Analysen av PIK3CA mutasjoner i magekreft og metanalysis litteratur tyder på at exon-selektivitet er en signatur av kreft type

Analysen av PIK3CA mutasjoner i magekreft og metanalysis litteratur tyder på at exon-selektivitet er en signatur av krefttype
Abstract
Bakgrunn
PIK3CA
er en av de genene oftest mutert i kreft hos mennesker, og det er et potensielt mål for personlig terapi. Hensikten med denne studien var å vurdere frekvens og type PIK3CA
mutasjoner i magekreft og sammenligne dem med sine kliniske patologiske korrelater.
Metoder
Vi analyserte 264 mage kreft, inkludert 39 med mikro ustabilitet (MSI ), for mutasjoner i de to PIK3CA
hotspots i eksoner 9 og 20 ved direkte sekvensering av DNA oppnådd fra microdissected kreftceller.
Resultater
tilfellene mutasjoner var 42 (16%). Alle var heterozygote missense enkelt base erstatninger; den vanligste var H1047R (26/42; 62%) i ekson 20 og den andre var Q546K (4/42; 9,5%) i ekson 9. Alle de muterte MSI tilfeller (8/39) gjennomførte H1047R mutasjon. Ingen annen sammenheng mellom PI3KCA
mutasjoner og deres kliniske patologiske kovariater ble funnet. En metanalysis av mutasjonene som forekommer i de samme områdene som presenteres i 27 publikasjoner viste at forholdet mellom ekson 20 og ekson 9 prevalens var 0,6 (95% KI: 0,5 -0,8) for kolon, 1,6 (95% KI: 1,1 -2,3) for brystkreft 2,7 (95% KI: 1,6 -4,9) for mage og 4,1 (95% KI: 1,9 -10,3). for livmorkreft
Konklusjoner
generelle forekomsten av PIK3CA
mutasjoner innebærer en viktig rolle for PIK3CA
i magekreft. Mangelen på sammenheng med klinisk-patologisk tilstand tilsier at mutasjoner i PIK3CA
oppstå tidlig i utviklingen av kreft. Den metanalysis viste at exon-selektivitet er en viktig underskrift av krefttype som gjenspeiler ulike sammenhenger der svulstene oppstår.
Bakgrunn
Magekreft er den nest kreft dødsårsaken i verden, selv om forekomsten har falt i vestlige land . Til tross for fremskritt i sin molekylær karakterisering, til dags dato, er den eneste effektive behandlingen kirurgi med kurativ hensikt og median 5-års overlevelse er 25% [1]
Sporadisk magekreft kan oppstå langs to viktige molekylære stier. En innebærer brutto kromosom endring med flere tap og gevinster på store kromosomale regioner; den andre er kjennetegnet ved omfattende somatiske forandringer i enkle repetitive genomiske sekvenser (mikro), som følge av mangelfull DNA mismatch reparasjon kompleks. Disse sistnevnte er definert mikro ustabile tumorer (MSI), står for om lag 15% av alle mage svulster og er forbundet med en mer gunstig prognose, større størrelse, kvinnelig kjønn, høy alder, mindre spredning til lymfeknuter, tarm histotype og antrum stedet [2 ]. Vanlige endringer funnet i forbindelse med MSI har arrangøren metylering av MLH1 product: [3] og mutasjoner av TGFBR2, IGFR2 Hotell og BAX product: [4] mikro stabil (MSS).
Mage svulster viser et annet sett med endringer: flere proto-onkogener, inkludert MET
, FGFR2 Hotell og ErbB2
, blir ofte forsterket [5] mens inaktivering av begge alleler av TP53
ved tap av heterozygositet og mutasjon er den hyppigste genetiske arrangement i forbindelse med MSS fenotype [6]. Videre tap av TP73, APC
, DCC
, FHIT Hotell og TFF1
er også ofte oppdages [5, 7].
PIK3CA
er et gen som koder for P110 -alfa-subenheten av fosfoinositid-3-kinase (PI3K). Nylig er en nøkkelrolle som onkogen nye for PIK3CA
, som det er en av de genene oftest rammet av somatiske mutasjoner i flere typer kreft hos mennesker [8, 9]. PI3K er en del av en familie av Ser-Thr-kinaser som samhandler med fosfatidylinositol bisfosfat (4,5-PIP2) for å produsere den fosfatidylinositol trisphosphate (3,4,5-PIP3), en andre budbringer med flere funksjoner. PIP3 binder hovedsakelig plekstrine homologi (PH) domene av et antall målmolekyler og fører til deres aktivering gjennom cellemembranen målretting eller modulering av deres aktivitet. En av de best karakteriserte målene for PI3K lipid-produkter er protein kinase Akt. PI3K /akt-aktivering, ble vist å være involvert i regulering av en rekke cellefunksjoner som celle overlevelse, cellevekst og angiogenese stimulering, hemming av apoptose, oversettelse av flere proteiner og dermed, i utvikling av kreft [10, 11].
av de tyve eksoner som utgjør PIK3CA
genet, blir mer enn 75% av mutasjonene funnet i to tilkoblingspunkter lokalisert i exon 9 og 20, som koder for de skrueformede og kinase-domener, respektivt [8]. Ekspresjon av de mest vanlige varianter (E542K, E545K og H1047R) er assosiert med en øket lipid-kinase-aktivitet og er onkogen både i celle coltures og in vivo [12, 13]. Mutasjoner som påvirker de to hot-spots har nylig blitt vist å være funksjonelt forskjellige [14] og deres respektive forekomst av mutasjon er ofte rapportert å være tilknyttet til bestemte krefttyper eller bestemte pasient trekk [15, 16].
