El análisis de mutaciones PIK3CA en carcinoma gástrico y metaanálisis de la literatura sugieren que el exón-selectividad es una firma de cáncer type

El análisis de mutaciones PIK3CA en carcinoma gástrico y metaanálisis de la literatura sugieren que el exón-selectividad es una firma de tipo de cáncer
Abstract Antecedentes

PIK3CA
es uno de los genes más frecuentemente mutado en los cánceres humanos y es un objetivo potencial para la terapia personalizada. El objetivo de este estudio fue evaluar la frecuencia y tipo de mutaciones PIK3CA
en el carcinoma gástrico y compararlas con sus correlatos clínicos patológicos.
Métodos Se analizaron 264
cánceres gástricos, incluyendo 39 con inestabilidad de microsatélites (MSI ), para las mutaciones en los dos PIK3CA
puntos de acceso en los exones 9 y 20 por secuenciación directa de ADN obtenido de las células cancerosas. microdissected
resultados
los casos con mutaciones fueron 42 (16%). Todos eran heterocigotos missense sustituciones de una sola base; El más común fue H1047R (26/42; 62%) en el exón 20 y el segundo fue Q546K (4/42; 9,5%) en el exón 9. Todos los casos de MSI mutados (8/39) tenían la mutación H1047R. No se encontró asociación entre otros PI3KCA
mutaciones patológicas y sus covariables clínicos. Un meta-análisis de las mutaciones que se producen en las mismas regiones que se presentan en 27 publicaciones mostró que la relación entre el exón 20 y el exón 9 prevalencia fue de 0,6 (IC del 95%: 0.5 -0.8) de colon, (IC del 95%: 1.1 -2.3) 1.6 de mama , (IC del 95%: 1.6 -4.9) 2.7 para gástrica y 4,1 (IC del 95%: 1,9 -10,3).
de cáncer de endometrio Conclusiones México La prevalencia global de PIK3CA mutaciones
implica un papel importante para PIK3CA Hoteles en cáncer gástrico. La falta de asociación con cualquier condición clínica-patológica sugiere que las mutaciones en el PIK3CA
ocurren temprano en el desarrollo del cáncer. El meta-análisis mostró que el exón-selectividad es una firma importante de tipo de cáncer que reflejan diferentes contextos en los cuales surgen los tumores.
Antecedentes
El cáncer gástrico es la segunda causa de cáncer de muerte en el mundo, aunque su incidencia ha disminuido en los países occidentales . A pesar de los avances en la caracterización molecular, hasta la fecha, el único tratamiento eficaz es la cirugía con intención curativa y la mediana de supervivencia a los 5 años es del 25% [1] | cáncer gástrico esporádica pueda surgir a lo largo de dos vías moleculares principales:. Una implica bruto alteración cromosómica con múltiples pérdidas y ganancias de grandes regiones cromosómicas; la segunda se caracteriza por alteraciones somáticas generalizados en secuencias genómicas repetitivos simples (microsatélites), como resultado de ADN defectuoso complejo de reparación de genes. Estos tumores inestables última microsatélites se definen (MSI), representan aproximadamente el 15% de todos los tumores gástricos y se asocian con un pronóstico más favorable, más de gran tamaño, el sexo femenino, edad avanzada, menos compromiso de los ganglios linfáticos, histotype intestinal y la ubicación del antro [2 ]. alteraciones comunes que se encuentran asociados con MSI incluyen la metilación del promotor de MLH1
[3] y las mutaciones de TGFBR2, IGFR2 Opiniones y BAX
[4].
microsatélites estables (MSS) neoplasias gástricas muestran un conjunto diferente de alteraciones: varios proto-oncogenes, incluyendo MET
, FGFR2 Opiniones y erbB2
, con frecuencia se amplifican [5], mientras que la inactivación de ambos alelos del gen TP53 fotos: por la pérdida de heterozigosidad y la mutación genética es la más frecuente evento asociado con MSS fenotipo [6]. Por otra parte, la pérdida de TP73, APC
, DCC
, FHIT
y TFF1
también se detectan con frecuencia [5, 7].
PIK3CA
es un gen que codifica para el P110 subunidad alfa de phosphoinositide-3-quinasa (PI3K). Recientemente, un papel clave como oncogén está emergiendo para PIK3CA
, ya que es uno de los genes más frecuentemente afectadas por mutaciones somáticas en varios tipos de cáncer humano [8, 9]. PI3K es parte de una familia de Ser-Thr-quinasas que interactúa con bifosfato de fosfatidilinositol (4,5-PIP2) para producir el trifosfato de fosfatidilinositol (3,4,5-PIP3), un segundo mensajero con varias funciones. PIP3 une principalmente el dominio plekstrine homología (PH) de un número de moléculas diana y conduce a su activación a través de la membrana celular de orientación o la modulación de su actividad. Uno de los mejores objetivos caracterizadas de productos lipídicos de PI3K es la proteína quinasa Akt. activación de PI3K /Akt se demostró estar implicado en la regulación de varias funciones celulares como la supervivencia celular, crecimiento celular y la estimulación de la angiogénesis, la inhibición de la apoptosis, la traducción de varias proteínas y, por tanto, en el desarrollo del cáncer [10, 11].
de las veinte exones que componen el PIK3CA
de genes, más de 75% de las mutaciones se encuentran en dos puntos calientes localizados en los exones 9 y 20, que codifican para los dominios helicoidales y de la quinasa, respectivamente [8]. Expresión de las variantes más comunes (E542K, E545K y H1047R) se asocia con un aumento de la actividad quinasa de lípidos y es oncogénica tanto en coltures de células e in vivo [12, 13]. Las mutaciones que afectan a los dos puntos conflictivos han sido recientemente demostrado ser funcionalmente diferentes [14] y sus respectivas tasas de mutación han sido reportados a menudo como asociado a tipos específicos de cáncer o características particulares de los pacientes [15, 16]. En este estudio
, se analizaron 264 cánceres gástricos para la presencia de mutaciones en los exones 9 y 20, por medio de la secuenciación directa, y correlacionado la presencia de mutaciones con las características clínico-patológicos, incluyendo MSI fenotipo. Además, se comparó la prevalencia de mutaciones que se producen en los dos exones con otros estudios que investigan las muestras primarias de cáncer humano.
Métodos Pacientes y muestras

