Analysen af ​​PIK3CA mutationer i gastrisk karcinom og metanalysis litteratur tyder på, at exon-selektivitet er en signatur for kræft type

Analysen af ​​PIK3CA mutationer i gastrisk karcinom og metanalysis litteratur tyder på, at exon-selektivitet er en underskrift af kræft typen
Abstrakt
Baggrund
PIK3CA
er en af ​​de gener, oftest muteret i humane kræftformer, og det er et potentielt mål for personlig terapi. Formålet med denne undersøgelse var at vurdere hyppigheden og typen af ​​PIK3CA
mutationer i gastrisk karcinom og sammenligne dem med deres kliniske patologiske korrelerer.
Metoder
Vi analyserede 264 gastrisk kræft, herunder 39 med mikrosatellit ustabilitet (MSI ), for mutationer i de to PIK3CA
hotspots i exon 9 og 20 ved direkte sekventering af DNA opnået fra Mikrodissekterede cancerceller.
Resultater Salg The tilfælde har mutationer var 42 (16%). Alle var heterozygot missense enkelt basesubstitutioner; den mest almindelige var H1047R (26/42; 62%) i exon 20 og den anden var Q546K (4/42; 9,5%) i exon 9. Alle de muterede MSI sager (8/39) bar H1047R mutationen. Ingen anden sammenhæng mellem PI3KCA
mutationer og deres kliniske patologiske kovariater blev fundet. En metanalysis af mutationerne forekommer i de samme regioner præsenteret i 27 publikationer viste, at forholdet mellem exon 20 og exon 9 udbredelser var 0,6 (95% CI: 0,5 -0.8) for colon, 1,6 (95% CI: 1,1 -2,3) for bryst , 2,7 (95% CI: 1,6 -4,9) til gastrisk og 4,1 (95% CI: 1,9 -10,3). for endometriecancer
konklusioner
samlede prævalens af PIK3CA
mutationer indebærer en vigtig rolle for PIK3CA
i mavekræft. Den manglende forbindelse med klinisk-patologisk tilstand tyder på, at mutationer i PIK3CA
forekomme tidligt i udviklingen af ​​kræft. Det metanalysis viste, at exon-selektivitet er en vigtig underskrift kræft typen afspejler forskellige sammenhænge, ​​hvor tumorer opstår.
Baggrund
mavekræft er den anden kræft dødsårsag i verden, selv om dens forekomst er faldet i de vestlige lande . Trods fremskridt i sin molekylære karakterisering, til dato, den eneste effektive behandling er kirurgi med kurativ hensigt og medianen 5-års overlevelsen er 25% [1]
Sporadisk mavekræft kan opstå langs to store molekylære veje:. Én involverer brutto kromosomal ændring med flere tab og gevinster af store kromosomale regioner; den anden er kendetegnet ved udbredte somatiske ændringer i simple repetitive genomiske sekvenser (mikrosatellitter), som følge af defekt DNA mismatch repair kompleks. Disse sidstnævnte er defineret mikrosatellitmarkørerne ustabile tumorer (MSI), udgør omkring 15% af alle de gastriske tumorer og er forbundet med en mere gunstig prognose, større størrelse, kvindelige køn, fremskreden alder, mindre lymfeknude involvering, tarm histotype og antral sted [2 ]. Almindelige ændringer fundet forbundet med MSI omfatter promotor methylering af MLH1
[3] og mutationer af TGFBR2, IGFR2
og BAX
[4].
Mikrosatelitter stabil (MSS) gastrisk neoplasmer viser et andet sæt af ændringer: flere proto-onkogener, herunder MET
, FGFR2
og ERBB2
, ofte amplificeret [5], mens inaktivering af begge alleler af TP53
ved tab af heterozygositet og mutation er den hyppigste genetiske begivenhed forbundet med MSS fænotype [6]. Desuden, tab af TP73, APC
, DCC
, FHIT
og TFF1
også ofte opdages [5, 7].
PIK3CA
er et gen, der koder for p110 -alfa underenhed af phosphoinositid-3-kinase (PI3K). For nylig, er en central rolle som onkogen opstå for PIK3CA
, da det er et af de gener, der hyppigst ramt af somatiske mutationer i flere typer af human cancer [8, 9]. PI3K er del af en familie af Ser-Thr-kinaser der interagerer med phosphatidylinositol bisphosphat (4,5-PIP2) til opnåelse af phosphatidylinositol trisphosphat (3,4,5-PIP3), en anden messenger med flere funktioner. PIP3 binder primært plekstrine homologi (PH) -domæne af en række målmolekyler og fører til deres aktivering via cellemembran målretning eller modulering af deres aktiviteter. En af de bedst karakteriserede mål for PI3K lipidprodukter er proteinkinasen Akt. PI3K /Akt aktivering blev påvist at være involveret i reguleringen af ​​adskillige cellulære funktioner som celle overlevelse, cellevækst og angiogenese stimulering, hæmning af apoptose, oversættelse af flere proteiner og dermed, i udviklingen af ​​kræft [10, 11].
af de tyve exoner, der udgør PIK3CA
genet, er mere end 75% af mutationerne fundet i to hot-spots placeret i exon 9 og 20, der koder for de spiralformede og kinasedomæner henholdsvis [8]. Ekspression af de mest almindelige varianter (E542K, E545K og H1047R) er forbundet med en øget lipid-aktivitet og er onkogen både i celle coltures og in vivo [12, 13]. Mutationer, der påvirker de to hot-spots er for nylig blevet påvist at være funktionelt forskellige [14] og deres respektive satser mutation er ofte rapporteret som associeret specifikke typer cancer eller bestemte patientgrupper funktioner [15, 16].
