L'analyse des mutations PIK3CA dans le carcinome gastrique et la méta-analyse de la littérature suggèrent que l'exon-sélectivité est une signature de type de cancer

L'analyse des mutations PIK3CA dans le carcinome gastrique et métanalyse de la littérature suggèrent que l'exon-sélectivité est une signature de type de cancer
Résumé de l'arrière-plan
PIK3CA
est l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans les cancers humains et elle est une cible potentielle pour une thérapie personnalisée. Le but de cette étude était d'évaluer la fréquence et le type de PIK3CA de les mutations dans le cancer gastrique et les comparer avec leurs corrélats pathologiques cliniques.
Méthodes
Nous avons analysé 264 cancers gastriques, dont 39 avec l'instabilité des microsatellites (MSI ), les résultats de la recherche de mutations dans les deux PIK3CA
hotspots dans les exons 9 et 20 par séquençage directe de l'ADN obtenu à partir de microdissection cellules cancéreuses.
les cas hébergeant des mutations étaient 42 (16%). Tous étaient faux-sens hétérozygote substitutions de base unique; était le plus commun H1047R (26/42; 62%) dans l'exon 20 et la seconde était Q546K (4/42; 9,5%) dans l'exon 9. Tous les cas MSI mutées (8/39) porté la mutation H1047R. Aucune autre association entre PI3KCA de les mutations et leurs covariables pathologiques cliniques a été trouvé. Une méta-analyse des mutations qui se produisent dans les mêmes régions présentées dans 27 publications ont montré que le rapport entre l'exon 20 et l'exon 9 prévalences était de 0,6 (IC 95%: 0,5 -0,8) pour deux points, 1,6 (IC 95%: 1,1 -2,3) pour la poitrine , 2,7 (IC 95%: 1,6 -4,9) pour l'estomac et de 4,1 (IC 95%: 1,9 -10,3). Conclusions du cancer de l'endomètre
La prévalence globale de PIK3CA de les mutations implique un rôle important pour PIK3CA
dans le cancer gastrique. L'absence d'association à une condition clinique-pathologique suggère que des mutations dans PIK3CA
se produisent tôt dans le développement du cancer. Le métanalyse a montré que exon-sélectivité est une signature importante du type de cancer reflétant différents contextes dans lesquels les tumeurs surviennent.
Contexte
Le cancer gastrique est la deuxième cause de décès par cancer dans le monde, bien que son incidence a diminué dans les pays occidentaux . Malgré les progrès dans la caractérisation moléculaire, à ce jour, le seul traitement efficace est la chirurgie à visée curative et la médiane de survie à 5 ans est de 25% [1]
cancer gastrique sporadiques peuvent survenir le long de deux voies moléculaires majeures:. Une implique brute chromosomique modification avec de multiples pertes et les gains des grandes régions chromosomiques; la seconde est caractérisée par des altérations somatiques répandues dans de simples séquences génomiques répétitives (microsatellites), à la suite d'un complexe de réparation des mésappariements de l'ADN défectueux. Ces tumeurs instables dernière microsatellites sont définies (MSI), représentent environ 15% de toutes les tumeurs gastriques et sont associés à un pronostic plus favorable, plus grande taille, le sexe féminin, l'âge avancé, moins atteinte des ganglions lymphatiques, histotype intestinale et la localisation antrale [2 ]. altérations communes trouvées associées à MSI comprennent la méthylation du promoteur de MLH1
[3] et des mutations de TGFBR2, IGFR2
et [4]
. microsatellites stables (MSS) de BAX néoplasmes gastriques montrent un ensemble différent de altérations: plusieurs proto-oncogènes, y compris MET
, FGFR2
et ERBB2
, sont souvent amplifiés [5] tandis que l'inactivation des deux allèles du TP53
par perte d'hétérozygotie et la mutation est la plus fréquente génétique événement associé à MSS phénotype [6]. En outre, la perte de TP73, APC
, DCC
, FHIT
et TFF1
sont aussi fréquemment détecté [5, 7].
PIK3CA
est un gène qui code pour le p110 sous-unité alpha de phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Récemment, un rôle clé comme oncogène émerge pour PIK3CA
, car il est l'un des gènes les plus fréquemment touchés par des mutations somatiques dans plusieurs types de cancer humain [8, 9]. PI3K fait partie d'une famille de ser-Thr-kinases qui interagit avec phosphatidylinositol bisphosphate (4,5-PIP2) pour produire le triphosphate de phosphatidylinositol (3,4,5-PIP3), un second messager avec plusieurs fonctions. PIP3 se lie essentiellement au domaine d'homologie plekstrine (PH) d'un certain nombre de molécules cibles et conduit à leur activation à travers une membrane de ciblage cellulaire ou la modulation de leur activité. L'une des meilleures cibles caractérisées de PI3K produits lipidiques est la protéine kinase Akt. l'activation de PI3K /Akt a été démontrée être impliqué dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires telles que la survie cellulaire, la croissance cellulaire et la stimulation de l'angiogenèse, l'inhibition de l'apoptose, la traduction de plusieurs protéines et, par conséquent, dans le développement du cancer [10, 11].
des vingt exons qui composent le gène de PIK3CA, plus de 75% des mutations se trouvent dans les deux points chauds situés dans les exons 9 et 20, qui codent pour les domaines hélicoïdaux et kinases, respectivement [8]. Expression des variantes les plus courants (E542K, E545K et H1047R) est associée à une activité de lipide kinase accrue et est oncogénique dans les deux coltures cellulaires et in vivo [12, 13]. Les mutations qui affectent les deux points chauds ont été récemment démontré être fonctionnellement différentes [14] et leurs taux respectifs de mutation ont été souvent rapportés comme étant associés à des types spécifiques de cancer ou des caractéristiques des patients [15, 16].