I denne studien , analyserte vi 264 gastriske cancere for tilstedeværelsen av mutasjoner i exon 9 og 20, ved hjelp av direkte sekvensering, og korrelerer nærværet av mutasjoner med klinisk-patologiske funksjoner, inkludert MSI fenotype. I tillegg sammenlignet vi utbredelsen av mutasjoner forekommer i de to eksoner med andre studier som undersøker primære eksemplarer av kreft hos mennesker.
Metoder
Pasienter og prøver
Vår studie inkluderte 264 sammenhengende tilfeller av avansert magekreft innhentet fra pasienter gjennomgår kirurgiske inngrep mellom 1989 og 2003 ved Universitetet i Verona. Alle pasientene ble behandlet av radikal kirurgisk fjerning med reseksjonskanten fri for mikroskopisk sykdom og fikk ikke pre- eller postoperativ kjemoterapi eller strålebehandling. Histologisk klassifikasjon ble i henhold til Lauren og enhetlig 1997 TNM system for magekreft ble brukt for patologisk iscenesettelse. De kliniske patologiske trekk av serien er beskrevet i tabell 1. Denne studien ble presentert, gjennomgått og godkjent av lokale etikkkomiteen i Verona Sykehus Concern å inkludere prøver som brukes for denne analysen. Tumorprøver ble oppnådd med informert samtykke fra de insititutions som ga de materials.Table 1 Kliniske funksjoner i 264 tilfeller av mage kreft analysert for mutasjoner i PI3KCA.
Parameter
kategorier
Frequency
Kjønn
F
89 (33,7%)
M
175 (66,3%)
Age
mean (sd)
67,4 (11,2)
Lauren
Tarm
170 (65,4%)
Blandet
27 (10,4%)
Diffuse
63 (24,2%)
pT
2
99 (37,4%)
3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%)
pN
0
53 (20,2%)
en
100 (38,0%)
2
80 (30,4%)
3
30 (11,4%)
pM
0
215 (87,4%)
1
31 (12,6%)
Tumor beliggenhet
antrum
107 (40,5%)
Body
72 (27,3%)
fundus
69 (26,1%)
Linitis
12 (4,5%)
Gastric stubben
4 (1,5%)
MSI
MSI
39 (14,8%)
MSS
225 (85,2%)
Mutasjon analyse
Normal og tumor-DNA ble ekstrahert fra manuelt microdissected parafininnstøpte vev som beskrevet [17]. Mononukleotid mikro BAT25 Kjøpe og BAT26
(ligger i introner i MSH2 Hotell og KIT
gener, henholdsvis) ble undersøkt ved hjelp av PCR forsterkning ved hjelp av fluorescerende fargestoff-merket primere som beskrevet [18]. PCR forsterkning og sekvensering av PIK3CA
eksoner 9 og 20 er utført som beskrevet [19], ved hjelp av følgende primere Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. TTGATGACATTGCATACATTCG
Sequence forskjeller fra NCBI referansesekvensen ble identifisert via manuell inspeksjon av innrettede electropherograms assistert av Mutation Surveyor programvarepakken (SoftGenetics, State College, PA)
Meta-analyse
å undersøke mønster av PIK3CA
mutasjoner i andre studier som involverer mage samt andre krefttyper, analyserte vi utbredelsen av PIK3CA
mutasjoner i data som allerede finnes i litteratur og /eller COSMIC databasen [20]. Trinnene utføres for å søke, velger papirer og samle inn data er beskrevet i Tilleggs fil 1. Den fullstendige listen over referanser inkluderte studiene er gitt i Tilleggs Fil 2.
Statistisk analyse
For meta-analyse, sammenslåtte prevalensanslag, prevalens forholdstall og konfidensintervall ble beregnet ved hjelp av faste-effekter Poisson regresjon, justert for antall tilfeller analysert per undersøkelse. Prevalens og konfidensintervall av enkeltstudier ble evaluert ved hjelp Clopper og Pearson metoden [21]. Korrelasjon av tilstedeværelsen av mutasjonen H1047R med klinisk-patologiske funksjoner, p-verdier og konfidensintervaller ble evaluert ved bruk av logistisk regresjonsanalyse. Sammenheng med overlevelse ble evaluert ved hjelp av log-rank test. For Cox multivariat regresjon, valgte vi de mest informative variabler blant modellene som inkluderte mutasjonsstatus, ved hjelp av en "forward" trinnvis metode. En p-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. For alle beregninger og illustrasjoner R statistisk programvare pakken ble brukt [22].
Resultater
Vi analyserte sekvenser av eksoner 9 og 20 av PIK3CA
genet i 264 avanserte mage kreft. Listen og hyppigheten av mutasjoner som finnes er detaljert i tabell 2. Til sammen 42 tilfeller (15,9%, 95% CI 11,7% - 20,9%) hadde minst én mutasjon i regionene analysert. Alle mutasjonene fant var heterozygote missense enkelt basis erstatninger. Den vanligste mutasjonen ble H1047R finner sted ved det aktive sete av den kinasic domene i exon 20 og som representerer 62% av alle mutasjonene. Den nest vanligste mutasjonen var Q546K som innebærer en aminosyre forandring i helicase domene i ekson 9 og utgjør 9,5% av alle mutasjonene found.Table 2 Frekvens av PI3KCA mutasjoner er funnet i 264 mage kreft, ved mutasjon type.