I denne undersøgelse analyserede vi 264 gastriske cancere for tilstedeværelse af mutationer i exonerne 9 og 20, ved hjælp af direkte sekventering, og korreleret tilstedeværelse af mutationer med kliniske-patologiske træk, herunder MSI fænotype. Desuden har vi sammenlignet forekomsten af ​​mutationer forekommer i de to exons med andre studier, der undersøger primære eksemplarer af kræft hos mennesker.
Metoder
Patienter og prøver
Vores undersøgelse omfattede 264 på hinanden følgende tilfælde af fremskreden mavekræft fra patienter undergår kirurgiske indgreb mellem 1989 og 2003 ved University of Verona. Alle patienter blev behandlet ved radikal kirurgisk fjernelse med resektionsmarginer fri for mikroskopisk sygdom og modtog ikke præ- eller postoperativ kemo- eller strålebehandling. Histologisk klassifikation var ifølge Lauren og den harmoniserede 1997 TNM system til gastrisk karcinom blev brugt til patologisk iscenesættelse. De kliniske patologiske funktioner i serien er beskrevet i tabel 1. Denne undersøgelse blev præsenteret, revideret og godkendt af den lokale etiske komité i Verona Hospitaler Concern at omfatte prøver, som anvendes til denne analyse. Tumor prøver blev opnået med informeret samtykke fra insititutions der har leveret de materials.Table 1 Kliniske funktioner i 264 tilfælde af gastrisk kræft analyseret for mutationer i PI3KCA.
Parameter
kategorier
Frequency
Køn
F
89 (33,7%)
M
175 (66,3%)
Alder
gennemsnitlige (sD)
67,4 (11,2)
Lauren
Intestinal
170 (65,4%)
Blandet
27 (10,4%)
Diffuse
63 (24,2%)
pT
2
99 (37,4%)
3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%)
pN
0
53 (20,2%)
en
100 (38,0%)
2
80 (30,4%)
3
30 (11,4%)
pM
0
215 (87,4%)
1
31 (12,6%),
Tumor Beliggenhed
antrum
107 (40,5%)
Krop
72 (27,3%)
fundus
69 (26,1%)
Linitis
12 (4,5%)
Gastric stump
4 (1,5%)
MSI
MSI
39 (14,8%)
MSS
225 (85,2%)
Mutation analyse
Normal og tumor DNA blev ekstraheret fra manuelt Mikrodissekterede paraffinindlejrede væv som beskrevet [17]. Mononukleotid mikrosatellitter BAT25 Salg og BAT26
(placeret i introner af MSH2
og KIT Salg gener, henholdsvis) blev undersøgt ved PCR-amplifikation under anvendelse af fluorescerende farvestof-mærkede primere som beskrevet [18]. PCR-amplifikation og sekventering af PIK3CA
exon 9 og 20 er blevet udført som beskrevet [19], ved hjælp af følgende primere Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. TTGATGACATTGCATACATTCG
Sequence forskelle fra NCBI henvisningen sekvens blev identificeret via manuel inspektion af tilpasset elektroferogrammer bistået af Mutation Surveyor softwarepakke (SoftGenetics, State College, PA)
Meta-analyse
At undersøge mønster af PIK3CA
mutationer i andre undersøgelser med gastrisk samt andre cancertyper, analyserede vi forekomsten af ​​PIK3CA
mutationer i data allerede findes i litteraturen og /eller COSMIC database [20]. De trin, der udføres for at søge, skal du vælge papirer og indsamle data er beskrevet i supplerende fil 1. Den fulde liste over referencer for inkluderede studier er fastsat i supplerende Fil 2.
Statistisk analyse Hus Til metaanalyse, puljede prævalensskøn, prævalens nøgletal og konfidensintervaller blev beregnet ved hjælp af faste effekter Poisson regression, justeret for antallet af sager analyserede per undersøgelse. Prævalens og intervaller af enlige undersøgelser tillid blev evalueret ved hjælp Clopper og Pearson-metoden [21]. Korrelation af tilstedeværelsen af ​​H1047R mutationen med kliniske-patologiske træk, p-værdier og konfidensintervaller blev vurderet ved hjælp af logistisk regressionsanalyse. Korrelation med overlevelse blev vurderet ved hjælp af log-rank test. For Cox multivariate regression, valgte vi de mest informative variabler blandt de modeller, der omfattede mutationsstatus, under anvendelse af en "frem" trinvis metode. En p-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Ved alle beregninger og illustrationer blev brugt R statistisk programpakke [22].
Resultater
Vi analyserede sekvenser af exon 9 og 20 i den PIK3CA
gen i 264 avancerede gastrisk kræft. Listen og hyppigheden af ​​mutationer fundet er anført i tabel 2. I alt 42 tilfælde (15,9%; 95% CI 11,7% - 20,9%), indeholdt mindst en mutation i de analyserede regioner. Alle mutationerne fundet var heterozygot missense enkelt basesubstitutioner. Den mest almindelige mutation blev H1047R forekommer på det aktive sted i den kinasic domæne i exon 20 og repræsenterer 62% af alle mutationer. Den næsthyppigste mutation var Q546K, der indebærer en aminosyre ændring i helicasedomænet i exon 9 og repræsenterer 9,5% af alle mutationer found.Table 2 Hyppigheden af ​​PI3KCA mutationer findes i 264 gastrisk kræft, ved mutation type.