Dans cette étude nous avons analysé 264 cancers gastriques pour rechercher la présence de mutations dans les exons 9 et 20, au moyen d'un séquençage direct, et corrélée à la présence de mutations avec des caractéristiques clinico-pathologiques, y compris le phénotype MSI. En outre, nous avons comparé la prévalence des mutations qui se produisent dans les deux exons avec d'autres études portant sur des échantillons primaires de cancer humain.
Méthodes
Patients et échantillons
Notre étude a porté sur 264 cas de cancer gastrique avancé consécutifs obtenus à partir de patients subissant une intervention chirurgicale entre 1989 et 2003 à l'Université de Vérone. Tous les patients ont été traités par l'ablation chirurgicale radicale avec bords libres de la maladie microscopique de résection et n'a pas reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie pré ou post-opératoire. classification histologique était selon Laurén et 1997 du système TNM unifié pour le carcinome gastrique a été utilisé pour la mise en scène pathologique. Les caractéristiques cliniques pathologiques de la série sont détaillées dans le tableau 1. Cette étude a été présenté, examiné et approuvé par le comité d'éthique local de l'Concern Verona Hôpitaux pour inclure les échantillons utilisés pour cette analyse. Des échantillons de tumeur ont été obtenus avec le consentement éclairé des insititutions qui ont fourni les materials.Table 1 Caractéristiques cliniques de 264 cas de cancers gastriques analysés pour les mutations dans PI3KCA.
Paramètre
Catégories
Fréquence
Sexe
F
89 (33,7%)
M
175 (66,3%)
Age
moyenne (sd)
67,4 (11,2)
27 (10,4%)
Lauren
Intestinal
170 (65,4%)
mixte
diffuse
63 (24,2%)
pT
2
99 (37,4%)
3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%)
pN
0
53 (20,2%) 1
100 (38,0%)
2
80 (30,4%)
3
30 (11,4%)
pM
0
215 (87,4%)
1
31 (12,6%)
Tumor Localisation
Antrum
107 (40,5%)
Body
72 (27,3%)
Fundus
69 (26,1%)
linite
12 (4,5%)
gastrique moignon
4 (1,5%)
MSI
MSI
39 (14,8%)
MSS
225 (85,2%)
l'ADN normal et tumeur Mutation analyse a été extrait des tissus de paraffine microdissection manuellement comme décrit [17]. microsatellites mononucléotidiques BAT25
et BAT26
(situés dans les introns du MSH2
et KIT
gènes, respectivement) ont été examinés par amplification par PCR en utilisant des amorces marquées par un colorant fluorescent comme décrit [18]. L'amplification par PCR et le séquençage des exons de PIK3CA de 9 et 20 ont été effectuées comme décrit [19], en utilisant les amorces suivantes Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. La méta-analyse de
TTGATGACATTGCATACATTCG Séquence
différences de la séquence de référence NCBI ont été identifiés par une inspection manuelle de électrophérogrammes alignés assistés par le paquet Mutation Surveyor logiciel (SoftGenetics, State College, PA) Pour étudier la modèle de PIK3CA de les mutations dans d'autres études portant sur l'estomac, ainsi que d'autres types de cancer, nous avons analysé la prévalence des PIK3CA de les mutations dans les données déjà présentes dans la littérature et /ou la base de données COSMIC [20]. Les étapes réalisées pour rechercher, sélectionner des documents et de recueillir des données sont détaillées dans le fichier complémentaire 1. La liste complète des références des études incluses est fourni dans le fichier complémentaire 2.
analyse statistique
Pour méta-analyse, les estimations de prévalence regroupées, ratios de prévalence et les intervalles de confiance ont été calculés en utilisant des effets fixes régression de Poisson, ajusté en fonction du nombre de cas analysés par étude. Les prévalences et intervalles de confiance des études individuelles ont été évaluées en utilisant Clopper et la méthode Pearson [21]. Corrélation de la présence de la mutation H1047R avec des caractéristiques clinico-pathologiques, les p-valeurs et intervalles de confiance ont été évalués au moyen d'une analyse de régression logistique. Corrélation avec la survie a été évaluée au moyen d'un test du log-rank. Pour Cox régression multivariée, nous avons sélectionné les variables les plus informatives parmi les modèles qui ont inclus le statut mutationnel, en utilisant un «avant» la méthode pas à pas. Une valeur p inférieure à 0,05 a été considérée comme significative. Résultats de Pour tous les calculs et illustrations du R statistique logiciel package a été utilisé [22].
Nous avons analysé les séquences d'exons 9 et 20 du gène de la PIK3CA dans 264 cancers gastriques avancés. La liste et la fréquence des mutations trouvées sont détaillées dans le tableau 2. Un total de 42 cas (15,9%; IC à 95% 11,7% - 20,9%) hébergeaient au moins une mutation dans les régions analysées. Toutes les mutations trouvées étaient hétérozygotes missense substitutions de base unique. La mutation la plus fréquente a été H1047R survient au niveau du site actif du domaine kinasic dans l'exon 20 et représentant 62% de toutes les mutations. La seconde mutation la plus courante était Q546K qui implique un changement d'acides aminés dans le domaine hélicase dans l'exon 9 et représente 9,5% de toutes les mutations found.Table 2 Fréquence des mutations PI3KCA trouvé dans 264 cancers gastriques, par type de mutation.