Mutation
Samlet frekvens product: (MSI only)
Prosent /total tilfeller

Prosent /muterte tilfeller
Exon 9
E542K
2
0,76%
4,76%
E545K
2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
9,52%
Totalt Mutasjoner (ex. 9)
8
3,03%
Exon 20
M1043V
en
0,38%
2,38%
H1047R
26 (8)
9,85%
61,90%
H1048T

1 0,38%
2,38%
G1050D
2
0,76%
4,76%
T1052I
en
0,38%
2,38%
T1053I
en
0,38%
2,38%
D1056N
2
0,76%
4,76%
L1067F
en
0,38%
2,38%
Samlede Mutasjoner (ex.20)
35
13.26%
Totalt Mutasjoner
42
15,91%
Vi fant to missense mutasjoner nemlig T1052I og T1053I som aldri ble rapportert før. Mutasjonene ble bekreftet ved hjelp av et andre par av primere (se Ytterligere Fil 1). Begge mutasjoner bære en aminoacidic endring fra threonin til isoleucin som innebærer en endring i de hydrofobe egenskaper av rester og kan potensielt påvirke proteinfunksjonen. Ett tilfelle næret to mutasjoner nemlig E545K og L1067F, i eksoner 9 og 20, henholdsvis.
I vår serie, MSI tilfeller bare næret den H1047R mutasjon. H1047R ble faktisk observert hos 8 av 39 MSI tilfeller og er signifikant assosiert med MSI status (OR 3,0; 95% CI 1,0 til 7,9; Fisher test P
= 0,035). Tilstedeværelsen av mutasjon H1047R korrelerte ikke med enten overlevelse eller andre kliniske patologiske funksjoner vanligvis forbundet med MSI, muligens på grunn av lite antall tilfeller skjuler mutasjonen. Videre har vi ikke observere noen signifikant sammenheng mellom tilstedeværelsen av mutasjon og overlevelse når de vurderer MSI tilfeller bare. I tillegg fant vi ikke noen sammenheng med kliniske patologiske funksjoner når de vurderer tilstedeværelse av mutasjoner i begge eksoner (tabell 3) eller i ekson 9 og 20 hver for seg. En multivariat overlevelsesanalyse ble utført for å evaluere effekten av tilstedeværelsen av mutasjonen sammen med andre klinisk-patologisk variabler (tabell 4). Etter valg av den beste modellen, ble TNM stadium, alder og tumor plassering signifikant assosiert med overlevelse, mens bare en marginal effekt ble observert for MSI status.Table 3 Fordeling av klinisk-patologiske kovarianter i henhold til tilstedeværelsen av PI3KCA
mutasjoner i 264 mage kreft.
Parameter
kategorier
Vekt
Mutert

