L'analisi delle mutazioni PIK3CA in carcinoma gastrico e metanalisi della letteratura suggeriscono che esone-selettività è una firma di cancro type

L'analisi delle mutazioni PIK3CA in carcinoma gastrico e metanalisi della letteratura suggeriscono che esone-selettività è una firma di tipo di cancro
Abstract
Sfondo
PIK3CA
è uno dei geni più frequentemente mutato nei tumori umani ed è un potenziale bersaglio per la terapia personalizzata. Lo scopo di questo studio era di valutare la frequenza e il tipo di PIK3CA
mutazioni nel carcinoma gastrico e confrontarli con le loro correlazioni patologiche cliniche.
Metodi
abbiamo analizzato 264 tumori gastrici, tra cui 39 con instabilità dei microsatelliti (MSI ), per mutazioni in due PIK3CA
hotspot in esoni 9 e 20 di sequenziamento diretto del DNA ottenuto da cellule tumorali microdissezione
. Risultati
i casi harboring mutazioni erano 42 (16%). Tutti erano sostituzioni base singola eterozigoti missense; il più comune era H1047R (26/42; 62%) nell'esone 20 e la seconda era Q546K (4/42; 9,5%) in esone 9. Tutti i casi MSI mutati (8/39) portava la mutazione H1047R. è stato trovato nessun altra associazione tra PI3KCA
mutazioni e loro covariate patologiche cliniche. Una metanalisi delle mutazioni che avvengono nelle stesse regioni presentati in 27 pubblicazioni ha dimostrato che rapporto tra esone 20 e esone 9 prevalenze era 0,6 (95% CI: 0.5 -0.8) per i due punti, 1.6 (95% CI: 1.1 -2.3) per il seno , 2.7 (95% CI: 1.6 -4.9) per gastrica e 4.1 (IC 95%: 1.9 -10.3). per il tumore dell'endometrio
Conclusioni
La prevalenza complessiva di PIK3CA
mutazioni implica un ruolo importante per PIK3CA
nel cancro gastrico. La mancanza di associazione con qualsiasi condizione clinica-patologica suggerisce che le mutazioni in PIK3CA
si verificano nelle prime fasi dello sviluppo del cancro. La metanalisi ha dimostrato che esone-selettività è una firma importante del tipo di cancro che riflettono diversi contesti in cui si presentano i tumori.
Sfondo
cancro gastrico è la seconda causa di cancro di morte nel mondo, anche se la sua incidenza è diminuita nei paesi occidentali . Nonostante i progressi nella sua caratterizzazione molecolare, ad oggi, l'unico trattamento efficace è l'intervento chirurgico con intento curativo e la mediana di sopravvivenza a 5 anni è del 25% [1]
cancro gastrico sporadica possono sorgere lungo due principali vie molecolari:. Uno coinvolge lordo alterazione cromosomica con più perdite e guadagni di ampie regioni cromosomiche; la seconda è caratterizzata da alterazioni somatiche diffuse semplici sequenze genomiche ripetitivi (microsatelliti), come risultato di DNA difettoso complesso mismatch repair. Questi ultimi microsatelliti sono definiti tumori instabili (MSI), rappresentano circa il 15% di tutti i tumori gastrici e sono associati ad una prognosi più favorevole, dimensioni maggiori, il sesso femminile, l'età avanzata, meno di metastasi linfonodali, istotipo intestinale e la posizione antrale [2 ]. alterazioni comuni che si trovano associati MSI comprendono metilazione del promotore di MLH1
[3] e le mutazioni di TGFBR2, IGFR2
e BAX
[4]
. microsatelliti stabile (MSS) neoplasie gastriche mostrano un diverso insieme di alterazioni: vari proto-oncogeni, tra cui il TEM
, FGFR2
e ERBB2
, sono spesso amplificati [5], mentre l'inattivazione di entrambi gli alleli di TP53
