De analyse van PIK3CA mutaties in maagcarcinoom en metanalysis van de literatuur suggereert dat exon-selectiviteit is een handtekening van kanker type

de analyse van PIK3CA mutaties in maagcarcinoom en metanalysis van de literatuur suggereert dat exon-selectiviteit is een handtekening van het type kanker
Abstract achtergrond
PIK3CA
is een van de genen meest gemuteerd in humane kankers en is een potentieel doelwit voor gepersonaliseerde therapie. Het doel van dit onderzoek was om de frequentie en het type van PIK3CA
mutaties beoordelen maagcarcinoom en ze vergelijken met hun klinische pathologische correlaties.
Methods
We analyseerden 264 maag kanker, waaronder 39 met microsatelliet instabiliteit (MSI ), mutaties in de twee PIK3CA
hotspots in exons 9 en 20 door directe sequentiebepaling van DNA verkregen uit gemicrodisseceerde kankercellen.
Resultaten
de gevallen waarin mutaties waren 42 (16%). Alle waren heterozygote missense enkele base substituties; de meest voorkomende was H1047R (26/42; 62%) in exon 20 en de tweede was Q546K (4/42; 9,5%) in exon 9. Alle gemuteerde MSI gevallen (8/39) droeg de H1047R mutatie. Geen enkele andere associatie tussen PI3KCA
mutaties en hun klinische pathologische covariaten werd gevonden. Een metanalysis van de mutaties optreden in dezelfde gebieden die in 27 publicaties tonen dat verhouding tussen exon 20 en exon 9 prevalentie was 0,6 (95% CI: 0,5 -0,8) voor colon, 1,6 (95% CI: 1,1 -2,3) voor borst , 2,7 (95% BI: 1,6 -4,9) voor de maag en 4,1 (95% CI: 1,9 -10,3). voor endometriumkanker
Conclusies
De totale prevalentie van PIK3CA
mutaties impliceert een belangrijke rol voor PIK3CA
bij maagkanker. Het ontbreken van associatie met enig klinisch-pathologische toestand suggereert dat mutaties in PIK3CA vroeg in de ontwikkeling van kanker
optreden. De metanalysis bleek dat exon-selectiviteit is een belangrijk handtekening type kanker die verschillende contexten waarin tumoren ontstaan. Achtergrond
Maagkanker is de tweede kanker doodsoorzaak in de wereld, maar de incidentie is afgenomen in Westerse landen . Ondanks de vooruitgang in de moleculaire karakterisering, tot op heden, de enige effectieve behandeling is een operatie in opzet curatieve en de mediane 5-jaars overleving is 25% [1]
Sporadische maagkanker kunnen ontstaan ​​langs twee belangrijke moleculaire pathways. Één impliceert bruto chromosomale verandering met meerdere verliezen en winsten van de grote chromosomale regio's; de tweede wordt gekenmerkt door wijdverbreide somatische veranderingen in eenvoudige repetitieve genomische sequenties (microsatellieten) als gevolg van defecte DNA mismatch repair complex. Deze laatste worden gedefinieerd microsatelliet instabiele tumoren (MSI), vertegenwoordigen ongeveer 15% van de maag tumoren en zijn geassocieerd met een goede prognose groter formaat, geslacht, leeftijd, minder lymfeklieraantasting, intestinale histotype en antrale plaats [2 ]. Common veranderingen gevonden in verband met MSI omvatten promoter methylering van MLH1
[3] en mutaties van TGFBR2, IGFR2 Kopen en BAX
[4].
Microsatelliet stabiel (MSS) gastric neoplasmata een andere set wijzigingen: een aantal proto-oncogenen, waaronder BMO
, FGFR2
ERBB2
, worden vaak versterkt [5], terwijl inactivatie van beide allelen van de TP53
door het verlies van heterozygositeit en mutatie is de meest voorkomende genetische gebeurtenis verbonden met MSS fenotype [6]. Bovendien, het verlies van TP73, APC
, DCC
, FHIT Kopen en TFF1
worden ook vaak aangetroffen [5, 7].
PIK3CA
is een gen dat codeert voor de P110 -alpha subeenheid van fosfoinositide-3-kinase (PI3K). Onlangs heeft een belangrijke rol oncogen boren de PIK3CA
