Анализ PIK3CA мутаций в желудочной карциномы и metanalysis литературы позволяют предположить, что экзон-селективность подпись рака type

Анализ PIK3CA мутаций в желудочной карциномы и metanalysis литературы позволяют предположить, что экзон-селективность является подпись типа рака
Аннотация
фон
PIK3CA
является одним из генов, наиболее часто мутировал в злокачественных опухолях человека, и это является потенциальной мишенью для персонализированной терапии. Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить частоту и тип PIK3CA
мутаций при раке желудка и сравнить их с клиническими патологическими коррелятам.
Методы
Мы проанализировали 264 рак желудка, в том числе 39 с микроспутника нестабильности (MSI ),
мутаций в двух PIK3CA
горячих точек в экзоны 9 и 20 путем прямого секвенирования ДНК, полученной из микродиссекции раковых клеток. Результаты
случаях, укрывательство мутации были 42 (16%). Все они были гетерозиготными миссенс одного замены оснований; наиболее распространенным был H1047R (26/42; 62%) в экзоне 20, а второй был Q546K (4/42; 9,5%) в экзоне 9. Все мутантные случаи MSI (8/39) нес мутацию H1047R. не было найдено ни одной другой связи между PI3KCA
мутаций и их клинических патологических ковариатами. Metanalysis мутаций, происходящих в тех же регионах, представленных в 27 публикациях, показали, что соотношение между экзона 20 и экзона 9 распространенностью составил 0,6 (95% ДИ: 0,5 -0,8) для толстой кишки, 1,6 (95% ДИ: 1,1 -2,3) для груди , 2,7 (95% ДИ: 1,6 -4.9) для желудка и 4,1 (95% ДИ: 1,9 -10.3). рака эндометрия
Выводы
общая распространенность PIK3CA
мутаций предполагает важную роль для PIK3CA
при раке желудка. Отсутствие совпадения с клинико-патологическое состояние позволяет предположить, что мутации в PIK3CA
происходят на ранних стадиях развития рака. Metanalysis показал, что экзон-селективность является важной сигнатура типа рака отражает различные контексты, в которых возникают опухоли.
Фон
рака желудка является второй причиной смерти рака в мире, хотя заболеваемость снизилась в западных странах , Несмотря на успехи в своей молекулярной характеристике, на сегодняшний день, единственным эффективным методом лечения является хирургическое вмешательство с лечебной целью и средней 5-летней выживаемости составляет 25% [1]
спорадических рак желудка может возникнуть по двум основным молекулярных путей:. Один включает в себя брутто хромосомные изменения с множественными потерями, а также доходы крупных хромосомных регионов; второй характеризуется широко распространенными соматическими изменениями в простых повторяющихся геномных последовательностей (микросателлитов), в результате дефектной ДНК репарации ошибочно спаренных комплекса. Эти последние определяются микросателлитных нестабильные опухоли (MSI), составляют около 15% всех опухолей желудка и связаны с более благоприятным прогнозом, большего размера, женский пол, пожилой возраст, менее поражения лимфатических узлов, кишечная histotype и антральных местонахождения [2 ]. Общие изменения нашли, связанные с MSI включают промотор метилирование MLH1
[3] и мутации TGFBR2, IGFR2
и Вах
[4].
Микроспутниковая стабильный (MSS) желудочные новообразованиями показывают различный набор изменения: несколько прото-онкогенов, в том числе MET
, FGFR2
и ERBB2
, часто усиливается [5] в то время как инактивация обоих аллелей TP53
потерей гетерозиготности и мутации является наиболее частой генетической событие, связанное с MSS фенотипа [6]. Кроме того, потеря TP73, APC, DCC