Mutation
fréquence générale
(MSI uniquement)
Pourcentage /nombre total de cas

Pourcentage /cas mutées
Exon 9
E542K
2
0,76%
4,76%
E545K
2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
total mutations de 9,52% (l'ex. 9) 8
3,03%
Exon 20
M1043V
1
0,38%
2,38%
H1047R
26 (8)
9,85%
61,90%
H1048T
1
0,38%
2,38%
G1050D
2
0,76%
4,76%
T1052I
1
0,38%
2,38%
T1053I
1
0,38%
2,38%
D1056N
2
0,76%
4,76%
L1067F
1
0,38%
2,38%
total mutations (ex.20)
total des mutations de 35
13,26%
42
15,91%
Nous avons trouvé deux mutations faux-sens à savoir T1052I et T1053I qui ont été jamais constatée auparavant. Les mutations ont été confirmées en utilisant une seconde paire d'amorces (voir Fichier supplémentaire 1). Les deux mutations impliquent un changement d'acide aminé de threonine à isoleucine cela implique un changement dans les propriétés hydrophobes des résidus et peuvent potentiellement affecter la fonction de la protéine. Un cas hébergeait deux mutations à savoir E545K et L1067F, dans les exons 9 et 20, respectivement.
Dans notre série, les cas MSI ne hébergeaient la mutation H1047R. H1047R était, en effet, observé dans 8 des 39 cas MSI et a été associée de manière significative avec le statut MSI (OR 3,0; IC à 95% de 1,0 à 7,9; P essai de
Fisher = 0,035). La présence de la mutation H1047R ne soit en corrélation avec la survie ou d'autres caractéristiques pathologiques cliniques généralement associés à MSI, probablement en raison du petit nombre de cas hébergeant la mutation. En outre, on n'a pas observé d'association significative entre la présence de la mutation et la survie lors de l'examen des cas MSI seulement. En outre, on n'a pas trouvé de corrélation avec les caractéristiques pathologiques cliniques lors de l'examen de la présence de mutations dans les deux exons (Tableau 3) ou dans l'exon 9 et 20 séparément. Une analyse multivariée de survie a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la présence de la mutation en même temps que d'autres variables clinico-pathologiques (tableau 4). Après la sélection du meilleur modèle, stade TNM, l'âge et l'emplacement de la tumeur étaient significativement associés à la survie, alors que seulement un effet marginal a été observé pour MSI status.Table 3 Distribution de covariables clinique-pathologiques en fonction de la présence de PI3KCA de mutations dans les 264 cancers gastriques.