, omdat het een gen meest getroffen door somatische mutaties in verschillende soorten van humane kanker [8, 9]. PI3K is onderdeel van een familie van Ser-Thr-kinasen die samenwerkt met fosfatidylinositol bisfosfaat (4,5-PIP2) aan de fosfatidylinositol trifosfaat (3,4,5-PIP 3), een tweede boodschapper met meerdere functies geven. PIP3 bindt voornamelijk plekstrine homologie (PH) domein van een aantal doelwitmoleculen en leidt tot de activatie door middel celmembraan targeting of modulatie van de activiteit. Een van de best gekarakteriseerde doelwitten van de PI3K lipide producten is de proteïne kinase Akt. PI3K /Akt activering werd aangetoond worden betrokken bij de regulatie van verschillende cellulaire functies zoals celoverleving, celgroei en angiogenese stimulatie, remming van apoptose, translatie van verscheidene eiwitten en dus de ontwikkeling van kanker [10, 11].
van de twintig exons de PIK3CA
gen samen, meer dan 75% van de mutaties in twee hot-spots in exons 9 en 20, die coderen voor de schroeflijnvormige en kinasedomeinen respectievelijk [8]. Expressie van de meest voorkomende varianten (E542K, E545K en H1047R) is geassocieerd met een verhoogde lipide kinase activiteit en oncogene zowel in cel coltures en in vivo [12, 13]. Mutaties die de twee hot-spots zijn onlangs aangetoond functioneel verschillend te zijn [14] en hun percentages mutatie zijn vaak gerapporteerd als geassocieerd met bepaalde soorten kanker of bepaalde patiënt kenmerken [15, 16].
In deze studie analyseerden wij 264 maagkanker op de aanwezigheid van mutaties in de exons 9 en 20, door middel van sequentiebepaling en gecorreleerd de aanwezigheid van mutaties met klinisch-pathologische kenmerken, inclusief MSI fenotype. Daarnaast vergeleken we de prevalentie van mutaties die zich in de twee exons met andere onderzoeken naar primaire exemplaren van kanker bij de mens.
Methoden
Patiënten en monsters Home Onze studie omvatte 264 opeenvolgende gevallen van gevorderde maagkanker verkregen van patiënten het ondergaan van een chirurgische ingreep tussen 1989 en 2003 aan de universiteit van Verona. Alle patiënten werden behandeld door radicale chirurgische verwijdering met resectie marges vrij van microscopische ziekte en heeft pre- of postoperatieve chemo- of radiotherapie niet ontvangen. Histologische indeling werd volgens Lauren en de verenigde 1997 TNM systeem voor maagcarcinoom werd gebruikt voor pathologische staging. De klinische pathologische kenmerken van de serie zijn beschreven in tabel 1. Deze studie werd gepresenteerd, beoordeeld en goedgekeurd door de lokale ethische commissie van de Verona Ziekenhuizen Concern om monsters gebruikt voor deze analyse omvatten. Tumor monsters werden verkregen met geïnformeerde toestemming van de insititutions dat de materials.Table 1 Klinische kenmerken van 264 gevallen van maagkanker voor mutaties in PI3KCA.
Parameter
geanalyseerd voorzien Categorieën
Frequency
Gender
F
89 (33,7%)
M
175 (66,3%)
Leeftijd
gemiddelde (sd)
67,4 (11,2)
Lauren
Intestinal
170 (65,4%)
Mixed
27 (10,4%)
Diffuse
63 (24,2%)
pT Pagina 2
99 (37,4%)
3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%)
pN
0
53 (20,2%)
1
100 (38,0%)
2
80 (30,4%)
3
30 (11,4%)
pM
0
215 (87,4%)
1
31 (12,6%)
Tumor Locatie
Antrum
107 (40,5%)
Body
72 (27,3%)
fundus
69 (26,1%)
Linitis
12 (4,5%)
Gastric stomp
4 (1,5%)
MSI
MSI
39 (14,8%)
MSS
225 (85,2%)
Mutatieanalyse
Normal en tumor DNA werd geëxtraheerd uit de hand gemicrodissecteerde paraffine ingebedde weefsels zoals beschreven [17]. Mononucleotide microsatellieten BAT25 en BAT26