, FHIT
и TFF1
также часто обнаруживаемых [5, 7].
PIK3CA
представляет собой ген, который кодирует для P110 -альфа-субъединица фосфоинозитидного-3-киназы (PI3K). В последнее время, ключевую роль в качестве онкогена появляется для PIK3CA
, поскольку он является одним из генов, наиболее часто, пострадавших от соматических мутаций в нескольких типах рака человека [8, 9]. PI3K является частью семейства Ser-Thr-киназ, который взаимодействует с фосфатидилинозитол бисфосфат (4,5-PiP2) для получения фосфатидилинозитол трифосфата (3,4,5-PIP3), второй мессенджер с несколькими функциями. PIP3 основном связывает домен plekstrine гомологии (PH) числа молекул-мишеней и приводит к их активации через клеточную мембрану таргетинга или модуляции их активности. Одним из наиболее хорошо охарактеризованных мишеней PI3K липидных продуктов является протеинкиназы Akt. активация PI3K /Akt как было показано, участвует в регуляции нескольких клеточных функций, таких как выживание клеток, рост клеток и ангиогенеза стимуляции, ингибирование апоптоза, перевод нескольких белках и, следовательно, в развитии рака [10, 11].
из двадцати экзонов, которые составляют PIK3CA
ген, более 75% мутаций обнаружены в двух горячих точках, расположенных в экзоны 9 и 20, которые кодируют спиральными и киназы доменов, соответственно [8]. Выражение из наиболее распространенных вариантов (E542K, E545K и H1047R) связано с повышенной активностью киназы липидов и онкогенными как в клеточных coltures и в естественных условиях [12, 13]. Мутации, воздействующие на две горячие точки в последнее время было показано, что функционально различны [14] и их соответствующие нормы мутации были часто сообщают, как связанные с определенными типами рака или конкретных особенностей пациента [15, 16].
В этом исследовании , мы проанализировали 264 рак желудка на наличие мутаций в экзонов 9 и 20, с помощью прямого секвенирования, и коррелируют наличие мутаций с клинико-патологических признаков, в том числе MSI фенотипа. Кроме того, мы сравнили распространенность мутаций, происходящих в двух экзонов с другими исследованиями, расследующих первичные образцы рака у человека.
Методы
Пациенты и образцы
Наше исследование были включены 264 последовательных случаев поздних стадий рака желудка, полученные от пациентов проходит хирургическое вмешательство между 1989 и 2003 годах в университете Вероны. Все пациенты получали путем радикального хирургического удаления с резекции свободными микроскопического заболевания и не получали до или послеоперационной хемо- или лучевой терапии. Гистологическое классификация в соответствии с Lauren и единая система TNM 1997 для рака желудка был использован для патологического постановки. Клинические патологические особенности серии подробно описаны в таблице 1. Это исследование было представлено, рассмотрено и одобрено Комитетом по этике местного концерна Верона Больницы включить образцы, используемые для этого анализа путем. Образцы опухоли были получены с информированного согласия от insititutions, предоставивших в materials.Table 1 Клинические особенности 264 случаев рака желудка анализировали на наличие мутаций в PI3KCA.
Параметр

Категории
Главная Частота

Пол
F

89 (33,7%)
M

175 (66,3%)
Возраст
средний (сд)

67,4 (11,2)
Lauren
Кишечные

170 (65,4%)
Смешанной

27 (10,4%)
Диффузный

63 (24,2%)
пТл
2
99 (37,4%) страница 3
129 (48,7%)
4

36 (13,6%)
пН
0

53 (20,2%)
1

100 (38,0%) <бр> 2

80 (30,4%) страница 3
30 (11,4%)
рм 0


215 (87,4%)
1

31 (12,6%)
Опухоль Местоположение
Антрум

107 (40,5%)
Body

72 (27,3%)
Fundus

69 (26,1%)
Linitis

12 (4,5%)
культи желудка

4 (1,5%)
MSI
MSI

39 (14,8%)
MSS

225 (85,2%)
мутационный анализ
нормальной и опухолевой ДНК экстрагировали из вручную микродиссекции парафиновых срезах тканей, как описано [17]. Мононуклеотидных микросателлитами BAT25
и BAT26
(с местонахождением в интронов MSH2
и KIT
гены, соответственно) были исследованы с помощью ПЦР-амплификации с использованием флуоресцентного красителя-меченых праймеров, как описано [18]. ПЦР-амплификация и секвенирование PIK3CA
экзоны 9 и 20 были выполнены, как описано [19], с использованием следующих праймеров Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. TTGATGACATTGCATACATTCG
Последовательность отличия от эталонной последовательности NCBI были идентифицированы с помощью ручного досмотра выровненных электрофореграммы при содействии пакета программного обеспечения Мутация Surveyor (SoftGenetics, State College, PA)
Мета-анализ
чтобы исследовать модель PIK3CA
мутаций в других исследованиях, связанных с желудка, а также другие типы рака, мы проанализировали распространенность PIK3CA
мутаций в данных, уже имеющихся в литературе и /или КОСМИК базы данных [20]. Этапы, выполняемые для поиска, выберите документы и сбор данных подробно описаны в файле 1. Дополнительный Полный список ссылок включенных исследований приводится в дополнительный файл 2.
Статистический анализ
Для мета-анализа, объединенные оценки распространенности, коэффициенты распространенности и доверительные интервалы были рассчитаны с использованием фиксированных эффектов регрессии Пуассона, с поправкой на количество проанализированных случаев на исследование. Данных о распространенности и доверительные интервалы одиночных исследований оценивали с использованием Clopper и метод Пирсона [21]. Корреляция наличия мутации H1047R с клинико-патологических признаков, п-значений и доверительных интервалов были оценены с помощью логистического регрессионного анализа. Корреляция с выживаемостью оценивали с помощью лог-рангового. Для Кокса множественной регрессии, мы выбрали наиболее информативные переменные среди моделей, которые включали мутационный статус, используя «вперед» пошаговый метод. Р-значение меньше 0,05 считается значительным. Для всех вычислений и иллюстраций был использован пакет статистического программного обеспечения R [22].