da perdita di eterozigosi e mutazione è la genetica più frequente evento associato con MSS fenotipo [6]. Inoltre, la perdita di TP73, APC
, DCC
, FHIT
e TFF1
sono spesso anche rilevato [5, 7].
PIK3CA
è un gene che codifica per il p110 subunità -alpha di phosphoinositide-3-chinasi (PI3K). Recentemente, un ruolo chiave come oncogene sta emergendo per PIK3CA
, in quanto è uno dei geni più frequentemente colpite da mutazioni somatiche in numerosi tipi di cancro umano [8, 9]. PI3K è parte di una famiglia di Ser-Thr-chinasi che interagisce con fosfatidilinositolo bifosfato (4,5-PIP2) per produrre il trifosfato fosfatidilinositolo (3,4,5-PIP3), un secondo messaggero con diverse funzioni. PIP3 lega principalmente dominio plekstrine di omologia (PH) di un numero di molecole bersaglio e porta alla loro attivazione attraverso la membrana cellulare targeting o la modulazione della loro attività. Uno dei migliori obiettivi caratterizzati di prodotti lipidici PI3K è la proteina chinasi Akt. attivazione di PI3K /Akt è stata dimostrata di essere coinvolti nella regolazione di diverse funzioni cellulari come la sopravvivenza delle cellule, la crescita cellulare e la stimolazione dell'angiogenesi, l'inibizione dell'apoptosi, la traduzione di diverse proteine ​​e quindi, nello sviluppo del cancro [10, 11].
dei venti esoni che compongono il PIK3CA
gene, più del 75% delle mutazioni si trovano in due hot-spot situati in esoni 9 e 20, che codificano per i domini elicoidali e chinasi, rispettivamente [8]. Espressione delle varianti più comuni (E542K, E545K e H1047R) è associata ad un incremento dell'attività chinasi lipidica ed è oncogeno sia in colture cellulari che in vivo [12, 13]. Le mutazioni che interessano le due hot-spot sono stati recentemente dimostrato di essere funzionalmente differenti [14] e il rispettivo ritmo di mutazione sono stati spesso segnalato come associato a tipi specifici di cancro o di particolari caratteristiche del paziente [15, 16].
In questo studio , abbiamo analizzato 264 tumori gastrici per la presenza di mutazioni in esoni 9 e 20, mediante sequenziamento diretto, e correlata alla presenza di mutazioni con caratteristiche cliniche-patologici, tra MSI fenotipo. Inoltre, abbiamo confrontato la prevalenza delle mutazioni che avvengono nei due esoni con altri studi che hanno valutato i campioni primari del cancro umano.
Metodi
pazienti e campioni
Il nostro studio ha incluso 264 casi consecutivi di carcinoma gastrico avanzato ottenuti da pazienti sottoposti a intervento chirurgico tra il 1989 e il 2003 presso l'Università di Verona. Tutti i pazienti sono stati trattati con l'asportazione chirurgica radicale con margini di resezione liberi di malattia microscopica e non hanno ricevuto chemioterapia pre-o post-operatoria o la radioterapia. classificazione istologica era secondo Lauren e il unificato 1997 sistema TNM per carcinoma gastrico è stato utilizzato per la stadiazione patologica. Le caratteristiche patologiche cliniche della serie sono dettagliate nella Tabella 1. La presente studio è stato presentato, esaminato e approvato dal Comitato Etico Locale della preoccupazione Verona Ospedali per includere campioni utilizzati per questa analisi. campioni tumorali sono stati ottenuti con il consenso informato dai insititutions che hanno fornito le materials.Table 1 Caratteristiche cliniche di 264 casi di tumori gastrici analizzati per mutazioni in PI3KCA.
Parametro
categorie
Frequenza
genere
F
89 (33,7%)