Mutation
Samlet frekvens
(MSI kun)
Procent /antal sager

Procent /muterede sager
Exon 9
E542K
2
0,76%
4,76%
E545K
2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
9,52%
Total Mutationer (tidl. 9)
8
3,03%
Exon 20
M1043V
1
0,38%
2,38%
H1047R
26 (8)
9,85%
61,90%
H1048T

1
0,38%
2,38%
G1050D
2
0,76%
4,76%
T1052I
1
0,38%
2,38%
T1053I
1
0,38%
2,38%
D1056N
2
0,76%
4,76%
L1067F
1
0,38%
2,38%
Total Mutationer (ex.20)
35
13,26%
Total Mutationer
42
15,91%
Vi fandt to missense mutationer nemlig T1052I og T1053I der aldrig blev rapporteret før. Mutationerne blev bekræftet under anvendelse af et andet par af primere (se supplerende File 1). Begge mutationer indebære en aminosyredel ændring fra threonin til isoleucin der indebærer en ændring i de hydrofobe egenskaber af rester og kan potentielt påvirke protein-funktionen. Et tilfælde nærede to mutationer nemlig E545K og L1067F, i exon 9 og 20, henholdsvis.
I vores serie, MSI tilfælde kun nærede den H1047R mutationen. H1047R var faktisk observeret i 8 ud af 39 MSI tilfælde og var signifikant associeret med MSI status (OR 3,0; 95% CI 1,0-7,9; Fishers test P
= 0,035). Tilstedeværelsen af ​​mutation H1047R korrelerede ikke med hverken overlevelse eller andre kliniske patologiske træk generelt forbindes med MSI, muligvis på grund af det lille antal tilfælde, der huser mutationen. Desuden har vi ikke observere nogen signifikant sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​mutation og overlevelse, når de overvejer kun MSI sager. Derudover har vi ikke finde nogen sammenhæng med kliniske patologiske træk, når de overvejer tilstedeværelsen af ​​mutationer i begge exoner (tabel 3) eller i exon 9 og 20 hver for sig. En multivariat overlevelse analyse blev udført for at vurdere virkningen af ​​tilstedeværelsen af ​​mutation sammen med andre kliniske-patologiske variabler (tabel 4). Efter valg af den bedste model, blev TNM stadie, alder og tumor placering signifikant associeret med overlevelse, mens observeredes kun en marginal effekt for MSI status.Table 3 Fordeling af Klinisk-patologiske kovariater efter tilstedeværelsen af ​​PI3KCA
mutationer i 264 gastrisk kræft.
Parameter
kategorier
Wt
Muteret
Salg Odds Ratio Hotel (95% CI)
P
Køn
F
74 (83,1%)
15 (16,9%)
1
0,766
M
148 (84,6%)
27 (15,4%)
0,9 (0,5-1,8)
Alder
betyde

