D'Analyse vun PIK3CA kennen gastric carcinoma an metanalysis vu Literatur hindeit, datt Exon-gesäit eng Ënnerschrëft vum Kriibs Typ ass

D'Analyse vun PIK3CA kennen gastric carcinoma an metanalysis vu Literatur hindeit, datt Exon-gesäit eng Ënnerschrëft vum Kriibs Typ ass VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung PIK3CA VerfÜgung ee vun de Genen ass Meeschter dacks zu Mënsch Cancers mutated an et ass eng potentiell Zil fir personaliséiert Therapie. D'Zil vun dëser Etude war d'Frequenz an Typ vun PIK3CA VerfÜgung kennen gastric carcinoma a vergläicht se mat hire Krankheete agebousst deemolegt Weltbild ze bewäerten. VerfÜgung Method VerfÜgung Mir 264 gastric Cancers analyséiert, dorënner 39 mat microsatellite Instabilitéit (MSI ), fir kennen an de zwee PIK3CA VerfÜgung Zonen an exons 9 an 20 vun direkten sequencing vun DNA aus microdissected Kriibs Zellen kritt. VerfÜgung Resultater VerfÜgung d'Fäll kennen sech 42 (16%), ausser. All waren heterozygous missense eenzege Risiko wier; déi gemeinsam war H1047R (26/42; 62%) an Exon 20 an der zweeter war Q546K (4/42; 9,5%) an Exon 9. der All mutated MSI Fäll (8/39) duerchgefouert der H1047R stattfannen. Keng aner Associatioun tëscht PI3KCA VerfÜgung kennen an hire Krankheete agebousst covariates gouf fonnt. A metanalysis vun der Projet'en an der selwechter Regioun zu 27 Publikatioune virgestallt vir gewisen, datt Verhältnis tëscht Exon 20 an Exon 9 prevalences 0.6 (95% CI: 0,5 -0.8) war fir Colon, 1,6 (95% CI: 1.1 -2.3) fir Broscht gedon , 2,7 (95% CI: 1,6 -4.9) fir gastric 4,1 (95% CI: 1,9 -10.3). fir endometrial Kriibs VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Déi gesamt prevalence vun PIK3CA VerfÜgung kennen beinhalt eng wichteg Roll fir PIK3CA VerfÜgung zu gastric Kriibs. D'Feele vun Associatioun mat all Medeziner-agebousst Conditioun hindeit datt kennen PIK3CA VerfÜgung fréi an der Entwécklung vun Kriibs geschéien. D'metanalysis zougedréckt datt Exon-gesäit ass eng wichteg Ënnerschrëft vun Kriibs Typ Surfacen anere Kontexter an déi erhéijen opwerft. VerfÜgung Background VerfÜgung Gastric Kriibs ass déi zweet Kriibs Doudesursaach vun der Welt, obwuel hir Heefegkeet vun Western Länner Fro huet . Trotz Schrett an hir molekulare characterization, fir Datum, ass déi eenzeg efficace Behandlung Agrëff mat curative beduecht an der Steiren 5-Joer Survival ass 25% [1] VerfÜgung sporadesch gastric Kriibs kann laanscht zwee gréisser molekulare Weeër opwerft:. Eent implizéiert consomméiert chromosomal Verfall mat Multiple Défaiten an Bénéfice vun grousser chromosomal Géigenden; déi zweet ass vum verbreet somatic hire Restaurant an einfach widderhuelen Frankräich Message (microsatellites), als Resultat vun defekt DNA fonnt Reparatur komplex charakteriséiert. Dës Pai definéiert microsatellite onbestänneg erhéijen (MSI), vertrieden iwwer 15% vun all de gastric erhéijen an sinn mat enger méi gënschteg hätt verbonnen, méi grouss Gréisst, weiblech Geschlecht, fortgeschratt Alter, manner lymph Node z'engagéieren, intestinal histotype an antral Standuert [2 ]. Gemeinsam hire Restaurant mat MSI och Promoteur methylation vun MLH1 VerfÜgung verbonne fonnt [3] an Projet'en vun TGFBR2, IGFR2 VerfÜgung an Bax VerfÜgung [4]. VerfÜgung Microsatellite stabil (Camion wäit) gastric