M
175 (66,3%)
Età
media (SD)
67,4 (11,2)
Lauren
intestinale
170 (65,4%)
misto
27 (10,4%)
diffusa
63 (24,2%)
pT
2
99 (37,4%)
3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%)
pN
0
53 (20,2%)
1
100 (38,0%)
2
80 (30,4%)
3
30 (11,4%)
pM
0
215 (87,4%)
1
31 (12,6%)
Tumore Luogo
Antrum
107 (40,5%)
corpo
72 (27,3%)
fundus
69 (26,1%)
linite
12 (4,5%)
gastrico ceppo
4 (1,5%)
MSI
MSI
39 (14,8%)
MSS
225 (85,2%)
analisi della mutazione
normali e tumorali DNA è stato estratto dai tessuti inclusi in paraffina microdissezione manualmente come descritto [17]. Mononucleotide microsatelliti BAT25
e BAT26
(situati in introni della
MSH2 e KIT
geni, rispettivamente) sono stati esaminati mediante PCR utilizzando primer fluorescenti dye-etichettato come descritto [18]. l'amplificazione PCR e sequenziamento di PIK3CA
esoni 9 e 20 sono stati eseguiti come descritto [19], utilizzando i seguenti primer Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. TTGATGACATTGCATACATTCG differenze di sequenza
dalla sequenza di riferimento NCBI sono stati identificati mediante ispezione manuale di elettroferogrammi allineati assistiti dal pacchetto Mutation Surveyor software (SoftGenetics, State College, PA)
meta-analisi
di indagare le modello di PIK3CA
mutazioni in altri studi che coinvolgono gastrico, così come altri tipi di cancro, abbiamo analizzato la prevalenza di PIK3CA
mutazioni nei dati già presenti in letteratura e /o il database COSMIC [20]. I passi compiuti per cercare, selezionare documenti e raccolgono i dati sono dettagliati nel file complementare 1. L'elenco completo dei riferimenti di studi inclusi sono fornite in file aggiuntive 2.
statistica analisi
Per meta-analisi, stime di prevalenza pool, rapporti di prevalenza e gli intervalli di confidenza sono stati calcolati utilizzando effetti fissi regressione di Poisson, corretto per il numero di casi analizzati per studio. Prevalenze e intervalli di confidenza dei singoli studi sono stati valutati utilizzando Clopper e il metodo di Pearson [21]. Correlazione della presenza della mutazione H1047R con caratteristiche cliniche-patologici, valori p e intervalli di confidenza sono stati valutati mediante analisi di regressione logistica. Correlazione con la sopravvivenza è stata valutata per mezzo di log-rank test. Per Cox di regressione multivariata, abbiamo selezionato le variabili più informativi tra i modelli che comprendevano stato mutazionale, utilizzando un 'in avanti' metodo graduale. A p-value inferiore a 0.05 è stato considerato significativo. Per tutti i calcoli e le illustrazioni è stato utilizzato il software statistico R [22].
Risultati
Abbiamo analizzato le sequenze degli esoni 9 e 20 del PIK3CA
gene in 264 tumori gastrici avanzati. L'elenco e la frequenza delle mutazioni trovate sono dettagliate nella Tabella 2. Un totale di 42 casi (15,9%; 95% CI 11,7% - 20,9%) ospitavano almeno una mutazione nelle regioni analizzate. Tutte le mutazioni trovate erano sostituzioni base singola eterozigoti missense. La mutazione più comune è stata H1047R avvenendo al sito attivo del dominio kinasic nell'esone 20 e che rappresentano il 62% di tutte le mutazioni. La seconda mutazione più comune era Q546K che comporta un cambiamento aminoacido nel dominio elicasi nell'esone 9 e rappresenta il 9,5% di tutte le mutazioni found.Table 2 Frequenza delle mutazioni PI3KCA trovato in 264 tumori gastrici, in base al tipo di mutazione.