67,47
66,81
0,771
pT
2
88 (88,9%)
11 (11,1%)
1
0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7-3,5)
4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3.1 (1,2-8,1)
pN
0
42 (80,8%)
10 (19,2%)
1
0.840
1
86 (86,0%)
14 (14,0%)
0,7 (0,3-1,7)
2
67 (83,8%)
13 (16,2 %)
0,8 (0,3-2,1)
3
26 (86,7%)
4 (13,3%)
0,6 (0,2-2,2)
pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%)
1
0,298
1
24 (77,4%)
7 (22,6% )
1,7 (0,6-4,0)
Lauren
Intestinal
147 (86,5%)
23 (13,5%)
1
0,275
Blandet

22 (81,5%)
5 (18,5%)
1,5 (0,5-4,0)
Diffuse
49 (77,8%)
14 (22,2%)
1,8 (0,9-3,8)
Beliggenhed
antrum
93 (86,9%)
14 (13,1%)
1
0,394
Krop

58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8-3,9)
Fundus
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5-2,7)
Grading
G1
13 (86,7%)
2 (13,3%)
1
0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%)
0,9 (0,2-6,5)
G3
117 (83,0%)
24 (17,0%)
1,3 (0,3-8,9)
mikrosatelitter ustabilitet
MSI
31 (79,5%)
8 (20,5%)
1
0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3-1,7)
Survival hastighed 2 år (95% CI)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%)
0,941
tabel 4 multivariat Cox overlevelse analyse af 245 mavecancerpatienter.
Parameter

Kategori
HR (95% CI)
P-værdi
PI3KCA status
vægt
1,0
0,630
muteret
1,1 (0,7-1,7)
Stage
jeg
1,0
< 0,001
II
3.1 (1,1-9,1 )
III
11,6 (4,2-31,8)
IV
19,1 (6.8- 53,2)
Alder (10 år tilvækst)
1,3 (1,1-1,5 )
< 0,001
Tumor Beliggenhed
antrum
1,0
0,004
Krop
1,1 (0,7-1,5)
Fundus

1,8 (1,3-2,6)
MSI status
MSI
1,0
0,077
MSS
1,7 (0,9-3,0)
for systematisk at sammenligne vores resultater med de tilgængelige litteratur for mave og andre kræftformer, valgte vi 38-serien er beskrevet i 27 papirer analysere mutationer i PIK3CA
locus i primære kræft prøver (den fulde liste over referencer findes i Ekstra Fil 2) . Vi begrænset analysen til de mutationer forekommer på aminosyrer 542-549 og 1043-1048, af exon 9 og 20, henholdsvis, der blev analyseret i fælles mellem serierne. Disse regioner indeholder det store flertal af mutationer observeret i PIK3CA
[8].
Forekomsten af ​​mutationer i exon 9 og 20 for hver serie er repræsenteret i figur 1. Selv den samlede hyppighed af mutation var variabel blandt serien selv om den samme cancer type, satserne for mutation i exon 9 og 20 signifikant korreleret til hinanden (Spearmans ρ = 0,75, P-værdi < 0,001), hvilket antyder, at forholdet mellem exon 9 og exon 20 mutationer er afhængig af kræft typen. Derfor afprøvede vi de sammenfattede forhold mellem forekomsten mellem exon 20 og 9 i forskellige undersøgelser grupperet efter cancer type, ved hjælp af Poisson regressionsanalyse. Resultater er vist i tabel 5. For brystkræft betragtning af det store antal undersøgelser rapporteret, vi delt serien ifølge histotype (duktal og luftrør), hvor oplysningerne var tilgængelige, og kategoriseret resten serien som brystkræft med histotype uspecificeret . Blandt serier af duktalt histotype blev forekomsten af ​​mutationer signifikant forudindtaget mod exon 20, hvorimod der blev observeret en marginal signifikant præference for exon 9 for lobular histotype serien (se tabel 5 og figur 1). Undersøgelserne vedrørende tyktarmskræft viste en signifikant øget forekomst af mutationer i exon 9 med alle serier har en lignende mutationel mønster. Tumorer i endometrium var signifikant mere ramt af mutationer påvirker exon 20. mavekræft, den foreliggende serien samt serien rapporteret af Samuels viste en større forekomst af exon 20, hvorimod den resterende serien udviste lille eller ingen forskel mellem exons.Table 5 Samlet frekvens og samlet prævalens forholdet mutationer påvirker de to brændpunkter PIK3CA
ligger i exon 9 og exon 20 i 36-serien grupperet efter kræft typen
Tumor Type
nr. serien
samlede sager
Exon 9
Exon 20
EX20 /Ex9
Udbredelse Ratio Hotel (95% CI)