neoplasms weisen eng aner Formatioun vun hire Restaurant: puer proto-oncogenes, dorënner begéint VerfÜgung, FGFR2 VerfÜgung an ERBB2 VerfÜgung, si ass dacks Implikatioune [5] iwwerdeems inactivation souwuel alleles vun TP53 VerfÜgung vum Verloscht vun heterozygosity an stattfannen den heefegsten genetesch event mat Camion wäit phenotype verbonne [6]. Desweideren, Verloscht vun TP73, APC VerfÜgung, DCC VerfÜgung, FHIT VerfÜgung an TFF1 VerfÜgung och sinn dacks festgestallt [5, 7]. VerfÜgung PIK3CA VerfÜgung ass eng Gentherapie, datt fir d'p110 encodes -alpha subunit vun phosphoinositide-3-kinase (PI3K). Kuerzem, ass eng wichteg Roll als oncogene fir PIK3CA VerfÜgung entstanen, wéi et ee vun de Genen stäerkste oft Hit vun somatic kennen verschidden Zorte vu mënschlechen Kriibs ass [8, 9]. PI3K ass Deel vun enger Famill vun SÖSC-dëss-kinases datt mat phosphatidylinositol bisphosphate openee (4,5-PIP2) d'phosphatidylinositol trisphosphate (3,4,5-PIP3), eng zweet Messenger mat verschiddene Funktiounen ze produzéieren. PIP3 Photo'en haaptsächlech d'plekstrine homology (PH) Domän vun enger Zuel vun Zil Molekülle a féiert zu hire Aktivéierung duerch Zell Membran gezielt oder modulation vun hirer Aktivitéit. Ee vun de beschte charakteriséiert Ziler vun PI3K Lipid Produiten ass d'FAQ kinase Akt. PI3K /Akt Aktivéierung war hien zu der Regelung vun e puer bewosst Funktiounen wéi Zell Iwwerliewe, Zell Wuesstem an angiogenesis Stimulatioun, inhibition vun apoptosis, Iwwersetzung vun e puer Proteinen Équipe ze gin an domat och, an der Entwécklung vun Kriibs [10, 11].
vun der zwanzeg exons datt d'PIK3CA VerfÜgung Gentherapie, méi wéi 75% vun de Projet'en sinn fonnt an zwee waarm-Flecken an exons 9 an 20, déi, respektiv fir d'helical an kinase Beräicher gerannt zesummenzestellen [8]. Ausdrock vun der Équipe gemeinsam Varianten (E542K, E545K an H1047R) ass mat eng fräi Lipid kinase Aktivitéit verbonnen an ass oncogenic souwuel zu Zell coltures an VIVO [12, 13]. Kennen déi zwou waarm-Flecken Auswierkungen hunn kuerzem als assoziéiert gin System verschidden [14] an hir jeeweileg Tariffer vun stattfannen goufen dacks Rapport ze bestëmmter Kriibs Zorte oder besonnesch Patient Fonctiounen [15, 16]. VerfÜgung An dëser Etude Gewise ginn , analyséiert mir 264 gastric Cancers fir d'Präsenz vun Projet'en am exons 9 an 20, mat Hëllef vun enger direkter sequencing, a soll d'Präsenz vun Projet'en mat Medeziner-agebousst Fonctiounen, dorënner MSI phenotype. Zousätzlech, am Verglach mir de prevalence vun Projet'en am zwou exons mat aner Studien enquêtéiert Primärschoul uplanzen vum Mënsch Kriibs geschitt. VerfÜgung Method VerfÜgung kennen an Echantillon VerfÜgung Eis studéieren 264 Nuechten Fäll vun fortgeschratt gastric Kriibs aus Patiente kritt abegraff chirurgesch Interventioun tëscht 1989 an 2003 op der Universitéit vu Verona amgaang. All Patienten goufen déi radikal chirurgesch Entféierung mat resection Rand gratis vun microscopic Krankheet behandelt an net wiesselen, oder Thes chemo- oder radiotherapy kréien. Histological Astufung gouf no Lauren an der eenegt 1997 TNM System fir gastric carcinoma war fir agebousst Stadium benotzt. D'Medeziner agebousst Charakteristike vun der Serie sinn am Table 1. Dës Etude detailléiert virgestallt gouf, iwwerschafft a vun der lokaler IFLA- Comité vun der Verona Spideeler Festgestallt guttgeheescht Echantillon fir dësen Analyse ginn mat abegraff. Entholl Echantillon waren mat Awëllegung vun der insititutions kritt datt d'materials.Table 1 Séminairen Charakteristike vun 264 Fäll vu gastric Cancers fir Projet'en am PI3KCA analyséiert gëtt. VerfÜgung Parameter