(in introns van het MSH2 Kopen en KIT
genen, respectievelijk) werden onderzocht door PCR amplificatie met fluorescerende kleurstof gemerkte primers zoals beschreven [18]. PCR amplificatie en sequencing van PIK3CA
exons 9 en 20 werden uitgevoerd zoals beschreven [19], met de volgende primers Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. TTGATGACATTGCATACATTCG
Sequence verschillen met de NCBI referentie sequentie werden geïdentificeerd via handmatige inspectie van uitgelijnde electroferogrammen bijgestaan ​​door de mutatie Surveyor softwarepakket (SoftGenetics, State College, PA)
Meta-analyse Belgique Om de onderzoeken patroon van PIK3CA
mutaties in andere studies met maag en andere kankertypes, analyseerden we de prevalentie van PIK3CA
mutaties in data reeds in de literatuur en /of COSMIC gegevensbank [20]. De stappen die worden uitgevoerd om te zoeken, selecteren papers en het verzamelen van gegevens worden beschreven in Extra File 1. De volledige lijst met referenties van opgenomen studies is voorzien in aanvullende File 2.
Statistische analyse
Voor meta-analyse, samengevoegd prevalentieschattingen, prevalentie ratio's en betrouwbaarheidsintervallen werden berekend met behulp van vaste effecten Poisson regressie, gecorrigeerd voor het aantal onderzochte gevallen per studie. Prevalenties en betrouwbaarheidsintervallen van enkele studies werden geëvalueerd met behulp Clopper en Pearson methode [21]. Correlatie van de aanwezigheid van de mutatie H1047R klinische pathologische functies, p-waarden en betrouwbaarheidsintervallen werden geëvalueerd door middel van logistische regressieanalyse. Correlatie met de overleving werd geëvalueerd door middel van log-rank test. Voor Cox multivariate regressie, hebben we gekozen voor de meest informatieve variabelen onder de modellen die mutatiestatus opgenomen, met behulp van een 'forward' stapsgewijze methode. Een p-waarde van minder dan 0,05 werd als significant beschouwd. Voor alle berekeningen en illustraties werd de R statistisch softwarepakket gebruikt [22].
Resultaten
We analyseerden de sequenties van exons 9 en 20 van de PIK3CA
gen in 264 gevorderde maagkanker. De lijst en de frequentie van mutaties gevonden worden in Tabel 2. Een totaal van 42 gevallen (15,9%; 95% CI 11,7% - 20,9%) koesterde ten minste één mutatie in de onderzochte regio's. Alle mutaties gevonden waren heterozygote missense enkele base substituties. De meest voorkomende mutatie H1047R optreedt op de actieve plaats van het kinasic domein in exon 20 en vertegenwoordigt 62% van de mutaties. De tweede meest voorkomende mutatie was Q546K dat een aminozuur verandering in het helicase domein omvat in exon 9 en vertegenwoordigt 9,5% van alle mutaties found.Table 2 Frequentie van PI3KCA mutaties gevonden in 264 maagkanker, door mutatie type.