Результаты Мы проанализировали последовательности экзонов 9 и 20 PIK3CA
гена в 264 на поздних стадиях рака желудка. Перечень и частота мутаций, обнаруженных подробно описаны в таблице 2. В общей сложности 42 случаев (15,9%; 95% ДИ 11,7% - 20,9%) питали по меньшей мере, одну мутацию в проанализированных регионах. Все мутации были найдены гетерозиготные миссенс одного замены оснований. Наиболее распространенная мутация H1047R происходит в активном центре kinasic домена в экзоне 20 и которые составляют 62% от всех мутаций. Второй наиболее распространенной мутация Q546K, которая включает аминокислотный изменения в геликазном домене в экзоне 9 и представляет собой 9,5% всех мутаций found.Table 2 Частота PI3KCA мутаций, обнаруженных в 264 рака желудка, по типу мутации.
<й>
Мутация

Общая частота
(MSI только)

Процент /всего случаев
<бр> Процент /мутантные случаи

Экзон 9
E542K 2
0,76%
4,76%
E545K 2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1.52% 9.52%

Всего Мутации (напр. 9)
8
3,03%
Экзон 20
M1043V

1
0,38% 2,38%

H1047R

26 (8)
9,85%
61,90%
H1048T

1
0,38%
2,38%
G1050D 2
0,76%
4,76%
T1052I

1 <бр> 0,38% 2,38%

T1053I

1
0,38%
2,38%
D1056N 2
0,76%
4,76%
L1067F

1
0,38%
2,38%
Всего Мутации (ex.20)
35
13,26%
Всего Mutations
42
15,91%
Мы нашли две миссенс мутации, а именно T1052I и T1053I, которые никогда не были зарегистрированы ранее. Мутации были подтверждены с помощью второй пары праймеров (см дополнительный файл 1). Обе мутации связаны с собой аминокислотный изменение от треонином к изолейцин, что предполагает изменение гидрофобных свойств остатков и могут потенциально влиять на функцию белка. Один случай питали две мутации, а именно E545K и L1067F, в экзоны 9 и 20, соответственно.
В нашей серии случаев MSI только укрывал мутации H1047R. H1047R был, по сути, наблюдается в 8 из 39 случаев MSI и был в значительной степени связано со статусом MSI (OR 3,0; 95% ДИ 1,0 - 7,9; тест Фишера P
= 0,035). Наличие мутации H1047R не коррелировали ни с выживанием или других клинических патологических признаков, как правило, связанных с MSI, возможно, из-за небольшого числа случаев, несущих мутации. Кроме того, мы не наблюдали каких-либо значимая связь между наличием мутации и выживаемости при рассмотрении только тех случаев, MSI. Кроме того, мы не нашли никакой корреляции с клиническими патологических особенностей при рассмотрении вопроса о наличии мутаций в обоих экзонов (таблица 3) или в экзоне 9 и 20 отдельно. Многофакторный анализ выживаемости проводили для того, чтобы оценить влияние наличия мутации вместе с другими клинико-патологический переменных (таблица 4). После выбора оптимальной модели, ТНМ этап, возраст и местоположение опухоли были связаны с выживанием, в то время как лишь незначительное эффект наблюдался для MSI status.Table 3 Распределение клинико-патологическими ковариатов в соответствии с наличием PI3KCA
мутаций 264 рака желудка.
Параметр

