
Naša študija vključenih 264 zaporednih primerov napredovalega raka želodca, pridobljene od bolnikov doživlja kirurški poseg med 1989 in 2003 je na Univerzi v Veroni. Vsi bolniki so bili zdravljeni z radikalno kirurško odstranitev s resekcija marže prostih mikroskopskega bolezni in niso prejeli pred- ali pooperativne kemo- ali radioterapijo. Histološki Klasifikacija v skladu z Lauren in je bil uporabljen enoten 1997 TNM sistem za raka želodca za patološko uprizoritve. Klinični patološke značilnosti serije so podrobno navedeni v tabeli 1. Ta študija je bila predstavljena, pregledal in potrdil odbor za lokalno etiko koncerna Verona Bolnice z vključitvijo vzorcev, ki se uporabljajo za to analizo. Vzorce tumor so bili pridobljeni s privolitvijo iz insititutions, ki je zagotovila materials.Table 1 kliničnih značilnosti 264 primerov želodčnega raka analiziranih za mutacije v PI3KCA.
Parameter
Kategorije
frekvenca
Spol
F
89 (33,7%)
M
175 (66,3%)
Age
srednja (sd)
67,4 (11,2)
Lauren
Črevesne
170 (65,4%)
Mešane

27 (10,4%)
difuzna
63 (24,2%)
pT
2
99 (37,4%)
3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%)
pN
0
53 (20,2%)
1
100 (38,0%)
2
80 (30,4%)
3
30 (11,4%)
pM
0
215 (87,4%)
1
31 (12,6%)
Tumor Lokacija
antruma
107 (40,5%)
Body
72 (27,3%)
Fundus
69 (26,1%)
Linitis
12 (4,5%)
želodca štor
4 (1,5%)
MSI
MSI
39 (14,8%)
MSS
225 (85,2%)
je mutacija analiza
Normal in tumor DNA, pridobljeni iz ročno microdissected-parafin vgrajeni tkiv, kot je opisano [17]. Mononukleotida mikrosateliti BAT25
in BAT26
(ki se nahajajo v intronov od MSH2
in KIT
geni, oziroma) so bile pregledane s PCR z uporabo fluorescentnih začetnih oligonukleotidov, barv označeni kot je opisano v [18]. PCR in sekvenciranje PIK3CA
eksonov 9 in 20 so bile izvedene, kot je opisano v [19], z uporabo naslednjih primerjev Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. TTGATGACATTGCATACATTCG
Zaporedje razlike glede na referenčno zaporedje NCBI smo identificirali s pomočjo ročnega pregleda poravnanih elektroferogrami pomaga programskega paketa Mutacija Surveyor (SoftGenetics, State College, PA)
Meta-analiza
da razišče vzorec PIK3CA
mutacij v drugih študijah, ki vključujejo želodca, kot tudi druge vrste raka, smo analizirali razširjenost PIK3CA
mutacij v podatkih, ki so že v literaturi in /ali COSMIC baze podatkov [20]. Koraki se izvajajo za iskanje, izberite dokumenti in zbiranje podatkov so podrobno predstavljeni v posebnem dokumentu 1. Celoten seznam referenc vključenih študij je določeno v dodatni datoteki 2.
Statistična analiza
V meta-analizi zbranih ocenah razširjenosti, razmerja razširjenosti in intervali zaupanja so bili izračunani s pomočjo fiksne učinke Poissonove regresije, prilagojeno za število analiziranih primerih na študijo. Razširjenosti in intervali zaupanja posameznih študijah so ovrednotili s Clopper in metode Pearson [21]. Korelacija prisotnosti mutacije H1047R s kliničnimi patoloških funkcij, p-vrednosti in intervali zaupanja smo ovrednotili z logistično regresijsko analizo. Korelacija z preživetja je bila ocenjena s pomočjo testa log-ranga. Za Cox multivariatne regresije, smo izbrali najbolj informativne spremenljivk med modeli, ki so vključene mutacijsko stanje, z uporabo "naprej" postopen način. A p-vrednost manjša od 0.05 smo imeli za signifikanten. Za vse izračune in ilustracij je bil uporabljen statistični programski paket R [22].
Rezultati
Analizirali smo sekvence eksonov 9 in 20 PIK3CA
gena v 264 naprednih želodca raka. Seznam in pogostost mutacij najdemo so podrobno predstavljeni v tabeli 2. skupno 42 primerov (15,9%; 95% CI 11,7% - 20,9%) gojila vsaj eno mutacijo v obravnavanih regijah. Vse ugotovljene mutacije so heterozigotna missense single bazo substitucije. Najpogostejši mutacija je H1047R pojavlja na aktivnem mestu kinasic domene v eksonu 20 in predstavljajo 62% vseh mutacij. Druga najpogostejša mutacija je Q546K ki vključuje aminokislina spremembo helikaza domeni eksonu 9 in predstavlja 9,5% vseh mutacij found.Table 2 Pogostost PI3KCA mutacij najdemo v 264 želodca raka, glede na tip mutacije.