Kategorien
Heefegkeet VerfÜgung Geschlecht
F
89 (33.7%) VerfÜgung M 175 (66.3%)
Alter
mengen (Fils)
67.4 (11.2) VerfÜgung Lauren VerfÜgung Intestinal
170 (65.4%) zu Bréissel
27 (10.4%) VerfÜgung Firwat
63 (24.2%) VerfÜgung pT VerfÜgung 2
99 (37.4%) VerfÜgung 3
129 (48.7%)
4
36 (13.6%) VerfÜgung pN VerfÜgung 0
53 (20.2%) VerfÜgung 1
100 (38.0%)
2
80 (30.4%) VerfÜgung 3
30 (11,4%) VerfÜgung Auer VerfÜgung 0
215 (87.4%) VerfÜgung 1
31 (12,6%) VerfÜgung entholl Location VerfÜgung Antrum
107 (40.5%) VerfÜgung Body
72 (27.3%) VerfÜgung Fundus VerfÜgung 69 (26.1%)
Linitis
12 (4,5%) VerfÜgung Gastric auszeschléissen
4 (1,5%) VerfÜgung MSI VerfÜgung MSI
39 (14.8%) VerfÜgung Camion wäit
225 (85,2%) VerfÜgung normal an entholl VerfÜgung stattfannen Analyse DNA aus manuell microdissected paraffin-Ënnerbewosstsinn Stoffer ofgebaut gouf ëmschriwwen [17]. Mononucleotide microsatellites BAT25 VerfÜgung an BAT26 VerfÜgung (matzen an introns vun der MSH2 VerfÜgung an KIT VerfÜgung Genen, bzw.) huet vun Hinnen alleguer amplification benotzt unisse Hoerfaarw-Label primers iwwerpréift ëmschriwwen [18]. Hinnen alleguer amplification an sequencing vun PIK3CA VerfÜgung exons 9 an 20 goufen ëmschriwwen standing [19], mat der folgender primers Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. TTGATGACATTGCATACATTCG VerfÜgung liichtkraaftarm Differenzen aus der NCBI Referenzmaterial Haaptrei vun der Software Package Zertifizéierungsinstituter stattfannen assistéiert via manuell Inspektioun vun ongeféier electropherograms identifizéiert goufen (SoftGenetics, Stat College, PA) VerfÜgung Meta-Analyse VerfÜgung ze ermëttelen der Muster vun PIK3CA VerfÜgung kennen an aner Studien gastric souwéi aner Kriibs Zorte sensibiliséieren, mir der prevalence vun PIK3CA VerfÜgung kennen Donnéeën analyséiert schonn an Literatur an /oder der kosmescher Datebank [20]. De Schrëtt standing zu, wielt Aarbechten Sich a sammelen Donnéeë sinn an Weider Fichier 1. D'voll Lëscht vun Referenze vun abegraff Etuden detailléiert ass zu Weider Fichier 2. VerfÜgung statistique Analyse VerfÜgung Fir meta-Analyse, hinzeginn prevalence geschat gëtt, prevalence nennen a Vertrauen Intervalle sech mat fixen-Effekter Poisson Réckgang berechent, fir d'Zuel vun de Fäll pro Etude analyséiert ugepasst. Prevalences a Vertrauen Intervalle vun eenheetlechen Studien huet mat Clopper an Pearson Method [21] bewäert. Korrelatioun vun der Präsenz vun der H1047R stattfannen mat Medeziner-agebousst Fonctiounen, p-Wäerter a Vertrauen Intervalle sech mat Hëllef vun Logistikzenter Réckgang Analyse bewäert. Korrelatioun mat Iwwerliewe war vun heescht vun umellen-Platz Test bewäert. Fir Cox multivariate Réckgang, ausgewielt mir déi praktesch Verännerlechen ënnert de Modeller datt mutational Status agebaut, mat engem "no" stepwise Method. A p-Wäert manner wéi 0,05 war bedeitendst considéréiert. Fir all d'Berechnungen Illustratiounen war d'R statistesch Software Package benotzt [22]. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Mir de Message vun exons 9 an 20 vun der PIK3CA VerfÜgung Gentherapie zu 264 avancéiert gastric Cancers analyséiert. Der Lëscht an Heefegkeet vun Projet'en fonnt ginn Détailer zu Table 2. Insgesamt 42 Fäll (15.9%; 95% CI 11.7% - 20,9%) harbored mannst ee stattfannen am analyséiert Regiounen. All d'fonnt kennen sech heterozygous missense eenzege Risiko wier. De stäerkste heefeg stattfannen war H1047R um aktiv Site vun der kinasic Domain an Exon 20 Preretraite an representéiert 62% vun all de kennen. Déi zweet meeschte gemeinsam stattfannen war Q546K datt am helicase Domain an Exon 9 a stellt 9,5% vun all de Projet'en found.Table 2 Heefegkeet vun PI3KCA kennen fonnt an 264 gastric Cancers, déi stattfannen Typ en aminoacid änneren bënnt. VerfÜgung zu stattfannen
Allgemengen Frequenz VerfÜgung (MSI nëmmen)
a mat /total Fäll VerfÜgung
a mat /mutated Fäll
Exon 9 VerfÜgung E542K
2 VerfÜgung 0,76% VerfÜgung 4,76% VerfÜgung E545K
2 VerfÜgung 0,76% zu 4,76% VerfÜgung Q546K
4 VerfÜgung 1,52% VerfÜgung 9,52% VerfÜgung Total kennen (ex. 9) VerfÜgung 8 VerfÜgung 3,03% VerfÜgung Exon 20 VerfÜgung M1043V
1 VerfÜgung 0,38% VerfÜgung 2,38% VerfÜgung H1047R
26 (8) VerfÜgung 9,85% VerfÜgung 61,90% VerfÜgung H1048T
1 VerfÜgung 0,38% VerfÜgung 2,38% VerfÜgung G1050D
2 VerfÜgung 0,76% VerfÜgung 4,76% VerfÜgung T1052I
1
0,38% VerfÜgung 2,38% VerfÜgung T1053I
1 VerfÜgung 0,38% VerfÜgung 2,38% VerfÜgung D1056N
2 VerfÜgung 0,76% VerfÜgung 4,76% VerfÜgung L1067F
1 VerfÜgung 0,38% VerfÜgung 2,38% VerfÜgung Total kennen (ex.20) 35 VerfÜgung 13,26% VerfÜgung Total kennen VerfÜgung 42 VerfÜgung
15,91% VerfÜgung Mir hunn zwee missense kennen nämlech T1052I an T1053I datt ni virdrun gemellt waren. Déi kennen sech eng zweete Brëll vun primers bestätegt benotzt (kuckt Weider Fichier 1). Béid kennen bezitt eng aminoacidic Ännerung vun threonin zu isoleucin datt e Changement an der hydrophobic Eegeschafte vun de Reschter beinhalt an eventuell d'FAQ Funktioun Afloss kann. One Fall harbored zwee Projet'en nämlech E545K an L1067F, an exons 9 an 20, respektiv. VerfÜgung An eiser Serie, MSI Fäll harbored nëmmen de H1047R stattfannen. H1047R war, obschonn, an 8 vun 39 MSI Fäll observéiert a war vill mat MSI Status verbonne (ODER 3.0; 95% CI 1.0 - 7,9; Fisher d'Test P VerfÜgung = 0.035). D'Präsenz vun stattfannen H1047R hutt vergläichen net mat entweder Iwwerliewe oder aner Krankheete agebousst Fonctiounen am Allgemengen mat MSI assoziéiert, méiglecherweis wéinst der klenger Zuel vu Fäll déi stattfannen ausser. Doriwwer eraus, hu mir net all bedeitend Associatioun tëscht der Präsenz vun stattfannen an Iwwerliewe fest wann nëmmen MSI Fäll que. Zousätzlech, fanne mir hu keng Korrelatioun mat Medeziner agebousst Fonctiounen, wou d'Presenz vum kennen souwuel exons (Table 3) oder am Exon 9 an 20 getrennt que. A multivariate Iwwerliewe Analyse war fir standing den Effet vun der Präsenz vun stattfannen zesumme mat anere Medeziner-pathologic Verännerlechen (Table 4) ze diskutéieren. Der Auswiel vun de beschte Modell, TNM Etapp, Alter an entholl Standuert mein mat Iwwerliewe verbonne hierkommen nëmmen e marginalen Effekt fir MSI status.Table 3 Distribution vun Séminairen-agebousst covariates no der Präsenz vun PI3KCA VerfÜgung kennen observéiert gouf an 264 gastric Cancers. VerfÜgung Parameter