Mutation
Overall frequentie
(MSI only)
Procent /totaal gevallen

Percent /gemuteerde gevallen
Exon 9
E542K kopen van 2
0,76%
4,76%
E545K kopen van 2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
9,52%
Totaal Mutaties (ex. 9)
8
3,03%
Exon 20
M1043V
1
0,38%
2,38%
H1047R
26 (8)
9,85%
61,90%
H1048T
1
0,38%
2,38%
G1050D kopen van 2
0,76%
4,76%
T1052I
1
0,38%
2,38%
T1053I
1
0,38%
2,38%
D1056N kopen van 2
0,76%
4,76%
L1067F
1
0,38%
2,38%
Totaal Mutaties (Ex.20)
35
13,26%
Totaal Mutaties
42
15,91%
We vonden twee missense mutaties namelijk T1052I en T1053I die nooit eerder werden gemeld. De mutaties werden bevestigd met een tweede paar primers (zie aanvullende File 1). Beide mutaties omvatten een verandering van aminoacidic threonin tot isoleucine dien een verandering van de hydrofobe eigenschappen van de residuen en kan mogelijk invloed op de eiwitfunctie. Eén geval koesterde twee mutaties namelijk E545K en L1067F, in exons 9 en 20, respectievelijk.
In onze reeks, MSI gevallen slechts koesterde de H1047R mutatie. H1047R was in feite waargenomen in 8 van 39 MSI gevallen en was significant geassocieerd met MSI verlenen (OR 3.0, 95% CI 1,0-7,9; Fishers testen
P = 0,035). De aanwezigheid van mutatie H1047R correleerde niet met ofwel overleving of andere klinische pathologische kenmerken algemeen geassocieerd met MSI, mogelijk als gevolg van het kleine aantal gevallen harboring de mutatie. Bovendien hebben we geen significant verband tussen de aanwezigheid van de mutatie en overleving in acht bij het overwegen alleen MSI gevallen. Daarnaast hebben we geen correlatie met klinische pathologische kenmerken te vinden bij het overwegen van de aanwezigheid van mutaties in beide exons (tabel 3) of in exon 9 en 20 afzonderlijk. Een multivariate survival analyse werd uitgevoerd om het effect van de aanwezigheid van mutatie samen met andere klinische pathologische variabelen (Tabel 4) te evalueren. Na selectie van de beste model werden TNM, leeftijd en tumor locatie sterk geassocieerd met overleving, terwijl slechts een marginaal effect gezien voor MSI status.Table 3 Verdeling van klinische pathologische covariaten volgens de aanwezigheid van mutaties in PI3KCA
264 maagkanker.
Parameter
Categorieën
Wt
Gemuteerde

Odds Ratio
(95% CI)
P
Gender
F
74 (83,1%)
15 (16,9%) 1
0,766
M
148 (84,6%)
27 (15,4%)
0,9 (0,5-1,8)
Leeftijd
gemiddeld

67,47
66,81
0,771
pT verhuur 2
88 (88,9%)
11 (11,1%) 1
0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7-3,5) verhuur 4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3,1 (1,2-8,1)
pN
0
42 (80,8%)
10 (19,2%) 1
0.840
1
86 (86,0%)
14 (14,0%)
0,7 (0,3-1,7) Pagina 2
67 (83,8%)
13 (16.2 %)
0,8 (0,3-2,1)
3
26 (86,7%) verhuur 4 (13,3%)
0,6 (0,2-2,2)
pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%) 1
0,298
1
24 (77,4%)
7 (22,6% )
1,7 (0,6-4,0)
Lauren
Intestinal
147 (86,5%)
23 (13,5%) 1
0,275
Gemengd

22 (81,5%)
5 (18,5%)
1,5 (0,5-4,0)
Diffuse
49 (77,8%)
14 (22,2%)
1,8 (0,9-3,8)
Locatie
Antrum
93 (86,9%)
14 (13,1%) 1
0,394
Body