P-værdi
brystkræft (histotype ikke specificeret)
6
788
101
105
1,0 (0,8 -1,4)
0,7805
brystkræft (luftrør histotype)
4
99
25
15
0,6 (0,3 -1,1)
0,1178
brystkræft (duktalt histotype )
5
499
41
64
1,6 (1,1 -2,3)
0,0260
endometriecancer
5
263
7
29
4,1 (1,9 -10,3)
0,0007
tyktarmskræft
6
1292
134
80
0,6 (0,5 -0,8)
0,0003
Gastric Cancer
5
602
17
46
2,7 (1,6 -4,9)
0,0005
hoved og hals skællede Cancer
3
175
7
2
0,3 (0,0 -1,2)
0,1182
glioblastoma
4
203
3
5
1,7 (0,4 -8,1)
0,4842
Figur 1 Peg og 95% konfidensinterval skøn over forekomsten af ​​mutationer påvirker exon 9 og 20 i PI3KCA i 36-serien. Mutationer, der påvirker exon 9 og 20 er vist som massive fyldte kasser og tomme diamanter, hhv. De samlede estimater for hver gruppe er vist i gråt.
Diskussion
Formålet med denne undersøgelse var at karakterisere mutations status PIK3CA
i en stor serie af gastriske cancere for at bestemme dens udbredelse med en passende præcision og at korrelere det med kliniske-patologiske funktioner. Den samlede prævalens af mutationer var 15,9%, en værdi, der er inden for området af den aktuelt tilgængelige litteratur [8, 23-25], ikke desto mindre observeret i forskellige serier prævalens er heterogene, lige fra 4,5% til 25%. Årsager til en sådan heterogenitet kan skyldes specifikke interaktioner af mutationerne med miljømæssige og genetiske baggrunde, selvom eksperimentelle faktorer ikke kan udelukkes.
Til vores viden, blev mutationerne involverer aminosyrer 1052 og 1053 (T1052I og T1053I) aldrig offentliggjort før eller er beskrevet i COSMIC database, trods det store antal undersøgelser, der undersøger regionen. Som mutationerne indebære en ændring i hydrofobicitet aminosyrerest, kan en funktionel rolle ikke udelukkes. De mutationer blev fundet i MSS tilfælde, der ikke udviste nogen særlig funktion.
Vi fandt også, at den mest almindelige PIK3CA
mutation (H1047R) var signifikant associeret med MSI fænotype. Foreningen er moderat og ville drage fordel af bekræftelse på en indipendent serie. En forbindelse mellem PIK3CA
mutationer og MSI er blevet rapporteret eller mindst foreslået i både colon og mavekræft [8, 23, 24, 26]. I strid med vores resultater, i de to undersøgelser vedrørende mavekræft og rapportering mutationer af MSI status, blev exon 9 og exon 20 mutationer jævnt fordelt mellem de undertyper [23, 24]. Men det lille antal muterede MSI tilfælde forhindrer statistisk sammenligning. Det forhold, at kun en type af mutation blev fundet i vores serie af MSI tumorer er ikke overraskende, da den smalle spektrum af ændringer af MSI gastriske tumorer kan på sin side begrænse den type PIK3CA
mutationer, som er oncogen i denne sammenhæng.
trods den store serier analyseret, har vi ikke finde nogen korrelation af PIK3CA
mutationer med kliniske patologiske træk af gastrisk kræft, bortset fra sammenhængen mellem MSI og H1047R. Manglen på foreninger tyder på, at ændring af PIK3CA
er en begivenhed, der forekommer tidligt i en delmængde af gastrisk kræft, der udvikler sig i retning af malignitet gennem andre mekanismer. Faktisk i en multivariat overlevelse model var der ingen tydelig virkning af tilstedeværelsen af ​​mutationen på prognose.
Baseret på vores meta-analyse, kan forholdet mellem mutation udbredelser i exon 9 og 20 generelt betragtes som en underskrift cancertype . Især fandt vi en signifikant exon bias for tyktarmskræft, brystkræft med duktal histotype og endometrium cancer. I tyktarmskræft, exon 9 er betydeligt mere hit end exon 20. Dette bekræfter forslag fra tidligere undersøgelser [8, 23, 27]. Det modsatte mutations mønster blev konsekvent fundet i undersøgelser vedrørende endometriecancer med exon 20 stort set mere ramt end exon 9. Denne ejendommelighed blev allerede påpeget og foreslår en specifik mekanisme for PI3KCA