nuestro estudio incluyó 264 casos consecutivos de cáncer gástrico avanzado obtenidas de pacientes sometidos a una intervención quirúrgica, entre 1989 y 2003 en la Universidad de Verona. Todos los pacientes fueron tratados mediante la extirpación quirúrgica radical con márgenes de resección libres de enfermedad microscópica y no recibieron quimioterapia o la radioterapia preoperatoria o postoperatoria. La clasificación histológica fue de acuerdo a Lauren y 1997 se utilizó el sistema TNM unificado para el carcinoma gástrico para la estadificación patológica. Las características patológicas clínicas de la serie se detallan en la Tabla 1. Este estudio fue presentado, revisado y aprobado por el Comité de Ética Local de la preocupación Hospitales Verona para incluir muestras utilizadas para este análisis. Las muestras tumorales fueron obtenidas con el consentimiento informado de los insititutions que proporcionaron los materials.Table 1 Características clínicas de 264 casos de cáncer gástrico analizados en busca de mutaciones en PI3KCA.
Parámetro
Categorías
Frecuencia
Género
F
89 (33,7%)
M
175 (66,3%)
Edad
media (SD) guía empresas 67,4 (11,2)
Mixta
Lauren
intestinal
170 (65,4%) guía empresas 27 (10.4%)
difusa
63 (24,2%)
pT página 2
99 (37,4%) página 3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%)
pN
0
53 (20,2%)
1
100 (38,0%)
2
80 (30,4%) página 3
30 (11,4%)
pM
0
215 (87,4%)
1
31 (12,6%)
tumor Ubicación y antro
107 (40,5%)
Cuerpo
72 (27,3%)
fundus
69 (26,1%)
Linitis
12 (4,5%)
gástrico muñón
4 (1,5%)
MSI
MSI
39 (14,8%)
MSS
225 (85,2%)
se extrajo análisis de la mutación
ADN normal y el tumor de los tejidos incluidos en parafina microdissected manualmente como se describe [17]. microsatélites mononucleótidos BAT25 y BAT26