58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8-3,9)
Fundus
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5-2,7)
Grading
G1
13 (86,7%) Pagina 2 (13,3%) 1
0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%)
0,9 (0,2-6,5)
G3
117 (83,0%)
24 (17,0%)
1.3 (0,3-8,9)
microsatellietinstabiliteit
MSI
31 (79,5%)
8 (20,5%) 1
0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3-1,7)
Survival snelheid 2 jaar (95% CI)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%)
0,941
Tabel 4 Multivariate Cox survival analyse van 245 maagkankerpatiënten.
Parameter

Categorie
HR (95% CI)
P-Value
PI3KCA statuut
gew
1.0
0.630
gemuteerde
1,1 (0,7-1,7)
Stage
I
1,0 Restaurant < 0,001
II
3,1 (1,1-9,1 )
III
11,6 (4,2-31,8)
IV
19,1 (6.8- 53.2)
leeftijd (10 jaar increment)
1,3 (1,1-1,5 ) Restaurant < 0,001
Tumor Locatie
Antrum
1,0
0.004
Body
1,1 (0,7-1,5)
Fundus

1,8 (1,3-2,6)
MSI-status
MSI
1,0
0,077
MSS
1,7 (0,9-3,0)
Om stelselmatig onze resultaten vergelijken met de beschikbare literatuur voor de maag en andere kanker types, selecteerden we 38 serie in 27 kranten analyseren van mutaties in het PIK3CA
locus in primaire monsters kanker beschreven (de volledige lijst met referenties is voorzien in aanvullende File 2) . Beperkten we de analyse tot de mutaties die zich op de aminozuren 542-549 en 1043-1048, van exons 9 en 20, respectievelijk, die gemeenschappelijk werden geanalyseerd tussen de reeksen. Deze gebieden bevatten de grote meerderheid van de mutaties waargenomen in PIK3CA
[8]. Ondernemingen De prevalentie van mutaties in exons 9 en 20 voor elke reeks is weergegeven in figuur 1. Hoewel in de mate van verandering van de variabele reeks was zelfs van hetzelfde type kanker, de prijzen van mutatie in exon 9 en 20 significant gecorreleerd aan elkaar (Spearman ρ = 0,75, P-waarde < 0,001), wat suggereert dat de verhouding tussen exon 9 en exon 20 mutaties afhankelijk het type kanker. Daarom onderzochten we de samengevoegde verhouding prevalentie tussen exon 20 en 9 in verschillende studies gegroepeerd op kanker, door middel van Poisson regressieanalyse. Resultaten worden getoond in tabel 5. Voor borstkanker, gezien het grote aantal studies, verdeelden we de reeks volgens de histotype (ductale en lobulaire), waar de informatie is, en de rest gecategoriseerd serie borstkanker met histotype gespecificeerd . Onder reeks ductale histotype werd prevalentie van mutaties aanzienlijk voorgespannen naar exon 20, dat een marginaal significante voorkeur voor exon 9 werd waargenomen voor lobulaire histotype series (zie Tabel 5 en Figuur 1). De studies bij darmkanker een significant verhoogde prevalentie van mutaties in exon 9 met de reeks een soortgelijk mutatiepatroon. Tumoren van het endometrium werden significant getroffen door mutaties die exon 20. maagkanker, deze reeks evenals door Samuels gerapporteerde reeks vertoonden een grotere prevalentie van exon 20, terwijl de rest serie toonde weinig of geen verschil tussen exons.Table 5 Algemeen frequentie en samengevoegd prevalentie verhouding van mutaties die de twee hot spots van PIK3CA
gelegen in exon 9 en exon 20 in 36 serie gegroepeerd per type kanker
Tumor Type
nr. serie
totale gevallen
Exon 9
Exon 20
EX20 /EX9
Prevalentie Ratio
(95% CI)