Mutacija
Skupna frekvenca
(MSI samo)
Procent /skupni primeri

Odstotek /mutiral primeri
Exon 9
E542K
2
0,76%
4,76%
E545K
2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
9,52%
Skupaj Mutacije (ex. 9)
8
3,03%
Exon 20
M1043V
1
0,38%
2,38%
H1047R
26 (8)
9,85%
61.90%
H1048T

1
0,38%
2.38%
G1050D
2
0,76%
4,76%
T1052I
1
0,38%
2,38%
T1053I
1
0,38%
2.38%
D1056N
2
0,76%
4,76%
L1067F
1
0,38%
2.38%
Skupaj mutacije (ex.20)
35
13.26:%
Skupaj mutacije
42
15,91%
Našli smo dva missense mutacije sicer T1052I in T1053I, ki niso nikoli poročali prej. Mutacije smo potrdili z uporabo drugega para primerjev (glej dodatno datoteko 1). Oba mutacije vključuje aminokislinska prehod iz threonin za izolevcin, ki pomeni spremembo v hidrofobne lastnosti ostankov in lahko potencialno vpliva na delovanje proteinov. En primer gojil dve mutacije sicer E545K in L1067F v eksonov 9 in 20, v tem zaporedju.
V naši seriji, MSI primeri gojila le H1047R mutacijo. H1047R je bil v resnici, opazili pri 8 39 MSI primerih je bistveno povezana z MSI statusom (3,0; 95% CI 1,0 - 7,9; Fisherjev preizkus P
= 0,035). Prisotnost mutacije H1047R ni bilo povezano z bodisi preživetje ali drugih kliničnih bolezenskih funkcije običajno povezane z namestitvenim, verjetno zaradi majhnega števila primerov zasidrana mutacijo. Poleg tega smo se pri obravnavi le na primere, MSI ne spoštuje katerega koli pomembno povezavo med prisotnostjo mutacije in preživetje. Poleg tega smo se pri obravnavi prisotnost mutacij v obeh eksonov (tabela 3) ali v eksonu 9 in 20 posebej ne najde nobene povezave s kliničnimi patoloških funkcije. Multivariatno analizo preživetja je bila izvedena, da bi ocenila učinek prisotnosti mutacije skupaj z drugimi kliničnimi-patološki spremenljivk (tabela 4). Po izbiri najboljšega modela, so TNM oder, starost in lokacijo tumorja značilno povezana s preživetjem, medtem ko so opazili le obroben učinek za MSI status.Table 3 Distribucija Klinična-patoloških spremenljivk glede na prisotnost PI3KCA
mutacij v 264 želodca raka.
parameter
Kategorije
Masa
Mutirani

razmerje obetov
(95% CI)
P
Spol
F
74 (83,1%)
15 (16,9%)
1
0,766
M
148 (84,6%)
27 (15,4%)
0,9 (0,5-1,8)
Starost
pomeni

67,47
66.81
0,771
pT
2
88 (88,9%)
11 (11,1%)
1
0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7-3,5)
4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3.1 (1.2 - 8.1)
pN
0
42 (80,8%)
10 (19,2%)
1
0,840
1
86 (86,0%)
14 (14,0%)
0,7 (0,3 - 1,7)
2
67 (83,8%)
13 (16,2 %)
0,8 (0,3 - 2.1)
3
26 (86,7%)
4 (13,3%)
0,6 (0,2-2,2)
pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%)
1
0,298
1
24 (77,4%)
7 (22,6% )
1,7 (0,6-4,0)
Lauren
Črevesne
147 (86,5%)
23 (13,5%)
1
0.275
Mešani