Kategorie
virstellen
Mutated VerfÜgung VerfÜgung Chance Verhältnis zur VerfÜgung (95% CI)
P
Geschlecht VerfÜgung F
74 (83.1%) VerfÜgung 15 (16.9%) VerfÜgung 1 VerfÜgung 0,766 VerfÜgung M VerfÜgung 148 (84.6%)
27 (15.4%) VerfÜgung 0,9 (0,5 - 1,8) VerfÜgung Alter VerfÜgung mengen
zu 67,47 VerfÜgung 66,81 VerfÜgung 0,771 VerfÜgung pT VerfÜgung 2
88 (88.9%) VerfÜgung 11 (11.1%) VerfÜgung 1 VerfÜgung 0,077
3
108 (83.7%) VerfÜgung 21 (16,3%) VerfÜgung 1,6 (0.7 - 3.5) VerfÜgung 4
26 (72.2%) VerfÜgung 10 ( 27,8%) VerfÜgung 3.1 (1.2 - 8.1) VerfÜgung pN VerfÜgung 0
42 (80.8%) VerfÜgung 10 (19,2%) VerfÜgung 1 VerfÜgung 0,840 VerfÜgung 1
86 (86.0%) VerfÜgung 14 (14.0%) VerfÜgung 0.7 (0.3 - 1.7) VerfÜgung 2
67 (83.8%) VerfÜgung 13 (16,2 %) VerfÜgung 0,8 (0.3 - 2.1) VerfÜgung 3
26 (86.7%) VerfÜgung 4 (13,3%) VerfÜgung 0.6 (0,2 - 2,2) VerfÜgung Auer VerfÜgung 0
182 (85.0%) VerfÜgung 32 (15.0%) VerfÜgung 1 VerfÜgung 0,298 VerfÜgung 1
24 (77.4%) VerfÜgung 7 (22.6% ) VerfÜgung 1,7 (0,6 - 4,0) VerfÜgung Lauren VerfÜgung Intestinal
147 (86.5%) VerfÜgung 23 (13.5%) VerfÜgung 1 VerfÜgung 0,275 zu Bréissel
22 (81.5%) VerfÜgung 5 (18,5%) VerfÜgung 1,5 (0,5 - 4,0) VerfÜgung Firwat
49 (77,8%) VerfÜgung 14 (22,2%) VerfÜgung 1.8 (0,9 - 3,8) VerfÜgung Location VerfÜgung Antrum
93 (86.9%) VerfÜgung 14 (13.1%) VerfÜgung 1 VerfÜgung 0,394 VerfÜgung Body
zu 58 (79.5%) VerfÜgung 15 (20.5%) VerfÜgung 1,7 (0,8 - 3,9) VerfÜgung Fundus
59 (85.5%) VerfÜgung 10 (14,5%)
1.1 (0,5 - 2,7) VerfÜgung senger Analyse VerfÜgung G1
13 (86.7%) VerfÜgung 2 (13,3%) VerfÜgung 1 VerfÜgung 0,652 VerfÜgung G2 VerfÜgung VerfÜgung 76 (87.4%) VerfÜgung 11 (12,6%) VerfÜgung 0,9 (0,2 - 6,5) VerfÜgung G3
117 (83.0%) VerfÜgung 24 (17.0%)
1,3 (0.3 - 8.9) VerfÜgung Microsatellite Onstabilitéit VerfÜgung MSI
31 (79.5%) VerfÜgung 8 (20.5%) VerfÜgung 1 VerfÜgung 0,408 VerfÜgung Camion wäit VerfÜgung VerfÜgung 191 (84.9%) VerfÜgung 34 (15.1%) VerfÜgung 0.7 (0.3 - 1.7) VerfÜgung traureg Zënssaz vun 2 Joer (95% CI) zu 46,7% (40.5% -53,9%) VerfÜgung 46,9% (32.4% -67,8%) VerfÜgung 0,941 VerfÜgung Table 4 Multivariate Cox Iwwerliewe Analyse vun 245 gastric Kriibs Patienten. VerfÜgung Parameter VerfÜgung VerfÜgung Kategorie
HR (95% CI)
P-gëllt
PI3KCA Status VerfÜgung virstellen
1.0 VerfÜgung 0,630
mutated
1.1 (0.7-1.7) VerfÜgung Etapp VerfÜgung ech
1.0 VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung II
3.1 (1.1-9.1 ) VerfÜgung III VerfÜgung 11.6 (4.2-31.8) VerfÜgung IV
19,1 VerfÜgung (6.8- 53.2) VerfÜgung Alter (10 Joer increment) VerfÜgung 1,3 (1.1-1.5 ) VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung Antrum
entholl Location 1.0
0,004 VerfÜgung Body
1.1 (0.7-1.5) VerfÜgung Fundus VerfÜgung VerfÜgung 1.8 (1.3-2.6) VerfÜgung MSI Status VerfÜgung MSI
1.0 VerfÜgung 0,077 VerfÜgung Camion wäit