Catégories de paramètres
Wt
mutées Ratio
cotes
(IC à 95%)
P
Sexe
F
74 (83,1%)
15 (16,9%) 1
0,766
M
148 (84,6%)
27 (15,4%)
0,9 (0,5 à 1,8)
Age
signifie

67.47
66.81
0,771
pT
2
88 (88,9%)
11 (11,1%) 1
0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7 à 3,5)
4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3.1 (1.2 - 8.1)
pN
0
42 (80,8%)
10 (19,2%) 1
0,840
86 (86,0%) de 1
14 (14,0%)
0,7 (0,3 à 1,7)
2
67 (83,8%)
13 (16.2 %)
0,8 (0,3 à 2,1)
3
26 (86,7%)
4 (13,3%)
0,6 (0,2 à 2,2)
pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%) 1
0,298 1
24 (77,4%)
7 (22,6% )
1,7 (0,6 à 4,0)
Intestinal
147 (86,5% de Lauren)
23 (13,5%) 1
0,275
mixte
22 (81,5%)
5 (18,5%)
1,5 (0,5 à 4,0)
diffuse
49 (77,8%)
14 (22,2%)
1,8 (0,9 à 3,8)
Antrum
Localisation 93 (86,9%)
14 (13,1%) 1
0,394
Body

58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8 à 3,9)
Fundus
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5 à 2,7)
classement
G1
13 (86,7%)
2 (13,3%) 1
0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%)
0,9 (0,2 à 6,5)
G3
117 (83,0%)
24 (17,0%)
1,3 (0,3 à 8,9)
instabilité microsatellite
MSI
31 (79,5%)
8 (20,5%) 1
0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3 à 1,7)
taux de survie à 2 ans (95% CI)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%)
0,941
Tableau 4 multivariée de Cox analyse de survie de 245 patients atteints de cancer gastrique.

Paramètre
Catégorie
HR (IC à 95%)
P-Value
PI3KCA état
poids
1.0
0,630

muté
1.1 (0,7-1,7)
Stage
I
1.0
< 0,001
II
3.1 (01.01 à 09.01 )
III
11,6 (4,2 à 31,8)
IV
19.1 (6.8- 53.2)
âge (10 ans minimum)
1.3 (1.1-1.5 )
< 0,001
Tumor Lieu
Antrum
1.0
0,004
Body
1.1 (0,7-1,5)
Fundus

1,8 (1,3-2,6)
statut MSI MSI

1.0
0,077
MSS
1,7 (0,9 à 3,0)
pour de comparer systématiquement nos résultats avec la littérature disponible pour les types d'estomac et d'autres cancers, nous avons sélectionné 38 séries décrites dans 27 documents analysant les mutations dans le locus du PIK3CA dans des échantillons de cancer primaire (la liste complète des références est fournie dans le fichier complémentaire 2) . Nous avons limité l'analyse aux mutations qui se produisent au niveau des acides aminés 542-549 et 1043-1048, des exons 9 et 20, respectivement, qui ont été analysés en commun entre les séries. Ces régions contiennent la grande majorité des mutations observées dans PIK3CA
[8].
La prévalence des mutations dans les exons 9 et 20 pour chaque série est représentée sur la figure 1. Bien que les taux globaux de mutation étaient variables parmi les séries , même du même type de cancer, les taux de mutation dans l'exon 9 et 20 significativement corrélées les unes aux autres (ρ Spearman = 0,75, valeur P < 0,001), ce qui suggère que le rapport entre l'exon 9 et l'exon 20 mutations est dépendante le type de cancer. Par conséquent, nous avons évalué le taux de prévalence mis en commun entre l'exon 20 et 9 dans les différentes études groupées par type de cancer, au moyen d'une analyse de régression de Poisson. Les résultats sont présentés dans le Tableau 5. Pour le cancer du sein, étant donné le grand nombre d'études a rapporté, nous avons divisé la série en fonction de la histotype (canalaire et lobulaire), où l'information était disponible, et catégorisé la série reste que le cancer du sein avec histotype non spécifié . Parmi les séries de canalaire histotype, la prévalence des mutations a été significativement biaisée vers exon 20, alors une préférence légèrement significative pour l'exon 9 a été observée pour les séries histotype lobulaire (voir le tableau 5 et la figure 1). Les études sur le cancer du côlon ont montré une prévalence significativement accru de mutations dans l'exon 9 avec toutes les séries ayant un motif mutationnelle similaire. Les tumeurs de l'endomètre ont été beaucoup plus touchés par les mutations affectant l'exon 20. Pour le cancer gastrique, la présente série, ainsi que la série rapportée par Samuels ont montré une plus grande prévalence de l'exon 20, alors que la série reste montré peu ou pas de différence entre exons.Table 5 fréquence générale et mise en commun ratio de prévalence des mutations affectant les deux points chauds de PIK3CA
situé dans l'exon 9 et exon 20 dans 36 séries regroupées par type de cancer
Type de tumeur
nr.
nombre total de cas de la série
exon 9
EX20 /Ex9
Ratio de prévalence de
Exon 20
(IC à 95%)