22 (81,5%)
5 (18,5%)
1,5 (0,5 - 4,0)
difuzna
49 (77,8%)
14 (22,2%)
1,8 (0,9-3,8)
Lokacija
antruma
93 (86,9%)
14 (13,1%)
1
0,394
telo

58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8 - 3,9)
Fundus
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5-2,7)
Razvrščanje
G1
13 (86,7%)
2 (13,3%)
1
0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%)
0,9 (0,2-6,5)
G3
117 (83,0%)
24 (17,0%)
1,3 (0,3-8,9)
mikrosatelitno nestabilnost
MSI
31 (79,5%)
8 (20,5%)
1
0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3-1,7)
preživetje hitrost na 2 leti (95% CI)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%)
0,941
Tabela 4 Multivariatna Cox analiza preživetje 245 bolnikov z rakom želodca.
Parameter

Kategorija
HR (95% CI)
P-vrednost
PI3KCA stanje
mas
1.0
0,630
mutiral
1.1 (0.7-1.7)
Stage
I
1,0
< 0,001
II
3,1 (1,1-9,1 )
III
11.6 (4.2-31.8)
IV
19.1 (6.8- 53,2)
starost (10 let prirastka)
1.3 (1.1-1.5 )
< 0,001
tumor Lokacija
antruma
1,0
0.004
Body
1,1 (0,7-1,5)
Fundus

1,8 (1,3-2,6)
statusa MSI
MSI
1,0
0,077
MSS
1,7 (0,9-3,0)
da sistematično primerjati naše rezultate z razpoložljivo literaturo za želodčnih in drugih rakavih vrste, smo izbrali 38 serij opisan v 27 člankov, ki analizirajo mutacije in v PIK3CA
locus v primarnih vzorcih raka (celoten seznam referenc je na voljo v posebnem dokumentu 2) . omejeni smo analizo do mutacije na aminokisline 542-549 in 1043-1048, od eksonov 9 in 20, v tem zaporedju, ki so bili analizirani v skupno med serijo. Te regije vsebujejo veliko večino mutacij, ugotovljenih v PIK3CA
[8].
Razširjenost mutacij v eksonov 9 in 20 za vsako serijo je prikazana na sliki 1. Čeprav je celotnim deležem mutacije spremenljivka med serijo celo iste vrste raka, stopnje mutacij v eksonu 9 in 20 močno povezana med seboj (P Spearman je = 0,75, P-vrednost < 0,001), kar pomeni, da je razmerje med eksonu 9 in eksonu 20 mutacij odvisna tip raka. Zato smo ocenili zbirni razmerje razširjenosti med eksona 20 in 9 pri različnih študij razvrščene po vrsti raka, s pomočjo Poissonove regresijsko analizo. Rezultati so prikazani v tabeli 5. Za rakom na dojki, glede na veliko število študij poročajo, smo razdelili serijo po histotype (duktalni in lobularnega), kjer so bile na voljo informacije, in kategorizirani preostanek serije, kot je rak dojke z histotype nedoločen . Med zaporedji duktalni histotype, je razširjenost mutacij precej nagnjena k eksona 20, medtem ko so opazili nekoliko pomembna prednost za eksonu 9 za lobularnega histotype serije (glej tabelo 5 in sliko 1). Študije o raku na debelem črevesu je pokazala bistveno večjo razširjenost mutacij v eksonu 9 z vsemi serija, ki imajo podoben mutacijski vzorec. Tumorji endometrija smo mutacije, ki vplivajo na ekson 20. Za raka želodca bistveno bolj prizadela pričujoči seriji kot tudi serija Samuels poročali pokazali večjo razširjenost eksona 20, medtem ko je preostali del serije pokazala malo ali nobene razlike med exons.Table 5 Skupna pogostnost in združijo razmerje razširjenost mutacij, ki vplivajo na dve žarišča PIK3CA
nahaja v eksonu 9 in ekson 20 na 36 seriji združene glede na vrsto raka
Tumor Vrsta
nr. Series
skupni primeri
EXON 9
Exon 20
EX20 /Ex9
Razširjenost Razmerje
(95% CI)