Odds Ratio plakater (95% CI)
P
Kjønn
F
74 (83,1%)
15 (16,9%)
1 0,766
M
148 (84,6%)
27 (15,4%)
0,9 (0,5 til 1,8)
Age
bety

67,47
66,81
0,771
pT
2
88 (88,9%)
11 (11,1%)
1 0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7 til 3,5)
4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3.1 (1.2 til 8.1)
pN
0
42 (80,8%)
10 (19,2%)
1 0,840
1
86 (86,0%)
14 (14,0%)
0,7 (0,3 til 1,7)
2
67 (83,8%)
13 (16,2 %)
0,8 (0,3 til 2,1)
3
26 (86,7%)
4 (13,3%)
0,6 (0,2 til 2,2)
pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%)
1 0,298
en
24 (77,4%)
7 (22,6% )
1,7 (0,6 til 4,0)
Lauren
Tarm
147 (86,5%)
23 (13,5%)
1 0,275
Mixed <.no> 22 (81,5%)
5 (18,5%)
1,5 (0,5 til 4,0)
Diffuse
49 (77,8%)
14 (22,2%)
1,8 (0,9 til 3,8)
beliggenhet
antrum
93 (86,9%)
14 (13,1%)
1 0,394
Body

58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8 til 3,9)
Fundus
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5 til 2,7)
Grading
G1
13 (86,7%)
2 (13.3%)
1 0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%)
0,9 (0,2 til 6,5)
G3
117 (83,0%)
24 (17,0%)
1,3 (0,3 til 8,9)
mikro ustabilitet
MSI
31 (79,5%)
8 (20,5%)
1 0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3 til 1,7)
overlevelse 2 år (95% KI)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%)
0,941
Tabell 4 multivariat Cox overlevelsesanalyse av 245 mage kreftpasienter.
Parameter

Kategori
HR (95% CI)
P-verdi
PI3KCA status
vekt
1,0
0,630
mutert
1,1 (0,7 til 1,7)
Stage
jeg
1,0
< 0,001
II
3.1 (01.01 til 09.01 )
III
11,6 (4,2 til 31,8)
IV
19,1 (6.8- 53,2)
alderen (10 år tilvekst)
1,3 (1,1-1,5 )
< 0,001
Tumor beliggenhet
antrum
1,0
0,004
Body
1,1 (0,7-1,5)
Fundus

1,8 (1,3-2,6)
MSI status
MSI
1,0
0,077
MSS
1,7 (0,9 til 3,0)
for å systematisk sammenligne våre resultater med tilgjengelig litteratur for mage og andre krefttyper, har vi valgt 38-serien er beskrevet i 27 papers analysere mutasjoner i PIK3CA
locus i primærkreftprøver (den fullstendige listen over referanser er gitt i Tilleggs File 2) . Vi begrenset analysen til de mutasjoner som forekommer ved aminosyrene 542-549 og 1043-1048, av exon 9 og 20, henholdsvis, som ble analysert på vanlig mellom seriene. Disse områdene inneholder et stort flertall av mutasjoner observert i PIK3CA product: [8].
Utbredelsen av mutasjoner i eksoner 9 og 20 for hver serie er representert i figur 1. Selv om de samlede tallene for mutasjon var variabel blant serien , selv av samme krefttype, satsene for mutasjon i ekson 9 og 20 signifikant korrelert med hverandre (Spearmans ρ = 0,75, P-verdi < 0,001), noe som tyder på at forholdet mellom ekson 9 og exon 20 mutasjoner er avhengig av krefttypen. Derfor, vurderte vi samle forholdet av utbredelsen mellom ekson 20 og 9 i forskjellige studier gruppert etter type kreft, ved hjelp av Poisson regresjonsanalyse. Resultatene er vist i tabell 5. For brystkreft, gitt det store antall studier rapportert, delt vi serien i henhold til histotype (ductal og lobulære), hvor informasjonen som var tilgjengelig, og kategorisert resten serie som brystkreft med histotype uspesifisert . Blant serie av duktalt histotype, ble forekomsten av mutasjoner i betydelig grad forspent mot exon 20, mens en marginalt signifikant preferanse for exon 9 ble observert for lobul histotype serie (se tabell 5 og figur 1). Studiene på tykktarmskreft viste en signifikant økt forekomst av mutasjoner i ekson 9 med alle serien har en lignende mutasjonsmønster. Tumorer i endometriet var betydelig mer rammet av mutasjoner som påvirker exon 20. For magekreft, den foreliggende serien samt serien rapportert av Samuels viste en større forekomst av exon 20, mens det resterende serie viste liten eller ingen forskjell mellom exons.Table 5 Samlet frekvens og samlet prevalens ratio av mutasjoner som påvirker de to hot spots i PIK3CA
ligger i exon 9 og ekson 20 i 36-serien gruppert etter krefttype
Tumor Type
nr. serien
totale tilfeller
Exon 9
Exon 20
EX20 /EX9
Prevalens Ratio product: (95% CI)