Категории

Wt

Мутировавшая

отношение шансов
(95% ДИ)

P

Пол
F

74 (83,1%)
15 (16,9%)
1
0,766
M

148 (84,6%)
27 (15,4%)
0,9 (0,5 - 1,8)
Возраст
виду <бр>
67,47
66,81
0,771
пТл
2
88 (88,9%)
11 (11,1%)
1
0,077 <бр> 3

108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7 - 3,5)
4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3.1 (1.2 - 8.1) пН

0

42 (80,8%)
10 (19,2%)
1
0,840
1

86 (86,0%)
14 (14,0%)
0,7 (0,3 - 1,7)
2
67 (83,8%)
13 (16,2 %)
0,8 (0,3 - 2,1) страница 3
26 (86,7%)
4 (13,3%)
0,6 (0,2 - 2,2)
пМ
0

182 (85,0%)
32 (15,0%)
1
0,298
1

24 (77,4%)
7 (22,6% )
1,7 (0,6 - 4,0)
Lauren
Кишечные

147 (86,5%)
23 (13,5%)
1
0,275
Смешанный

22 (81,5%)
5 (18,5%)
1,5 (0,5 - 4,0)
Диффузный

49 (77,8%)
14 (22,2%)
1,8 (0,9 - 3,8)
местоположение и др
Антрум

93 (86,9%)
14 (13,1%)
1
0,394
Тело <бр>
58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8 - 3,9)
Fundus

59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5 - 2,7)
Градация
G1

13 (86,7%)
2 (13,3%)
1
0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%)
0,9 (0,2 - 6,5)
G3

117 (83,0%)
24 (17,0%) <бр> 1,3 (0,3 - 8,9)
неустойчивость Микроспутниковая
MSI

31 (79,5%)
8 (20,5%)
1
0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3 - 1,7)
Выживаемость на 2-х лет (95% ДИ)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%)
0,941
Таблица 4 анализ выживаемости Мультивариантный Кокс 245 больных раком желудка.
Параметр

Категория

HR (95% ДИ)

P-Значение

PI3KCA статус
вес

1,0
0,630 <бр> мутировали

1.1 (0.7-1.7)
Этап I


1.0
≪ 0,001
II

3.1 (1.1-9.1 )
III

11.6 (4.2-31.8)
IV

19.1 (6.8- 53.2)
Возраст (10 лет прирост)
1.3 (1.1-1.5 )
&л; 0,001
опухолевые Локация
Антрум

1.0
0,004
Body

1.1 (0,7-1,5)
Fundus

1.8 (1.3-2.6)
MSI статуса
MSI

1.0
0,077
ПСС

1.7 (0.9-3.0)
Для систематически сравнивать наши результаты с имеющейся литературы для желудка и других раковых типов, мы выбрали 38 серий, описанной в 27 работах, анализирующих мутации в PIK3CA
локуса в первичных образцах рака (полный список ссылок приводится в дополнительный файл 2) , Мы ограничили анализ для мутаций, происходящих в аминокислотах 542-549 и 1043-1048, экзоны 9 и 20, соответственно, которые были проанализированы в общем между рядами. Эти области содержат значительное большинство мутаций, наблюдаемых в PIK3CA
[8].
Распространенность мутаций в экзонов 9 и 20 для каждой серии представлена ​​на рисунке 1. Несмотря на то, что общие показатели мутации была переменной среди ряда , даже одного и того же типа рака, частота мутаций в экзоне 9 и 20 существенно коррелируют друг с другом (р Спирмена = 0,75, Р-значение &ЛТ; 0,001), что свидетельствует о том, что соотношение между экзоне 9 и экзона 20 мутаций зависит тип рака. Таким образом, мы оценили суммарное отношение распространенности между экзоне 20 и 9 в различных исследованиях, сгруппированных по типу рака, с помощью регрессии Пуассона анализа. Результаты представлены в таблице 5. Для рака молочной железы, учитывая большое количество исследований сообщили, мы разделили серию согласно histotype (протоковой и очаговая), где информация была доступна, и классифицировать ряд остаток как рак молочной железы с histotype неустановленный , Среди серии протоковой histotype, распространенность мутаций была значительно смещена в сторону экзона 20, в то время как более существенное предпочтение экзоне 9 наблюдалась очаговая серии histotype (см таблицу 5 и рисунок 1). Исследования по раку толстой кишки показали значительно более высокая распространенность мутаций в экзоне 9 со всеми сериями, имеющие аналогичную мутационный узор. Опухоли эндометрия были значительно больше, пострадавших от мутаций, влияющих на экзона 20. При раке желудка, настоящее серии, а также серии сообщает Сэмюэльс показал большую распространенность экзона 20, в то время как серия остаток показал практически никакой разницы между exons.Table 5 Общая частота и суммарное отношение распространенности мутаций, влияющих на две горячие точки PIK3CA
расположен в экзоне 9 и 20 экзоне в 36 серии, сгруппированных по типу рака
Опухоль Тип