P-vrednost
raka na dojki (histotype ni določeno)
6
788
101
105
1,0 (0,8 -1,4)
0,7805
Breast Cancer (lobularni histotype)
4
99
25
15
0,6 (0,3 -1,1)
0.1178
Breast Cancer (duktalni histotype )
5
499
41
64
1,6 (1,1 -2,3)
0,0260
rak endometrija
5
263
7
29
4,1 (1,9 -10,3)
0,0007
debelega črevesa
6
1292
134
80
0,6 (0,5 -0,8)
0,0003
želodca Rak
5
602
17
46
2,7 (1,6 -4,9)
0,0005
glave in vratu ploščatocelični rak
3
175
7
2
0.3 (0.0 -1.2)
0.1182
glioblastom
4
203
3
5
1,7 (0,4 -8,1)
0.4842
Slika 1 točko in 95% interval zaupanja ocene razširjenosti mutacij, ki vplivajo na ekson 9 in 20 PI3KCA v 36 seriji. Mutacije, ki vplivajo na ekson 9 in 20 so prikazani kot trdne napolnjene škatle in prazne diamanti, oz. Združene ocene za vsako skupino so prikazane v sivi barvi.
Razprava
Cilj te študije je bil na mutacij status PIK3CA
v velikih serijah želodca raka, da bi ugotovili njegovo razširjenost z ustrezno natančnost in ga povezati s kliničnimi patološke funkcije. Splošna razširjenost mutacij je bila 15,9%, vrednost, ki je v območju trenutno razpoložljive literature [8, 23-25], kljub temu da razširjenosti opazili v različnih serijah so heterogeni, od 4,5% do 25%. Razlogi za takšno raznolikost je lahko posledica specifičnih interakcij mutacij z okoljskimi in genetskimi okolij, čeprav ni mogoče izključiti eksperimentalne dejavnike.
Kolikor nam je znano, niso bile nikoli objavljene mutacije, ki vključujejo aminokislinah 1052 in 1053 (T1052I in T1053I) prej, prav tako pa je opisana v COSMIC bazi podatkov, kljub velikemu številu študij, ki raziskujejo območje. Kot mutacije pomeni spremembo v hidrofobnosti aminokislinska ostanka, funkcionalno vlogo ni mogoče izključiti. Mutacije so bile ugotovljene v primerih, MSS, ki niso kazale nobenih posebnost.
Tudi Ugotovili smo, da je bila najpogostejša PIK3CA
mutacijo (H1047R) značilno povezana z MSI fenotip. Društvo je zmerno in bi imeli koristi od potrditve na neodvisnima seriji. Povezava med PIK3CA
mutacij in MSI, so poročali ali vsaj predlagal tako debelega črevesa in rakom želodca [8, 23, 24, 26]. V nasprotju z našimi ugotovitvami, v dveh študijah glede raka na želodcu in mutacije poročanje statusa MSI, so ekson 9 in ekson 20 mutacij enakomerno porazdeljeno med podtipi [23, 24]. Vendar pa je majhno število mutiranih primerov MSI preprečuje statistično primerjavo. Dejstvo, da je bil samo en tip mutacije na voljo v naši seriji MSI tumorjev ni presenetljivo, saj lahko ozek spekter sprememb v MSI želodčnih tumorjev, po drugi strani, omejujejo vrsto PIK3CA
mutacij, ki so onkogeni v tem kontekstu.
Kljub veliki seriji analizirali, nismo našli nobene povezave z PIK3CA
mutacij pri kliničnih bolezenskih značilnosti želodca raka poleg povezave med MSI in H1047R. Pomanjkanje združenj kažejo, da sprememba PIK3CA
je dogodek, ki se pojavi zgodaj v podskupini želodčnega raka, ki napreduje proti malignosti prek drugih mehanizmov. V resnici je bilo v Večvariantna modelu preživetja ni očitne učinek prisotnosti mutacije na prognozo.
Glede na naše meta-analize, lahko razmerje med mutacij prevalenco v eksonov 9 in 20 se v splošnem velja podpis tipa raka . Zlasti smo ugotovili znatno ekson pristranskosti raka debelega črevesa, raka dojke s duktalni histotype in rak endometrija. Pri raku debelega črevesa, ekson 9 je bistveno bolj hit kot eksonu 20. To potrjuje predloge iz prejšnjih študij [8, 23, 27]. Nasprotni mutacijsko vzorec dosledno V raziskavah o raku endometrija z eksonu 20 večinoma bolj prizadela kot eksonu 9. Ta posebnost je že poudaril in predlaga poseben mehanizem PI3KCA