1,7 (0.9-3.0) VerfÜgung fir systematesch eis Resultater mat der sinn Literatur fir Mo an aner Kriibs Zorte vergläichen, mir 38 Serie vun 27 Pabeiere analyséiert Projet'en am PIK3CA VerfÜgung nët am primäre Kriibs Echantillon beschriwwen ausgewielt (déi voll Lëscht vun Referenze ass zu weider Fichier 2 gëtt) . Mir limitéiert der Analyse zu de Projet'en am aminoacids vir 542-549 an 1043-1048, vun exons 9 an 20, respektiv, datt gemeinsam tëscht der Serie analyséiert goufen. Dës Regiounen enthale der grousser Majoritéit vun Projet'en an PIK3CA observéiert VerfÜgung [8]. D'prevalence vun Projet'en an exons 9 an 20 fir all Liga VerfÜgung ass zu Dorënner representéiert 1. Obwuel de globale Tariffer vun stattfannen ënnert der Serie Variabel ass , och vun der selwechter Kriibs Typ, d'Tariffer vun stattfannen an Exon 9 an 20 bedeitend Moundphasen (Spearman d'ρ = 0,75, P-Wäert &Si besteet; 0.001) soll, suggeréiert, dass d'Verhältnis tëschent Exon 9 an Exon 20 Projet'en ass ofhängeg vun de Kriibs Typ. Dofir, évaluéiert mir de hinzeginn Verhältnis vun prevalence tëscht Exon 20 an 9 am verschidden Etuden vun Kriibs Typ gruppéiert, mat Hëllef vun Poisson Réckgang Analyse. Resultater am Table 5. Fir Broscht Kriibs gewise ginn, confirméiert der grousser Zuel vu Studien entscheet, ënnerdeelt mir der Serie no der histotype (ductal an lobular), wou déi Informatioun war sinn, a kategoriséiert de Rescht Serie als Broscht Kriibs mat histotype Onspezifizéierten . Dorënner Serie vun ductal histotype, war prevalence vun Projet'en bedeitend Buergermeeschter Richtung Exon 20 hierkommen eng liicht bedeitendst Preferenz fir Exon 9 fir lobular histotype Serie observéiert gouf (kuck Table 5 an Dorënner 1). Déi Etüden op Colon Kriibs weisen eng wiesentlech méi prevalence vun Projet'en an Exon 9 mat all der Rei engem ähnleche mutational Muster mussen. Erhéijen vun der endometrium vill méi huet duerch kennen Hit Exon 20. Fir gastric Kriibs Auswierkungen, déi heiteg Serie souwéi d'vun Samuels gemellt Serie weisen eng grouss prevalence vun Exon 20 logéiert de Rescht Serie wéineg oder keen Ënnerscheed tëscht exons.Table zougedréckt 5 am Allgemengen Frequenz an hinzeginn prevalence Verhältnis vun Projet'en déi zwee waarm Flécken vun PIK3CA Auswierkungen VerfÜgung zu Exon wellkomm 9 an Exon 20 an 36 Serie vun Kriibs Typ gruppéiere VerfÜgung entholl Type
gudde Verhalt. Serie
total Fäll
Exon 9
Exon 20
Ex20 /Ex9 VerfÜgung Prevalence Verhältnis zur VerfÜgung (95% CI) VerfÜgung VerfÜgung P-Wäert VerfÜgung Broscht Cancer VerfÜgung (histotype net uginn)
6 VerfÜgung 788 zu 101 zu 105 VerfÜgung 1,0 (0,8 -1,4) VerfÜgung VerfÜgung 0,7805 VerfÜgung Broscht Cancer (lobular histotype) VerfÜgung 4 VerfÜgung 99 zu 25 zu 15 VerfÜgung 0,6 (0,3 -1,1) VerfÜgung 0,1178 VerfÜgung Broscht Cancer (ductal histotype )
5 zur VerfÜgung 499 VerfÜgung 41 zu 64 VerfÜgung 1,6 (1,1 -2,3) VerfÜgung 0,0260 VerfÜgung Endometrial Cancer
5 zur VerfÜgung 263
7 VerfÜgung 29 VerfÜgung 4,1 (1,9 -10,3) VerfÜgung 0,0007 VerfÜgung Colon Cancer
6 VerfÜgung 1292 zu 134 VerfÜgung 80 VerfÜgung 0.6 (0,5 -0.8) VerfÜgung 0,0003 VerfÜgung Gastric Cancer
5 zur VerfÜgung 602 VerfÜgung 17 zu 46 VerfÜgung 2,7 (1,6 -4,9) VerfÜgung 0,0005 VerfÜgung Head an Neck squamous Cancer
3 VerfÜgung 175 VerfÜgung 7 VerfÜgung 2 VerfÜgung 0,3 (0,0 -1,2) VerfÜgung 0,1182 VerfÜgung Gehirtumoren
4 VerfÜgung 203