Mutation
frequenza complessiva
(MSI solo)
percentuale /casi totali

percentuale /casi mutati
Exon 9
E542K
2
0,76% 4,76%

E545K
2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
9,52%
totali mutazioni (es. 9) Pagina 8
3,03%
Exon 20
M1043V
1
0,38% 2,38%

H1047R
26 (8)
9,85%
61.90%
H1048T
1
0,38% 2,38%

G1050D
2
0,76% 4,76%

T1052I
1
0,38% 2,38%

T1053I
1
0,38% 2,38%

D1056N
2
0,76%
4,76%
L1067F
1
0,38% 2,38%

mutazioni totali (ex.20)
35
13.26%
totali mutazioni
42
15.91%
Abbiamo trovato due mutazioni missense e cioè T1052I e T1053I che non sono mai segnalato prima. Le mutazioni sono state confermate tramite una seconda coppia di primer (vedi File supplementare 1). Entrambe le mutazioni comportino un cambiamento aminoacidica da threonine a isoleucina ciò implica un cambiamento nelle proprietà idrofobiche dei residui e possono influenzare potenzialmente la funzione della proteina. Un caso ospitava due mutazioni cioè E545K e L1067F, in esoni, rispettivamente, 9 e 20,.
Nella nostra serie, casi MSI ospitavano solo la mutazione H1047R. H1047R è stato, infatti, osservato in 8 dei 39 casi MSI ed è stato significativamente associato con lo status di MSI (OR 3,0; IC 95% 1,0-7,9; Fisher prova P
= 0,035). La presenza di mutazioni H1047R non è risultato correlato sia con la sopravvivenza o di altre caratteristiche patologiche cliniche generalmente associati alla MSI, forse a causa del piccolo numero di casi della mutazione. Inoltre, non abbiamo osservato alcun significativo associazione tra la presenza di mutazioni e la sopravvivenza se si considerano solo i casi MSI. Inoltre, non abbiamo trovato alcuna correlazione con le caratteristiche cliniche patologiche quando si considera la presenza di mutazioni in entrambe le esoni (Tabella 3) o in esone 9 e 20 separatamente. Un'analisi di sopravvivenza multivariata è stata eseguita al fine di valutare l'effetto della presenza di mutazioni insieme ad altre variabili cliniche-patologico (Tabella 4). Dopo la selezione dei modelli migliori, TNM fase, l'età e la localizzazione del tumore sono risultati significativamente associati con la sopravvivenza, mentre solo un effetto marginale è stato osservato per MSI status.Table 3 Distribuzione di covariate clinico-patologici in funzione della presenza di PI3KCA
mutazioni 264 tumori gastrici.
parametri
Categorie
Wt
Mutato
Odds ratio
(95% CI)
P
genere
F
74 (83,1%)
15 (16,9%)
1 0.766
M
148 (84,6%)
27 (15,4%)
0,9 (0,5-1,8)
Età
significa

67.47
66.81
0.771
pT Pagina 2
88 (88,9%)
11 (11,1%)
1 0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7-3,5) Pagina 4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3,1 (1,2-8,1)
pN
0
42 (80,8%)
10 (19,2%)
1 0.840
1
86 (86.0%)
14 (14,0%)
0,7 (0,3-1,7) Pagina 2
67 (83,8%)
13 (16.2 %)
0,8 (0,3-2,1)
3
26 (86,7%)
4 (13,3%)
0,6 (0,2-2,2)
pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%)
1 0,298
1
24 (77,4%)
7 (22,6% )
1.7 (0,6-4,0)
Lauren
intestinale
147 (86,5%)
23 (13,5%)
1 0.275
misto
22 (81,5%)
5 (18,5%)
1,5 (0,5-4,0)
diffusa
49 (77,8%)
14 (22,2%)
1,8 (0,9-3,8)
Località
Antrum
93 (86,9%)
14 (13,1%)
1 0,394
corpo

58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8-3,9)
Fundus
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5-2,7)
classificazione
G1
13 (86,7%)
2 (13,3%)
1 0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%)
0,9 (0,2-6,5)
G3
117 (83,0%)
24 (17,0%)
1,3 (0,3-8,9)
instabilità microsatellite
MSI
31 (79,5%) Pagina 8 (20,5%)
1 0.408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3-1,7)
tasso di sopravvivenza a 2 anni (95% CI)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%)
0,941
Tabella 4 multivariata di Cox analisi di sopravvivenza di 245 pazienti affetti da cancro gastrico.
Parametro