(situados en intrones del MSH2 y
KIT
genes, respectivamente) fueron examinados por amplificación por PCR usando cebadores marcados con colorante fluorescente tal como se describe [18]. la amplificación por PCR y secuenciación de PIK3CA
exones 9 y 20 se han realizado como se describe [19], utilizando los siguientes cebadores Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. El metanálisis TTGATGACATTGCATACATTCG Las diferencias de secuencia
de la secuencia de referencia NCBI se identificaron a través de la inspección manual de electroferogramas alineados asistidos por el paquete de software Mutación Surveyor (SoftGenetics, State College, PA) guía empresas Para investigar la patrón de PIK3CA
mutaciones en otros estudios con gástrico, así como otros tipos de cáncer, se analizó la prevalencia de PIK3CA
mutaciones en los datos ya presentes en la literatura y /o la base de datos COSMIC [20]. Los pasos realizados para buscar, seleccionar y documentos recogen datos se detallan en el archivo adicional 1. La lista completa de referencias de los estudios incluidos se presenta en el archivo adicional 2. El análisis estadístico

Para el metanálisis, las estimaciones de prevalencia agrupados, las razones de prevalencia e intervalos de confianza se calcularon utilizando efectos fijos de regresión de Poisson, ajustado por el número de casos analizados por el estudio. Prevalencias e intervalos de confianza de los estudios individuales se evaluaron utilizando Clopper y el método de Pearson [21]. Correlación de la presencia de la mutación H1047R con las características clínico-patológicos, los valores de p y los intervalos de confianza se evaluaron por medio de análisis de regresión logística. Correlación con la supervivencia se evaluó mediante la prueba de log-rank. Para la regresión multivariante de Cox, se seleccionaron las variables más informativos entre los modelos que incluyen el estado mutacional, utilizando un método "hacia delante" paso a paso. Un valor de p menor de 0,05 fue considerado significativo. Para todos los cálculos y las ilustraciones se utiliza el paquete de software estadístico R [22].
: Resultados de la Analizamos las secuencias de los exones 9 y 20 del gen PIK3CA
de 264 tipos de cáncer gástrico avanzado. La lista y la frecuencia de las mutaciones encontradas se detallan en la Tabla 2. Un total de 42 casos (15,9%; 95% CI 11,7% - 20,9%) albergaban al menos una mutación en las regiones analizadas. Todas las mutaciones encontradas eran heterocigotos missense sustituciones de una sola base. La mutación más frecuente fue H1047R ocurriendo en el sitio activo del dominio kinasic en el exón 20 y que representan el 62% de todas las mutaciones. La segunda mutación más común era Q546K que implica un cambio de aminoácido en el dominio helicasa en el exón 9 y representa 9,5% de todas las mutaciones found.Table 2 Frecuencia de mutaciones PI3KCA encuentra en 264 cánceres gástricos, por el tipo de mutación.

mutación
frecuencia global gratis (MSI solamente)
porcentaje /total de casos

Porcentaje de casos mutados /
exón 9
E542K
2
0,76% 4,76%

E545K

2 0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
total mutaciones 9,52% gratis (ej. 9) página 8
3,03%
exón 20
M1043V
1 | 0,38% 2,38%