3 VerfÜgung 5 zur VerfÜgung 1,7 (0,4 -8.1) VerfÜgung 0,4842 VerfÜgung Dorënner 1 Point an 95% Vertraue nolauschterer Schätzunge vun prevalence vun Projet'en Exon 9 an 20 vun PI3KCA zu 36 Serie betrëfft. Projet'en déi Exon 9 an 20 si als staark gefëllt Rumm an eidel Diamante gewisen, bzw.. D'hinzeginn Aschätzunge fir all Grupp sinn am groen gewisen. VerfÜgung Diskussioun VerfÜgung D'Zil vun dëser Etude war d'mutational Status vun PIK3CA VerfÜgung zu engem groussen Serie vun gastric Cancers fir Markenzeeche seng prevalence adäquat ze bestëmmen Präzisioun an et mat de Medeziner-agebousst Fonctiounen ze vergläichen. Déi gesamt prevalence vun Projet'en 15,9% war, e Wäert, datt am Beräich vun den Moment sinn Literatur [8, 23-25], dësen ass de prevalences zu verschiddene Serie observéiert ginn heterogen, rangéiert vun 4.5% op 25%. Grënn fir esou eng heterogeneity zu bestëmmten Interaktioune vun de kennen mat Ëmwelt a genetesch Hannergrënn wéinst kann, obwuel experimentell Facteuren net ausgeschloss ginn. VerfÜgung Fir eist Wëssen, d'sensibiliséieren kennen aminoacids 1052 an 1053 (T1052I an T1053I) waren ni publizéiert virun, nach sinn an der kosmescher Datebank, trotz der grousser Zuel vu Studien Ënnersichkommissioun vun der Regioun beschriwwen. Wéi de kennen e Changement an der hydrophobicity vun der aminoacidic Ermächtegung préziséiert, kann eng funktionell Roll net ausgeschloss ginn. Déi kennen sech am Camion wäit Fäll fonnt, datt keng besonnesch Funktioun show gemaach. VerfÜgung Mir fannen och, datt déi gemeinsam PIK3CA VerfÜgung stattfannen (H1047R) war mat MSI phenotype vill verbonnen. De Veräin ass moderéiert a géif vun Confirmatioun op eng indipendent Serie profitéieren. Eng Associatioun tëschent PIK3CA VerfÜgung kennen an MSI gouf an zwou Colon an Mo. Kriibs [8, 23, 24, 26] gemellt oder op d'mannst ugeholl. Op Varianz mat eiser bruet, an déi zwou Etuden iwwer gastric Kriibs an Informatiounsblat Projet'en vun MSI Status, Exon 9 an Exon 20 kennen sech tëscht der bestemmt gläichméisseg verdeelt [23, 24]. Mä hält d'kleng Zuel vun mutated MSI Fäll statistesch Verglach. De Fait, dass nëmmen eng Zort vun stattfannen an eiser Serie vun MSI erhéijen fonnt gouf ass net aussergewéinlech, well déi schmuel Spektrum vun hire Restaurant vun MSI gastric erhéijen kann, am Tour, den Typ vun PIK3CA VerfÜgung kennen beschränken, datt an deem Kontext oncogenic sinn. VerfÜgung Trotz der grousser Serie ze analyséieren, huet mir keng Korrelatioun vun PIK3CA VerfÜgung kennen mat Medeziner agebousst Charakteristike vun gastric Cancers außer der Associatioun tëscht MSI an H1047R fannen. D'Feele vun Associatiounen hindeit, datt den Aménagement vun PIK3CA VerfÜgung ass en Evenement, dat fréi an engem Ziel vun gastric Cancers existeiert datt Richtung malignancy duerch aner Mechanismen Verlaf. An Tatsaach, an engem multivariate Iwwerliewe Modell gouf et keng evident Effet vun der Präsenz vun stattfannen op Iwwregens hätt. VerfÜgung Baséierend op eise meta-Analyse, d'Verhältnis tëschent stattfannen prevalences zu exons 9 an 20 kënne allgemeng eng Ënnerschrëft vum Kriibs Typ considéréiert ginn . Besonnesch, hunn mir e wesentleche Exon Westen fir Colon Kriibs, Broscht Kriibs mat ductal histotype an endometrium Kriibs. An Colon Kriibs, Exon 9 ass vill méi wosst, wéi Exon 20. Dëst Suggestioune vum fréiere Studien dé [8, 23, 27]. Déi entgéintgesate mutational Muster war konsequent an Etuden iwwer endometrial Kriibs mat Exon 20 largement méi wosst, wéi Exon 9. Dëst peculiarity war schon dodrun a proposéiert e spezifeschen Mechanismus vun PI3KCA VerfÜgung Engagement fir endometrial Kriibs [28-30].