Categoria
HR (95% CI)
P-Valore
PI3KCA stato
peso
1.0
0.630
mutato
1,1 (0,7-1,7)
fase
I
1.0
< 0,001
II
3,1 (1,1-9,1 )
III
11,6 (4,2-31,8)
IV
19.1 (6.8- 53.2)
Età (10 anni di incremento)
1.3 (1.1-1.5 )
< 0,001
Tumore Località
Antrum
1.0
0.004
corpo
1,1 (0,7-1,5)
Fundus

1,8 (1,3-2,6)
stato MSI
MSI
1.0
0,077
MSS
1,7 (0,9-3,0)
Al fine per confrontare in modo sistematico i nostri risultati con la letteratura disponibile per i tipi di stomaco e altri tipi di tumore, abbiamo selezionato 38 serie descritta in 27 documenti che analizzano mutazioni nel PIK3CA
locus in campioni di cancro primario (l'elenco completo dei riferimenti viene fornita in file aggiuntivo 2) . Abbiamo limitato l'analisi alle mutazioni che avvengono ai aminoacidi 542-549 e 1043-1048, di esoni 9 e 20, rispettivamente, che sono stati analizzati in comune tra le serie. Queste regioni contengono la grande maggioranza delle mutazioni osservate in PIK3CA
[8].
La prevalenza di mutazioni in esoni 9 e 20 per ogni serie è rappresentato in figura 1. Anche se le percentuali totali di mutazione era variabile tra le serie , anche dello stesso tipo di cancro, i tassi di mutazione nell'esone 9 e 20 significativamente correlati tra loro (ρ di Spearman = 0.75, P-value < 0.001), suggerendo che il rapporto tra esone 9 e esone 20 mutazioni dipende il tipo di cancro. Pertanto, abbiamo valutato il rapporto pooled della prevalenza tra esone 20 e 9 in diversi studi raggruppati per tipo di cancro, mediante analisi di regressione di Poisson. I risultati sono riportati nella tabella 5. Per il cancro al seno, dato il gran numero di studi ha riportato, abbiamo diviso la serie secondo l'istotipo (duttale e lobulare), in cui le informazioni erano disponibili, e classificato la serie resto come il cancro al seno con istotipo non specificata . Tra serie di duttale istotipo, la prevalenza delle mutazioni è stata significativamente sbilanciata verso esone 20, mentre una preferenza marginalmente significativo per esone 9 è stato osservato per la serie istotipo lobulare (vedi Tabella 5 e Figura 1). Gli studi sul cancro al colon hanno mostrato un significativo aumento della prevalenza delle mutazioni nell'esone 9 con tutte le serie hanno un andamento simile mutazionale. I tumori dell'endometrio erano significativamente più colpite da mutazioni colpendo esone 20. Per il cancro gastrico, il presente serie così come la serie riportato da Samuels mostrato una maggiore prevalenza dell'esone 20, mentre la serie rimanente mostrato poca o nessuna differenza tra exons.Table 5 frequenze complesso e il rapporto di prevalenza pool di mutazioni che interessano le due punti caldi di PIK3CA
situato in esone 9 e esone 20 in 36 serie raggruppati per tipo di cancro
Tumore Type
nr. serie
casi totali
Exon 9
Exon 20
Ex20 /EX9
Prevalenza Rapporto
(95% CI)

P-value
cancro al seno (istotipo non specificato)
6
788
101
105
1.0 (0.8 -1.4)
0,7805
Breast Cancer (istotipo lobulare)
4
99
25
15
0.6 (0.3 -1.1)
0,1178
cancro al seno (istotipo duttale )
5
499
41
64
1.6 (1.1 -2.3)
0,0260
cancro dell'endometrio
5
263
7
29
4.1 (1.9 -10.3)
0,0007 cancro del colon