P-valeur
cancer du sein (histotype non spécifié)
6
788
101
105
1,0 (0,8 -1,4)
0.7805
cancer du sein (histotype lobulaire)
4
99
25
15
0,6 (0,3 -1,1)
0,1178
cancer du sein (histotype canalaire )
5
499
41
64
1.6 (1.1 -2.3)
0,0260
cancer endométrial
5
263
7
29
4.1 (1.9 -10.3)
0,0007 cancer
Colon
6
1292
134
80
0,6 (0,5 -0.8)
0,0003
cancer gastrique
5
602
17
46
2,7 (1,6 -4,9)
0,0005
tête et du cou Cancer épidermoïde
3
175
7 2
0,3 (0,0 -1,2)
0,1182
glioblastome
4
203
3
5
1,7 (0,4 -8,1)
0,4842
Figure 1 point et 95% des estimations par intervalle de prévalence des mutations affectant l'exon 9 et 20 de PI3KCA dans 36 séries. Les mutations affectant l'exon 9 et 20 sont présentés comme des boîtes remplies solides et diamants vides, respectivement. Rapport de Les estimations groupées pour chaque groupe sont présentés en gris.
Le but de cette étude était de caractériser le statut mutationnel de PIK3CA
dans une grande série de cancers gastriques afin de déterminer sa prévalence avec une adéquate précision et de mettre en corrélation avec les caractéristiques cliniques-pathologique. La prévalence globale de mutations était de 15,9%, une valeur qui se situe dans la gamme de la littérature actuellement disponibles [8, 23-25], néanmoins les prévalences observées dans différentes séries sont hétérogènes, allant de 4,5% à 25%. Les raisons d'une telle hétérogénéité peut être due à des interactions spécifiques des mutations ayant des antécédents environnementaux et génétiques, bien que les facteurs expérimentaux ne peuvent être exclus.
À notre connaissance, les mutations impliquant des acides aminés 1052 et 1053 (T1052I et T1053I) ne furent jamais publiés avant, ni sont décrites dans la base de données COSMIC, malgré le grand nombre d'études portant sur la région. Étant donné que les mutations impliquent un changement dans le caractère hydrophobe du résidu d'acide aminé, un rôle fonctionnel ne peut être exclue. Les mutations ont été trouvées dans les cas du SMS qui ne présentent aucune caractéristique particulière.
Nous avons également constaté que le PIK3CA le plus commun
mutation (H1047R) était significativement associée à MSI phénotype. L'association est modérée et bénéficierait d'une confirmation sur une série indépendante. Une association entre les mutations et MSI de PIK3CA a été rapporté ou au moins suggéré dans les deux côlon et le cancer de l'estomac [8, 23, 24, 26]. En contradiction avec nos résultats, dans les deux études concernant le cancer gastrique et rapports mutations par statut MSI, exon 9 et exon 20 mutations ont été distribués de manière égale entre les sous-types [23, 24]. Cependant, le petit nombre de cas MSI mutées empêche la comparaison statistique. Le fait que seul un type de mutation a été trouvée dans notre série de tumeurs MSI est pas surprenant que le spectre étroit des altérations de tumeurs gastriques MSI peut, à son tour, restreindre le type de PIK3CA de les mutations qui sont oncogénique dans ce contexte.
Malgré la grande série analysée, on n'a pas trouvé de corrélation des PIK3CA de les mutations avec des caractéristiques cliniques pathologiques des cancers gastriques en dehors de l'association entre MSI et H1047R. L'absence d'associations suggère que l'altération de PIK3CA
est un événement qui se produit au début d'un sous-ensemble des cancers gastriques qui progresse vers la malignité par d'autres mécanismes. En effet, dans un modèle de survie multivariée il n'y avait pas d'effet évident de la présence d'une mutation sur le pronostic.
Sur la base de notre méta-analyse, le rapport entre le taux de prévalence de mutations dans les exons 9 et 20 peut généralement être considéré comme une signature de type de cancer . En particulier, nous avons trouvé un biais de l'exon pour le cancer du côlon, le cancer du sein et le cancer canalaire histotype endomètre. Dans le cancer du côlon, l'exon 9 est beaucoup plus touché que exon 20. Cela confirme les suggestions des études antérieures [8, 23, 27]. Le modèle mutationnel inverse a été constamment trouvé dans les études concernant le cancer de l'endomètre avec exon 20 largement plus touchés que exon 9. Cette particularité a déjà été souligné et suggère un mécanisme spécifique de la participation de PI3KCA pour le cancer de l'endomètre [28-30].