engagement for endometriecancer [28-30].
Det er mindre klart, om et exon skævhed eksisterer i brystcancer så mange undersøgelser er tilsyneladende modstridende (se figur 1). Men til undersøgelser, der gjorde fremlægge oplysningerne om histotype af hver prøve, observerede vi en anden exon præference mellem luftrør og duktale histotypes som allerede foreslået [15]. For duktalt histotype, exon 20 var signifikant mere hit i forhold til exon 9, mens en svag, men omvendt tendens blev fundet i serier af luftrør brystkræft. Dette mønster er ikke tydeligt i undersøgelser, hvor oplysninger om histotype ikke er tilgængelige, muligvis som et resultat af at blande forskellige former for tumorer sammen.
For skællede hoved og hals tumorer en svag tendens til en større udbredelse af exon 9 mutationer blev observeret blandt serien, selvom den lave forekomst af PIK3CA
mutationer i denne form for neoplasma formentlig har forhindret denne tendens til at skille sig ud. For glioblastoma, var der ingen tegn på exon-selektivitet, på grund af det faktum, at en høj procent af ikke-hot-spot-mutationer ofte findes i denne sygdom [8, 31].
Endelig mavekræft serie, exon 20 viste sig at være mere involveret end exon 9, selv om en fælles tendens blandt serien blev væsentligt mangler. Den heterogenitet i både samlede prævalens og exon-selektivitet i mavekræft kan skyldes den stærke indflydelse, som specifikke etio-patologiske, genetiske og miljømæssige faktorer har på denne sygdom.
Selv om flere af de indlæg, der præsenteres i vores meta-analyse var sporadisk foreslået eller demonstreret i enkelte papirer, denne tilgang giver mulighed for at samle mere overbevisende beviser ved at samle lignende undersøgelser. Desuden metaanalysen har den yderligere fordel, at en outlook og et skøn over PIK3CA
exon-selektivitet og standardiseret sats for mutation i forskellige typer kræft, selv om dette kan være påvirket af de begrænsninger, der er afledt af retrospektive undersøgelser.
foreningen af ​​specifikke mutationer med enten kræft type eller undertype er på linje med de seneste resultater om forskellige mekanismer, hvorigennem disse mutationer udøver deres onkogent potentiale. Faktisk er det blevet vist, at mutationer, som opstår på kinasic domæne er afhængige binding med p85, en anden komponent af PI3K, at være fuldt onkogen, hvorimod mutationer i den spiralformede domæne er afhængige af RAS-GTP binding [14]. Afhængigheden af ​​PIK3CA
mutationer på andre signalering komponenter er i tråd med, at den genetiske baggrund, hvor tumorer udvikler kan kræve og vælge specifikke ændrede aktiviteter af p110-alpha.
Konklusioner
Vi fandt et relativt højt forekomsten af ​​PIK3CA
somatiske mutationer yderligere støtter rolle PIK3CA
som en væsentlig onkogen i mavekræft. En sådan forekomst var stærkt forudindtaget mod exon 20, især i MSI tilfælde, som synes at bære kun én type exon 20 mutationer. Ved analyse af mutationerne forekommer i de to standard hot-spot områder i PIK3CA
i 27 offentliggjorte papirer om seks store typer kræft (kolorektal, bryst duktale, bryst luftrør, mave, endometrium, hoved og hals og glioblastom), fandt vi

• Udtryk og kliniske betydninger af c-MET, p-MET og E2F-1 i human gastrisk karcinom
• Oral sår som en eksklusiv tegn på mavekræft: rapport fra et sjældent tilfælde