NR.
серии
всего случаев

экзоне 9

Экзон 20

EX20 /EX9
Ratio Преобладание
(95% ДИ)

P-значение

Рак молочной железы (histotype не указано)

6
788
101
105
1,0 (0,8 -1,4)
0,7805
Рак молочной железы (очаговая histotype)
4
99
25
15
0,6 (0,3 -1,1)
0.1178
рак молочной железы (протоковой histotype )
страница 5 499
41
64
1.6 (1.1 -2.3)
0,0260
внутриматочного рака
страница 5 из 263
7
29
4,1 (1,9 -10,3)
0,0007
рак толстой кишки

6
1292
134
80
0.6 (0.5 -0,8)
0,0003
Рак желудка
страница 5 из 602
17
46
2,7 (1,6 -4,9)
0,0005
головы и шеи плоскоклеточный рак 3
175
7 страница 2 0.3 (0.0 -1.2)
0.1182
глиобластомы
4
203
3 страница 5 1,7 (0,4 -8,1)
0.4842 Рисунок 1
точка и 95% доверительный интервал оценок распространенности мутаций, влияющих на экзон 9 и 20 PI3KCA в 36 серии. Мутации, влияющие на экзон 9 и 20 показаны в виде твердых заполненных коробок и пустых алмазов, соответственно. Обобщенные оценки для каждой группы выделены серым цветом.
Обсуждение
Целью данного исследования было охарактеризовать мутационный статус PIK3CA
в большой серии рака желудка, с тем, чтобы определить его распространенность с адекватным точность и соотнести его с клинико-патологическими особенностями. Общая распространенность мутаций составила 15,9%, значение, которое находится в пределах имеющейся в настоящее время литературе [8, 23-25], тем не менее, наблюдаемые в распространенность различных серий неоднородны, в пределах от 4,5% до 25%. Причины такой неоднородности могут быть обусловлены специфическими взаимодействиями мутаций с экологических и генетических особенностей, хотя экспериментальные факторы не могут быть исключены.
Насколько нам известно, мутации с участием 1052 и аминокислоты 1053 (T1052I и T1053I) никогда не были опубликованы до, ни описаны в Космическом базе данных, несмотря на большое количество исследований, исследующих регион. Поскольку мутации предполагают изменение в гидрофобности аминокислотными остатка, функциональная роль не может быть исключена. Мутации были обнаружены в тех случаях, ПСС, которые не показывают какой-либо конкретной функции.
Мы также обнаружили, что наиболее распространенным PIK3CA
мутации (H1047R) была в значительной степени связано с MSI фенотипа. Ассоциация является умеренным и выиграют от подтверждения на серии Независимые. Связь между PIK3CA
мутаций и MSI сообщалось или, по крайней мере, предложил в обоих толстой кишки и рака желудка [8, 23, 24, 26]. В противоречии с нашими выводами, в двух исследованиях по поводу рака желудка и мутации отчетов по статусу MSI, экзон 9 и экзон 20 мутаций были равномерно распределены между подтипами [23, 24]. Тем не менее, небольшое количество мутировавших случаев MSI предотвращает статистическое сравнение. Тот факт, что только один тип мутации был обнаружен в нашей серии опухолей MSI не удивительно, так как узкий спектр изменений в MSI опухолей желудка может, в свою очередь, ограничивает тип PIK3CA
мутаций, которые являются онкогенными в этом контексте.
Несмотря на большие серии проанализированы, мы не обнаружили каких-либо корреляции PIK3CA
мутаций с клиническими патологическими особенностями рака желудка, кроме ассоциации между MSI и H1047R. Отсутствие ассоциаций предполагает, что изменение PIK3CA
это событие, которое происходит на ранних стадиях в подгруппе рака желудка, который прогрессирует в сторону злокачественной опухоли с помощью других механизмов. На самом деле, в многофакторной модели выживаемости не было никакого очевидного эффекта присутствия мутации на прогнозе.
На основе нашего мета-анализа, соотношение между мутацией распространенностью в экзонах 9 и 20 могут быть как правило, считается подпись типа рака , В частности, мы обнаружили значительное смещение экзонное для рака толстой кишки, рак молочной железы с протоковой histotype и рака эндометрия. В рака толстой кишки, экзон 9 значительно больше, чем удар экзона 20. Это подтверждает предложения из предыдущих исследований [8, 23, 27]. Противоположная картина мутационный последовательно обнаружен в исследованиях, касающихся рака эндометрия с экзона 20 в значительной степени больше, чем удар экзона 9. Эта особенность уже указывалось и предлагает конкретный механизм PI3KCA