P-waarde
borstkanker (histotype niet gespecificeerd)
6
788
101
105
1.0 (0.8 -1.4)
0,7805
borstkanker (lobulair histotype)
4
99
25 | 15
0,6 (0,3 -1,1)
0,1178
borstkanker (ductaal histotype )
5
499
41
64
1.6 (1.1 -2.3)
0,0260
endometriumkanker
5
263
7
29
4,1 (1,9 -10,3)
0,0007
Kanker
6
1292
134
80
0,6 (0,5 -0,8)
0,0003
maagKanker
5
602
17
46
2,7 (1,6 -4,9)
0,0005
Head and Neck geschubde Cancer
3
175
7 2
0,3 (0,0 -1,2)
0,1182
Glioblastoma
4
203
3
5
1,7 (0,4 -8,1)
0,4842
figuur 1 punt en 95% betrouwbaarheidsinterval schattingen van de prevalentie van mutaties die exon 9 en 20 van PI3KCA in 36 series. Mutaties die exon 9 en 20 worden getoond als vaste gevulde dozen en lege ruiten respectievelijk. De samengevoegde schattingen voor elke groep worden grijs weergegeven.

Bespreking Het doel van dit onderzoek was de mutatiestatus van PIK3CA
in een grote reeks van maagkanker karakteriseren teneinde de prevalentie bepalen van een geschikte precisie en te correleren met klinisch-pathologische kenmerken. De totale prevalentie van mutaties was 15,9%, een waarde die binnen het bereik van de momenteel beschikbare literatuur [8, 23-25] niettemin de prevalentie waargenomen in serie zijn heterogeen, variërend van 4,5% tot 25%. Redenen voor een dergelijke heterogeniteit kan door specifieke interacties tussen de mutaties met omgevings- en genetische achtergronden, hoewel experimentele factoren niet uitgesloten.
Zover wij weten, zijn de mutaties met aminozuren 1052 en 1053 (T1052I en T1053I) nooit gepubliceerd voor, noch worden beschreven in de COSMIC databank, ondanks het grote aantal studies die het gebied. Aangezien de mutaties geen wijziging in de hydrofobiciteit van het aminoacidic residu kan een functionele rol niet uitgesloten. De mutaties werden gevonden in MSS gevallen die geen bijzondere functie vertoonden.
We vonden ook dat de meest voorkomende PIK3CA
mutatie (H1047R) was significant geassocieerd met MSI fenotype. De vereniging is matig en zou profiteren van bevestiging van een onafhankelijke serie. Een associatie tussen PIK3CA
mutaties en MSI gemeld althans gesuggereerd in zowel darm- en maagkanker [8, 23, 24, 26]. Afwijken van onze bevindingen in de twee studies over maagkanker en rapportage mutaties MSI status werden exon 9 en exon 20 mutaties gelijkmatig verdeeld tussen de subtypen [23, 24]. Echter, het kleine aantal gemuteerde MSI gevallen voorkomt statistische vergelijking. Het feit dat slechts één type mutatie werd gevonden in onze reeks van MSI tumoren is niet verrassend aangezien het smalle spectrum van veranderingen van MSI maagtumoren kunnen op hun beurt, beperken het type PIK3CA
oncogene mutaties die in deze context.
Ondanks de grote series geanalyseerd, hadden we geen correlatie van PIK3CA
mutaties met klinische pathologische kenmerken van maagkanker te vinden, afgezien van de associatie tussen MSI en H1047R. Het gebrek aan associaties suggereert dat verandering van PIK3CA
is een gebeurtenis die vroeg in een subset van maagkanker die vordert richting maligniteit via andere mechanismen optreedt. In feite, in een multivariate overlevingsmodel was geen duidelijk effect van de aanwezigheid van de mutaties op de prognose.
Basis van meta-analyse, kan de verhouding tussen mutatie prevalentie in exons 9 en 20 in het algemeen worden beschouwd als een handtekening kankersoort . In het bijzonder, vonden we een significante exon voorkeur voor darmkanker, borstkanker met ductale histotype en endometrium kanker. In colonkanker, exon 9 aanzienlijk meer geraakt dan exon 20. Dit bevestigt de resultaten van eerdere studies [8, 23, 27]. Het tegenovergestelde mutatie patroon werd consistent gevonden in studies met betrekking tot endometriumkanker met exon 20 grotendeels meer geraakt dan exon 9. Deze bijzonderheid was er al op gewezen en stelt een specifiek mechanisme van PI3KCA