6
1292
134
80
0.6 (0.5 -0.8)
0,0003
cancro gastrico
5
602
17
46
2.7 (1.6 -4.9)
0,0005
testa e del collo Il cancro squamoso
3
175
7 2
0.3 (0.0 -1.2)
0,1182
Glioblastoma
4
203
3
5
1.7 (0.4 -8.1)
0,4842
figura 1 punto e il 95% intervallo di confidenza stime di prevalenza delle mutazioni che interessano dell'esone 9 e 20 di PI3KCA in 36 serie. Le mutazioni che influenzano esone 9 e 20 sono mostrati come scatole piene solidi e diamanti vuoti, rispettivamente. Le stime pool per ciascun gruppo sono mostrati in grigio.
Discussione
Lo scopo di questo studio è stato quello di caratterizzare lo stato mutazionale di PIK3CA
in un'ampia serie di tumori gastrici al fine di determinare la sua prevalenza con un adeguato precisione e di correlare con caratteristiche cliniche-patologico. La prevalenza delle mutazioni è stato del 15,9%, un valore che rientra nell'intervallo della letteratura attualmente disponibili [8, 23-25], ciò nonostante le prevalenze osservate in serie sono eterogenei, che vanno dal 4,5% al ​​25%. Le ragioni per una tale eterogeneità possono essere dovuti a interazioni specifiche delle mutazioni con sfondi ambientali e genetici, anche se i fattori sperimentali non possono essere escluse.
A nostra conoscenza, le mutazioni che coinvolgono aminoacidi 1052 e 1053 (T1052I e T1053I) sono stati mai pubblicati prima, né sono descritti nel database COSMIC, nonostante il gran numero di studi che esaminano la regione. Poiché le mutazioni implicano un cambiamento nella idrofobicità del residuo aminoacidico, un ruolo funzionale non può essere esclusa. Le mutazioni sono state trovate nei casi MSS che non presentavano alcuna caratteristica particolare.
Abbiamo anche trovato che il PIK3CA più comune
mutazione (H1047R) era significativamente associato con MSI fenotipo. L'associazione è moderata e trarrebbe vantaggio da conferma su una serie indipendente. Un'associazione tra PIK3CA
mutazioni e MSI stato segnalato o almeno suggerito sia colon e cancro allo stomaco [8, 23, 24, 26]. In contrasto con i nostri risultati, nei due studi per quanto riguarda il cancro gastrico e reporting mutazioni in base allo stato MSI, esone 9 e esone 20 mutazioni erano equamente distribuiti tra i sottotipi [23, 24]. Tuttavia, il piccolo numero di casi MSI mutati impedisce confronto statistico. Il fatto che un solo tipo di mutazione venne trovata nella nostra serie di tumori MSI non è sorprendente in quanto la stretta spettro di alterazioni MSI tumori gastrici può, a sua volta, limitare il tipo di PIK3CA
mutazioni che sono oncogenica in questo contesto.
Nonostante il gran serie analizzato, non abbiamo trovato alcuna correlazione di PIK3CA
mutazioni con le caratteristiche patologiche cliniche di tumori gastrici a parte l'associazione tra MSI e H1047R. La mancanza di associazioni suggerisce che l'alterazione di PIK3CA
è un evento che si verifica presto in un sottogruppo di tumori gastrici che progredisce verso la malignità attraverso altri meccanismi. Infatti, in un modello di sopravvivenza multivariata c'era alcun effetto evidente della presenza di mutazioni sulla prognosi.
Base della nostra meta-analisi, il rapporto tra prevalenza delle mutazioni negli esoni 9 e 20 può essere generalmente considerata una firma di tipo cancro . In particolare, abbiamo trovato un significativo pregiudizio esone per il cancro al colon, il cancro al seno con duttale istotipo e cancro dell'endometrio. Nel cancro del colon, esone 9 è significativamente più successo di esone 20. Ciò conferma suggerimenti da studi precedenti [8, 23, 27]. Il modello mutazionale opposto è stato costantemente trovato in studi riguardanti il ​​cancro dell'endometrio con esone 20 in gran parte più colpita di esone 9. Questa peculiarità è stato già sottolineato e suggerisce un meccanismo specifico di PI3KCA