участия для рака эндометрия [28-30].
менее ясно, существует ли предвзятость экзон при раке молочной железы, как много исследований, по-видимому, противоречат друг другу (см рисунок 1). Тем не менее, для исследований, которые сделали представить информацию о histotype каждого образца, мы наблюдали различное предпочтение экзонное между долек и протоковой histotypes, как уже было предложено [15]. Для протоковой histotype, экзон 20 был значительно больше ударил по сравнению с экзоне 9, в то время как небольшое, но обратная тенденция была обнаружена в серии очаговая рака молочной железы. Эта закономерность не наблюдается в исследованиях, где информация о histotype не доступна, возможно, в качестве результата смешения различных видов опухолей вместе.
Для плоскоклеточного головы и шеи опухоли незначительную тенденцию к большей распространенности экзон 9 мутаций наблюдалось среди рядов, хотя низкая частота PIK3CA
мутаций в этом виде новообразования, вероятно, предотвратить эту тенденцию выделяться. Для глиобластомы, не было никаких доказательств экзон-селективностью, в связи с тем, что высокий процент, не являющихся горячих точек мутации часто встречаются при этом заболевании [8, 31].
Наконец, в серии рака желудка, экзон 20 привели к более сложным, чем экзоне 9, хотя общая тенденция среди ряда была существенно отсутствует. Неоднородность как в общей распространенности и экзона селективности при раке желудка может быть связано с сильным влиянием, что специфические etio-патологические, генетические и экологические факторы оказывают на этой болезни.
Хотя некоторые из наблюдений, представленных в нашем мета-анализе были спорадически предложил или продемонстрировано в отдельных работах, этот подход позволяет собрать более убедительные доказательства путем объединения аналогичных исследований. Кроме того, мета-анализ имеет дополнительное преимущество, обеспечивая прогноз и оценку PIK3CA
экзон-селективность и стандартизованный коэффициент мутации в различных типах рака, хотя это может зависеть от ограничений, полученных из ретроспективных исследований. <Бр> ассоциация специфических мутаций с любым типом рака или подтипа в соответствии с последними выводами о различных механизмах, с помощью которых эти мутации оказывают свои онкогенные потенциал. На самом деле, было показано, что мутации, происходящие в kinasic домена зависят от связывания с р85, еще один компонент PI3K, чтобы быть полностью онкогенными, в то время как мутации в спиральном домене зависят от RAS-ГТФ связывание [14]. Зависимость PIK3CA
мутаций в других сигнальных компонентов находится в соответствии с тем, что генетический фон, в котором опухоли развиваются и могут потребовать выбирать конкретные измененными деятельности p110-альфа.
Выводы
Мы нашли относительно высокий распространенность PIK3CA
соматических мутаций дополнительно поддерживающих роль PIK3CA
как главный онкогена при раке желудка. Такая распространенность была высоко смещена в сторону экзона 20, в частности, в тех случаях, MSI, которые, как представляется, несут только один тип экзона 20 мутаций. Путем анализа мутаций, происходящих в двух стандартных горячих точек областей PIK3CA
в 27 опубликованных работ по шести основных типов рака (колоректальный рак, протоков молочной железы, молочной железы очаговая, желудка, слизистой оболочки матки, головы и шеи и глиобластомы), мы нашли

• Выражения и клинические значимостей С-MET, п-МЕТ и E2F-1 в карциномы желудка человека
• Оральный язва как эксклюзивный знак рака желудка: доклад редкий случай