H1047R
26 (8)
9,85%
61.90%
H1048T
1 | 0,38% 2,38%

G1050D
2
0,76% 4,76%

T1052I
1
0,38% 2,38%

T1053I
1 | 0,38% 2,38%

D1056N
2
0,76% 4,76%

L1067F
1 | 0,38%
total mutaciones (Ex.20) 2,38%
35
13,26%
mutaciones totales
42
15,91%
Encontramos dos mutaciones sin sentido a saber T1052I y T1053I que nunca se informó antes. Las mutaciones se confirmaron mediante un segundo par de cebadores (véase el archivo adicional 1). Ambas mutaciones implican un cambio de aminoácido treonina a partir de isoleucina que implica un cambio en las propiedades hidrofóbicas de los residuos y pueden afectar a la función de la proteína. Un caso albergaba dos mutaciones E545K y saber L1067F, en los exones 9 y 20, respectivamente.
En nuestra serie, MSI casos sólo se albergaban la mutación H1047R. H1047R era, de hecho, observó en 8 de 39 casos de MSI y se asoció significativamente con el estado de MSI (OR 3,0; IC del 95%: 1,0 - 7,9; prueba de Fisher P = 0,035
). La presencia de H1047R mutación no se correlacionó con la supervivencia o otras características patológicas clínicas generalmente asociados con MSI, posiblemente debido al pequeño número de casos que albergan la mutación. Por otra parte, no se observó ninguna asociación significativa entre la presencia de la mutación y la supervivencia cuando se consideran sólo los casos de MSI. Además, no se encontró ninguna correlación con las características patológicas clínicas cuando se considera la presencia de mutaciones en ambos exones (Tabla 3) o en el exón 9 y 20 por separado. Un análisis multivariado de la supervivencia se realizó con el fin de evaluar el efecto de la presencia de la mutación junto con otras variables clínicas-patológica (Tabla 4). Después de la selección de la mejor modelo, TNM etapa, la edad y la localización del tumor se asociaron significativamente con la supervivencia, mientras que se observó sólo un efecto marginal para MSI status.Table 3 Distribución de covariables clínico-patológicos de acuerdo con la presencia de mutaciones en PI3KCA
264 cánceres gástricos.
parámetros
Categorías
Peso
mutado

Odds Ratio gratis (IC del 95%)
P
Género
F
74 (83,1%)
15 (16,9%)
1 | 0,766 M

148 (84,6%): perfil 27 (15,4%)
0,9 (0,5 - 1.8)
Edad
significa

67.47 66.81

0,771
pT página 2
88 (88,9%) página 11 (11,1%)
1 | 0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7 - 3.5) página 4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3.1 (1.2 a 8.1)
pN
0
42 (80,8%): perfil 10 (19,2%)
1 | 0.840
1
86 (86,0%) página 14 (14,0%)
0,7 (0,3 - 1.7) página 2
67 (83,8%): perfil 13 (16,2 %)
0,8 (0,3 - 2.1) página 3
26 (86,7%) página 4 (13,3%)
0,6 (0,2 - 2.2)
pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%)
1 | 0,298
1
24 (77,4%) página 7 (22,6% ): perfil del 1,7 (0,6 - 4,0)
Lauren
intestinal
147 (86,5%)
23 (13,5%)
1 | 0,275
Mixta
22 (81,5%) página 5 (18,5%)
1,5 (0,5 - 4,0)
difusa
49 (77,8%): perfil 14 (22,2%)
1,8 (0,9 - 3.8)
Ubicación y antro
93 (86,9%) página 14 (13,1%)
1 | 0.394
Cuerpo

58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8 - 3.9)
del fondo de ojo
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5 - 2.7)
clasificación
G1
13 (86,7%) página 2 (13,3%)
1 | 0,652
G2

76 (87,4%) página 11 (12,6%)
0,9 (0,2 - 6,5)
G3
117 (83,0%): perfil 24 (17,0%)
1,3 (0,3 - 8.9)
la inestabilidad de microsatélites MSI

31 (79,5%) página 8 (20,5%)
1 | 0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3 - 1.7)
tasa de supervivencia a los 2 años (IC 95%)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%) 0,941
sobre Table 4 análisis de supervivencia multivariante de Cox de 245 pacientes con cáncer gástrico.
Parámetro

Categoría
HR (IC del 95%)
P-Valor
PI3KCA estado
peso
1.0
0.630
mutado
1,1 (0,7-1,7)
Etapa I