coinvolgimento per il cancro endometriale [28-30].
E 'meno chiaro se esiste un pregiudizio esone nel cancro al seno, come molti studi sono apparentemente contraddittorio (vedi Figura 1). Tuttavia, per gli studi che ha fatto fornire le informazioni circa l'istotipo di ogni campione, abbiamo osservato una preferenza esone differenti tra lobulare e duttale istotipi come già suggerito [15]. Per istotipo duttale, esone 20 è stata significativamente più successo rispetto a esone 9, mentre un lieve ma inversa tendenza è stato trovato in una serie di tumori al seno lobulare. Questo modello non è evidente negli studi in cui le informazioni su istotipo non è disponibile, probabilmente come risultato di mescolare diversi tipi di tumori insieme. Compra di testa e collo squamose tumori una leggera tendenza ad una maggiore prevalenza dell'esone 9 mutazioni è stata osservata Tra serie, anche se la bassa incidenza di PIK3CA
mutazioni in questo tipo di neoplasia ha probabilmente impedito questa tendenza a distinguersi. Per glioblastoma, non vi era alcuna evidenza di esone-selettività, a causa del fatto che una alta percentuale di mutazioni non hot-spot sono spesso trovato in questa malattia [8, 31].
Infine, nello stomaco serie cancro, esone 20 risultata essere più coinvolto di esone 9, anche se una tendenza comune tra la serie è stata sostanzialmente assente. L'eterogeneità sia in prevalenza generale e esone-selettività nel cancro dello stomaco può essere dovuto alla forte influenza che i fattori ezio-patologici, genetici e ambientali hanno su questa malattia.
Anche se molte delle osservazioni presentate nella nostra meta-analisi sono stati sporadicamente suggerito o dimostrato in singoli documenti, questo approccio consente di raccogliere prove più convincenti mettendo in comune studi simili. Inoltre, la meta-analisi ha l'ulteriore vantaggio di fornire una visione e una stima di PIK3CA
esone-selettività e tasso standardizzato di mutazione in diversi tipi di cancro, anche se questo potrebbe essere influenzato dalle limitazioni derivate da studi retrospettivi.
L'associazione di mutazioni specifiche con entrambi i tipi di cancro o sottotipo è in linea con le recenti scoperte sui diversi meccanismi attraverso i quali queste mutazioni esercitano il loro potenziale oncogeno. Infatti, è stato dimostrato che le mutazioni che avvengono nel dominio kinasic dipendono vincolante con p85, un altro componente di PI3K, per essere pienamente oncogeno, mentre mutazioni nel dominio elicoidale dipendono RAS-GTP binding [14]. La dipendenza di PIK3CA
mutazioni su altri componenti di segnalazione è in linea con il fatto che il background genetico in cui si sviluppano i tumori può richiedere e selezionare le attività alterati specifiche del P110-alfa.
Conclusioni
Abbiamo trovato una relativamente alta prevalenza di PIK3CA
mutazioni somatiche che sostengono ulteriormente il ruolo di PIK3CA
come un importante oncogene nel cancro gastrico. Tale prevalenza era altamente sbilanciata verso esone 20, in particolare, nei casi MSI che sembrano trasportare un solo tipo di esone 20 mutazioni. Con l'analisi delle mutazioni che si verificano nelle due regioni hot-spot standard di PIK3CA
in 27 articoli pubblicati su sei principali tipi di tumore del colon-retto (, mammario duttale, lobulare della mammella, dello stomaco, endometrio, della testa e del collo e glioblastoma), abbiamo trovato

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