udeležbe pri raku endometrija [28-30].
To je manj jasno, ali je ekson pristranskost obstaja pri raku dojke, saj so številne študije na videz protislovno (glej sliko 1). Vendar pa je za študij, ki počeli predloži podatke o histotype vsakega vzorca, smo opazili drugačno prednost EXON med lobularni in duktusu histotypes kot je že predlagala [15]. Za duktalni histotype je ekson 20 bistveno bolj hit v primerjavi z eksonu 9, medtem ko se je rahlo, vendar inverzna težnja najdemo v seriji lobularni raka dojk. Ta vzorec je razvidno iz študij, v katerih so informacije o histotype niso na voljo, morda kot rezultat mešanja različnih vrst tumorjev skupaj.
Za luskaste tumorji glave in vratu rahlo nagnjeni k večji razširjenosti ekson 9 mutacij opazili med serije, čeprav je nizka pojavnost PIK3CA
mutacij v tej vrsti neoplazme verjetno preprečiti ta težnja, da izstopajo. Za glioblastoma, ni bilo dokazov o eksona-selektivnosti, zaradi dejstva, da se velik odstotek niso žariščna mutacij se pogosto uporablja v tej bolezni [8, 31].
Nazadnje, v želodcu seriji raka, ekson 20 privedla k večji vključenosti kot eksonu 9, čeprav je skupni trend med seriji je precej manjka. Heterogenost tako splošno razširjeno in EXON-selektivnosti raka na želodcu je lahko posledica močnega vpliva, ki ga imajo posebne etio-patološki, genetski in okoljski dejavniki, o tej bolezni.
Čeprav je bilo nekaj pripomb, predstavljenih v naši metaanalizi sporadično predlagal ali predstavitev posameznih dokumentih, ta pristop omogoča, da zbere več prepričljive dokaze z združevanjem podobnih študij. Poleg tega je meta-analiza ima dodatno prednost, da zagotavlja tudi možnosti in oceno PIK3CA
ekson-selektivnost in standardizirana stopnja mutacije v različnih vrstah raka, čeprav bi to lahko vpliva na omejitve, ki izhajajo iz retrospektivnih študij.
združenje specifičnih mutacij pri obeh vrstah raka ali podvrste je v skladu z najnovejšimi ugotovitvami o različnih mehanizmov, s katerimi se te mutacije od faze njihovega onkogenega potenciala. V resnici je bilo dokazano, da so mutacije pojavljajo na kinasic domeno odvisno vezavo s P85, druga komponenta PI3K, v celoti onkogeni, medtem ko so mutacije v vijačno domeno odvisna RAS-GTP vezavni [14]. Odvisnost PIK3CA
mutacij na drugih signalnih komponent je v skladu z dejstvom, da lahko genetsko ozadje, v katerem razvijajo tumorji zahtevajo in izberite posebne spremenjene aktivnosti P110-alfa.
Sklepi
Ugotovili smo relativno visoko razširjenost PIK3CA
somatskih mutacij nadalje podpirajo vlogo PIK3CA
kot glavni onkogena raka želodca. Kot razširjenost je zelo nagnjena k eksona 20, še posebej v primerih, MSI za katere se zdi, da nosijo samo eno vrsto ekson 20 mutacij. Z analizo mutacij, ki se pojavljajo v dveh standardnih žariščna območja PIK3CA
v 27 objavljenih člankov o šestih glavnih vrstah raka (debelega črevesa in danke, duktusu prsi, lobular dojke, želodca, endometrij, glave in vratu in glioblastom), smo ugotovili,

• Izrazi in klinične pomene v c-MET, p-MET in E2F-1 karcinoma človeške želodčne
• Ustni razjeda kot ekskluzivni znak raka želodca: Poročilo iz redkih primerih