Il est moins clair si un biais d'exon existe dans le cancer du sein comme de nombreuses études sont apparemment contradictoires (voir Figure 1). Toutefois, pour les études qui ont fait de fournir des informations sur le histotype de chaque échantillon, nous avons observé une préférence exon différente entre lobulaire et canalaire histotypes comme déjà suggéré [15]. Pour histotype canalaire, exon 20 était significativement plus touché par rapport à l'exon 9, alors qu'une tendance légère mais inverse a été trouvée dans la série de cancers du sein lobulaire. Ce modèle est pas évident dans les études où les informations sur histotype ne sont pas disponibles, peut-être comme un résultat du mélange de différents types de tumeurs ensemble.
Pour la tête et du cou squameux Tumeurs une légère tendance à une plus grande prévalence de l'exon 9 mutations a été observée parmi les séries, bien que la faible incidence de PIK3CA de les mutations dans ce type de néoplasme a probablement empêché cette tendance à se démarquer. Pour glioblastome, il n'y avait aucune preuve de l'exon-sélectivité, en raison du fait qu'un pour cent élevé de mutations non point chaud sont fréquemment trouvés dans cette maladie [8, 31].
Enfin, dans la série de cancer de l'estomac, l'exon 20 permis d'être plus impliqué que l'exon 9, même si une tendance commune parmi la série a été sensiblement manquant. L'hétérogénéité à la fois la prévalence globale et exon-sélectivité dans le cancer de l'estomac peut être dû à la forte influence que les facteurs étio-pathologiques, génétiques et environnementaux spécifiques ont sur cette maladie.
Bien que plusieurs des observations présentées dans notre méta-analyse étaient sporadiquement suggéré ou démontrée dans des documents simples, cette approche permet de recueillir des preuves plus convaincantes en mettant en commun des études similaires. En outre, la méta-analyse a l'avantage supplémentaire de fournir une perspective et une estimation de PIK3CA
exon-sélectivité et le taux standardisé de mutation dans différents types de cancer, bien que cela puisse être affectée par les limitations dérivées des études rétrospectives.
L'association de mutations spécifiques avec les deux types de cancer ou le sous-type est en ligne avec les découvertes récentes sur les différents mécanismes par lesquels ces mutations exercent leur potentiel oncogène. En fait, il a été montré que des mutations qui se produisent au niveau du domaine kinasic dépendent de la liaison avec p85, un autre composant de la PI3K, pour être pleinement oncogène, tandis que des mutations dans le domaine hélicoïdal dépendent RAS GTP [14]. La dépendance de PIK3CA de les mutations sur d'autres composants de signalisation est en accord avec le fait que le fond génétique dans lequel les tumeurs se développent peut exiger et choisir des activités modifiées spécifiques de p110-alpha. Conclusions de
Nous avons trouvé un niveau relativement élevé prévalence des mutations somatiques de PIK3CA soutenant davantage le rôle de PIK3CA
comme un oncogène majeur dans le cancer gastrique. Cette prévalence était fortement biaisée vers exon 20, en particulier, dans les cas de MSI qui semblent porter un seul type de exon 20 mutations. Par l'analyse des mutations qui se produisent dans les deux régions de point chaud standard de PIK3CA
dans 27 articles publiés sur six principaux types de cancers (colorectal, canalaires du sein, lobulaire du sein, de l'estomac, de l'endomètre, de la tête et du cou et de glioblastome), nous avons trouvé

• Expressions et significations cliniques de c-MET, p-MET et E2f-1 dans les expressions de carcinoma
• ulcère oral comme un signe exclusif du cancer gastrique: rapport d'un case