Et ass manner kloer, ob en Exon Westen an Broscht Kriibs existéiert wéi vill Etuden anscheinend widderspréchlech sinn (kuckt Dorënner 1). fir Studien awer, datt d'Informatiounen iwwer d'histotype vun all Prouf huet opstoen, observéiert mir eng aner Exon Preferenze tëscht lobular an ductal histotypes wéi schon ugeholl [15]. Fir ductal histotype, Exon 20 war wiesentlech méi Hit Verglach zu Exon 9 hierkommen e schmäerzhafte awer ëmgedréit, et gesäit Tendenz zu Serie vun lobular Broscht Cancers fonnt gouf. Dëst Muster ass net evident an Etuden, wou d'Informatiounen iwwert histotype net disponibel ass, eventuell als Resultat vun zesummen verschidden Arte vu erhéijen Vermëschung. VerfÜgung Fir squamous Kapp an Hals erhéijen e schmäerzhafte Tendenz zu engem gréissere prevalence vun Exon 9 kennen observéiert gouf ënnert Serie, obwuel wahrscheinlech déi niddreg Heefegkeet vun PIK3CA VerfÜgung kennen an dëser Aart vu Patient dës Tendenz eraus ze stoen huet verhënnert huet. Fir Gehirtumoren, gouf et keng Beweiser vun Exon-gesäit, wéinst der Tatsaach, dass eng héich Prozent vun Net waarm-Plaz Projet'en sinn oft an dëser Krankheet fonnt [8, 31]. VerfÜgung, Endlech am Mo. Kriibs Serie, Exon 20 virgedroen gin méi Équipe wéi Exon 9, obwuel eng gemeinsam Trend ënnert der Serie méi gefeelt. D'heterogeneity zu souwuel allgemeng prevalence an Exon-gesäit am Mo. Kriibs kann wéinst dem staarken Afloss gin dass bestëmmten etio-pathologic, genetesch an Ëmwelt Faktoren op dëser Krankheet hunn. VerfÜgung Obwuel e puer vun den Observatioune vun eiser meta-Analyse presentéiert sech Bierg an eenzel Aarbechten ugeholl oder bewisen, erlaabt dës Approche vun pooling ähnlech Studien méi iwwerzeegend dofir ze sammelen. Ausserdem, huet de meta-Analyse de weideren Virdeel vun en Ausbléck an en Devis vun PIK3CA VerfÜgung Exon-Esou standardiséierte Taux vun stattfannen an verschidden Kriibs Zorte ëmzesetzen, obwuel dat kéint vun de Limiten vu Retrospektiv Etüden ofgeleet betraff sinn.
D'Associatioun vun spezifesche Projet'en mat entweder Kriibs Typ oder ass mat rezent Conclusiounen iwwer verschidde Mechanismen Linn subtype duerch déi dës kennen hir oncogenic Potential noutwänneg. An Tatsaach, gouf et dës datt bei der kinasic Domän geschitt kennen op verbindlech mat p85 ofhängeg sinn, aner Komponent vun PI3K, gin voll oncogenic, am helical Domain hierkommen kennen ofhängeg RAS-GTP sinn obligatoresch [14]. Der Ofhängegkeet vun PIK3CA VerfÜgung kennen op anere sécher Komponente ass mat der Tatsaach, an domadder, datt d'genetesch Hannergrond vun deem erhéijen entwéckele kann verlaangen an spezifesch verännert Aktivitéite vun p110-alpha auswielen. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Mir hunn eng relativ héich prevalence vun weider somatic kennen VerfÜgung PIK3CA d'Roll vun PIK3CA VerfÜgung als eng grouss oncogene zu gastric Kriibs ënnerstëtzen. Esou prevalence war Richtung Exon 20, besonnesch héich Buergermeeschter, deen zu MSI Fäll schéngt nëmmen eng Zort vun Exon 20 Projet'en ze droen. Vun der Analyse vun de Verlaf Projet'en am zwou Standard waarm-Plaz Regioune vun PIK3CA VerfÜgung zu 27 publizéiert Aarbechten op sechs grouss Kriibs Zorte (colorectal, Broscht ductal, Broscht lobular, Mo, endometrium, Kapp an den Hals an Gehirtumoren), hunn mir

• Däitlech a Krankheete significances vun c-begéint, p-kennegeléiert an E2f-1 zu Mënsch gastric carcinoma
• Mëndlech oppent wéi en exklusive Zeechen vun gastric Kriibs: Rapport vun enger rarer case