betrokkenheid voor endometriumkanker [28-30].
Het is minder duidelijk of een exon voorspanning bekend in borstkanker veel studies zijn schijnbaar tegenstrijdige (zie figuur 1). Voor studies die had verschaft informatie over de histotype van elk monster, zagen we een ander exon voorkeur tussen lobulaire en ductale histotypes zoals al [15] heeft. Voor ductale histotype, exon 20 was significant hit opzichte van exon 9, terwijl een lichte, maar omgekeerde tendens werd gevonden in serie lobulaire borstkanker. Dit patroon is niet duidelijk in studies waar de informaties histotype niet beschikbaar, mogelijk als gevolg van het mengen van verschillende soorten tumoren samen.
Voor squameus hoofd en nek tumoren een lichte neiging tot een grotere prevalentie van exon 9 mutaties waargenomen onder-serie, hoewel de lage incidentie van PIK3CA
mutaties in dit soort gezwellen waarschijnlijk heeft verhinderd deze tendens om zich te onderscheiden. Voor glioblastoma, was er geen bewijs van exon-selectiviteit, vanwege het feit dat een hoog percentage van de niet-hot spot mutaties vaak gevonden bij deze ziekte [8, 31].
Tenslotte in maagkanker serie, exon 20 leidde tot meer betrokken dan exon 9, hoewel een gemeenschappelijke tendens onder de serie werd aanzienlijk ontbreekt. De heterogeniteit van zowel de totale prevalentie en exon-selectiviteit bij maagkanker kan worden veroorzaakt door de grote invloed die de specifieke etio-pathologisch, genetische en omgevingsfactoren hebben voor deze ziekte.
Hoewel verscheidene van de in de meta-analyse Voorts werd vastgesteld sporadisch gesuggereerd of aangetoond in enkele kranten, deze aanpak maakt het mogelijk om meer overtuigende bewijzen te verzamelen door het bundelen van vergelijkbare studies. Bovendien, de meta-analyse heeft het verdere voordeel dat een uitzicht en een schatting van PIK3CA
exon-selectiviteit en gestandaardiseerde snelheid van mutaties in verschillende kankersoorten, hoewel dit kan worden beïnvloed door de beperkingen ontleend retrospectieve studies.
De associatie van specifieke mutaties met beide typen kanker of subtype is in lijn met recente bevindingen over de verschillende mechanismen waardoor deze mutaties oefenen hun oncogene potentieel. In feite is aangetoond dat mutaties die zich op de kinasic domein afhankelijk binding met p85, een andere component van PI3K, volledig oncogene, terwijl mutaties in de spiraalvormige domein afhankelijk RAS-GTP-binding [14]. De afhankelijkheid van PIK3CA
mutaties op andere signaleringscomponenten in overeenstemming met het feit dat de genetische achtergrond waarin kankers kan opvragen en selecteer specifieke veranderde activiteiten van p110-alfa.
Conclusies
We hebben een relatief hoge prevalentie van PIK3CA
somatische mutaties verdere ondersteuning van de rol van PIK3CA
als een belangrijke oncogen bij maagkanker. Dergelijke prevalentie was sterk voorgespannen naar exon 20, met name in gevallen waarin MSI lijken echter slechts één type exon 20 mutaties dragen. Door analyse van de mutaties die voorkomen in de twee standaard hot-spot gebieden van PIK3CA
in 27 publicaties op zes belangrijke kankertypes (colorectaal, borst ductaal, lobulair borst, maag, endometrium, hoofd en nek en glioblastoom), we

• Uitdrukkingen en klinische betekenissen van c-MET, p-MET en E2F-1 in menselijke maagcarcinoom
• Zweertjes als een exclusieve teken van maagkanker: verslag van een zeldzaam geval