P-verdi
Breast Cancer (histotype ikke spesifisert)
6
788
101
105
1,0 (0,8 -1,4)
0,7805
Breast Cancer (Buxus histotype)
4
99
25
15
0,6 (0,3 -1,1)
0,1178
Breast Cancer (ductal histotype )
5
499
41
64
1,6 (1,1 -2,3)
0,0260
livmorkreft
5
263
7
29
4,1 (1,9 -10,3)
0,0007
Colon Cancer
6
1292
134
80
0,6 (0,5 -0,8)
0,0003
Gastric Cancer
5
602
17
46
2,7 (1,6 -4,9)
0,0005
Head and Neck plateepitel Kreft
3
175
7
2
0,3 (0,0 -1,2)
0,1182
Glioblastoma
4
203
3
5
1,7 (0,4 -8,1)
0,4842
Figur 1 Pek og 95% konfidensintervall anslag over utbredelsen av mutasjoner som påvirker ekson 9 og 20 av PI3KCA i 36-serien. Mutasjoner som påvirker ekson 9 og 20 er vist som solide fylte bokser og tomme diamanter, henholdsvis. De samlede anslag for hver gruppe er vist i grått.
Diskusjon
Hensikten med denne studien var å karakterisere mutasjonsstatus av PIK3CA
i en stor serie av mage kreft for å fastslå utbredelsen med en tilstrekkelig presisjon og å relatere det med kliniske-patologiske funksjoner. Den samlede forekomsten av mutasjoner var 15,9%, en verdi som er innenfor rekkevidden av de for tiden tilgjengelige litteratur [8, 23-25], likevel prevalens er observert i forskjellige serier er heterogene, som strekker seg fra 4,5% til 25%. Årsaker til en slik heterogenitet kan skyldes spesifikke interaksjoner av mutasjonene med miljømessige og genetiske bakgrunn, selv om eksperimentelle faktorer som ikke kan utelukkes.
Så vidt vi vet, ble mutasjoner som involverer aminosyrene 1052 og 1053 (T1052I og T1053I) aldri publisert før, og heller ikke er beskrevet i den kosmiske databasen, til tross for det store antall studier som undersøker regionen. Som mutasjonene som medfører en endring i hydrofobisiteten til aminoacidic rest, kan en funksjonell rolle ikke utelukkes. Mutasjonene ble funnet i MSS saker som ikke viser noen spesiell funksjon.
Vi fant også at den vanligste PIK3CA
mutasjon (H1047R) var signifikant assosiert med MSI fenotype. Foreningen er moderat og vil dra nytte av en bekreftelse på en uavhengig serie. En forbindelse mellom PIK3CA
mutasjoner og MSI er blitt rapportert eller foreslått i det minste i både tykktarmen og magekreft [8, 23, 24, 26]. I strid med våre funn i de to studiene om magekreft og rapportering mutasjoner av MSI status, ble ekson 9 og exon 20 mutasjoner jevnt fordelt mellom subtyper [23, 24]. Imidlertid forhindrer det lille antallet av muterte MSI tilfeller statistisk sammenligning. Det faktum at bare én type av mutasjon ble funnet i vår serie av MSI tumorer er ikke overraskende som den smale spekteret av forandringer av MSI gastrisk svulster kan i sin tur begrense typen PIK3CA
mutasjoner som er onkogent i denne sammenheng.
tross for den store serien analysert, fant vi ikke noen sammenheng med PIK3CA
mutasjoner med kliniske patologiske trekk ved mage kreft bortsett fra sammenhengen mellom MSI og H1047R. Mangelen på foreninger tyder på at endring av PIK3CA
er en hendelse som oppstår tidlig i en undergruppe av mage kreft som utvikler seg mot kreft gjennom andre mekanismer. Faktisk, i en multivariat overlevelse modell var det ingen tydelig effekt av tilstedeværelse av mutasjonen på prognose.
Basert på vår meta-analyse, kan forholdet mellom mutasjon prevalens i eksoner 9 og 20 skal generelt ansett som en signatur av krefttype . Spesielt fant vi en signifikant ekson skjevhet for tykktarmskreft, brystkreft med ductal histotype og endometrium kreft. I tykktarmskreft, ekson 9 er betydelig mer rammet enn exon 20. Dette bekrefter forslag fra tidligere studier [8, 23, 27]. Det motsatte mutasjonsmønsteret ble konsekvent funnet i studier om livmorkreft med ekson 20 i stor grad mer rammet enn ekson 9. Dette særegenhet var allerede pekt ut og foreslår en spesifikk mekanisme PI3KCA
engasjement for livmorkreft [28-30].
Det er mindre klart om et ekson skjevhet eksisterer i brystkreft som mange studier er tilsynelatende motstridende (se figur 1). Men for studier som gjorde gi informasjon om histotype av hver prøve, ble det observert en forskjellig ekson preferanse mellom lobular og ductal histotypes som allerede antydet [15]. For ductal histotype, ekson 20 var betydelig mer suksess enn ekson 9, mens en svak, men omvendt tendens ble funnet i serie lobular brystkreft. Dette mønsteret er ikke synlig i studier hvor informasjonen om histotype ikke er tilgjengelig, muligens som et resultat av blanding av forskjellige typer tumorer sammen.
For skvamøse hode og hals svulster en svak tendens til en høyere forekomst av exon 9 mutasjoner ble observert blant serien, selv om den lave forekomsten av PIK3CA
mutasjoner i denne type svulst har trolig forhindret denne tendensen til å skille seg ut. For glioblastom, var det ingen tegn til ekson-selektivitet, på grunn av det faktum at en høy prosent av ikke hot-spot-mutasjonene er ofte funnet i denne sykdommen [8, 31].
Til slutt, i magekreft serie, ekson 20 viste seg å være mer involvert enn ekson 9, selv om en felles trend blant serien ble vesentlig mangler. Den heterogenitet i både generelle utbredelsen og exon-selektivitet i magen kreft kan skyldes den sterke innflytelsen som bestemte etio-patologiske, genetiske og miljømessige faktorer har på denne sykdommen.
Selv om flere av observasjonene som presenteres i vår meta-analyse var sporadisk foreslått eller demonstrert i enkeltpapirer, denne tilnærmingen gjør det mulig å samle mer overbevisende bevis ved å samle tilsvarende studier. Videre har meta-analysen ytterligere fordelen av å gi en utsikter og et estimat av PIK3CA
ekson-selektivitet og standardisert rate av mutasjon i forskjellige krefttyper, selv om dette kan bli påvirket av de begrensninger som stammer fra retrospektive studier.
foreningen av spesifikke mutasjoner med enten krefttype eller undertype er i tråd med de siste funnene om ulike mekanismer gjennom disse mutasjonene utøve sin onkogene potensial. Faktisk har det blitt vist at mutasjoner som forekommer ved kinasic domenet er avhengig av binding med P85, en annen komponent av PI3K, for å være fullt ut onkogen, mens mutasjoner i den skruelinjeformede domenet er avhengig av RAS-GTP-binding [14]. Avhengigheten av PIK3CA
mutasjoner på andre signalkomponenter er i tråd med det faktum at den genetiske bakgrunnen der kreftsvulster utvikler kan kreve og velge spesifikke endrede aktiviteter P110-alpha.
Konklusjoner
Vi fant en relativt høy utbredelsen av PIK3CA
somatiske mutasjoner ytterligere støtte rolle PIK3CA
som et stort onkogen i magekreft. En slik utbredelse var sterkt forspent mot exon 20, særlig i tilfeller MSI som synes å bære bare en type av ekson 20 mutasjoner. Ved analyse av mutasjonene som forekommer i de to standard hot-spot-regioner i PIK3CA
i 27 publiserte artikler om seks store krefttyper (kolorektal, bryst duktale, bryst lobular, mage, endometrium, hode og nakke og glioblastom), fant vi

• Uttrykk og kliniske betydninger av c-MET, p-MET og E2F-1 i human magekreft
• Oral sår som en eksklusiv tegn på magekreft: rapport fra et sjeldent tilfelle