1.0 Hotel < 0,001
II
3.1 (1.1 a 9.1 )
III
11,6 (4,2-31,8)
IV
19.1 (6.8- 53.2)
edad (10 años mínimo de la subasta)
1,3 (1,1-1,5 ) Hotel < 0,001
tumor Ubicación y antro
1.0
0,004
Cuerpo
1,1 (0,7-1,5)
del fondo de ojo

1.8 (1.3-2.6)
estado de MSI MSI

1.0
0,077
MSS
1,7 (0,9-3,0) Con el fin
comparar sistemáticamente nuestros resultados con la literatura disponible para los tipos de cáncer de estómago y otra, se seleccionaron 38 series descritas en 27 trabajos que analicen las mutaciones en el PIK3CA
locus en muestras de cáncer primario (la lista completa de referencias se proporcionan en el archivo adicional 2) . Hemos limitado el análisis de las mutaciones que ocurren en los aminoácidos 542-549 y 1043-1048, de los exones 9 y 20, respectivamente, que fueron analizadas en común entre las series. Estas regiones contienen la gran mayoría de las mutaciones observadas en PIK3CA
[8].
La prevalencia de mutaciones en los exones 9 y 20 de cada serie se representa en la Figura 1. Aunque las tasas globales de mutación fue variable entre la serie , incluso del mismo tipo de cáncer, las tasas de mutación en el exón 9 y 20 correlacionaron significativamente entre sí (ρ de Spearman = 0,75, P-valor < 0,001), lo que sugiere que la relación entre el exón 9 y el exón 20 mutaciones depende de el tipo de cáncer. Por lo tanto, se evaluó la relación entre la prevalencia combinada del exón 20 y 9 en diferentes estudios agrupados por tipo de cáncer, por medio de análisis de regresión de Poisson. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Para el cáncer de mama, dado el gran número de estudios informó, dividimos la serie según la histotype (ductal y lobulillar), donde se disponía de la información, y categorizaron la serie resto como el cáncer de mama con histotype no especificado . Entre la serie de histotype ductal, la prevalencia de mutaciones fue significativamente sesgada hacia el exón 20, mientras que se observó una preferencia marginalmente significativa para el exón 9 para la serie histotype lobular (véase la Tabla 5 y la Figura 1). Los estudios sobre el cáncer de colon mostraron un aumento significativo en la prevalencia de mutaciones en el exón 9 con todas las series que tiene un patrón de mutación similar. Los tumores del endometrio fueron significativamente más afectados por las mutaciones que afectan el exón 20. Para el cáncer gástrico, la presente serie, así como la serie reportada por Samuels mostraron una mayor prevalencia del exón 20, mientras que la serie resto mostró poca o ninguna diferencia entre exons.Table 5 en general, la frecuencia y la razón de prevalencia combinada de las mutaciones que afectan a los dos puntos calientes de PIK3CA
ubicada en el exón 9 y el exón 20 en 36 series agrupadas por tipo de cáncer
tipo de tumor
nr. la serie
total de casos

exón 9
exón 20
EX20 /EX9
razón de prevalencia gratis (IC del 95%)

valor P
cáncer de mama (histotype no especificada) guía empresas
6 788 101

105
1.0 (0.8 -1.4)
0,7805
cáncer de mama (histotype lobular) guía empresas
4 99 25

15
0.6 (0.3 -1.1)
0,1178
cáncer de mama (histotype ductal )
5
499
41
64
1.6 (1.1 -2.3)
0,0260
cáncer endometrial
5
263
7
29
4.1 (1.9 -10.3)
0,0007 cáncer de colon

6
1292
134
80
0,6 (0,5 -0.8)
0,0003
cáncer gástrico
5
602
17
46
2.7 (1.6 -4.9)
0,0005
de cabeza y cuello El cáncer escamoso
3 175
página 7
2 0.3 (0.0 -1.2)
0,1182
glioblastoma
4
203
3 página 5
1.7 (0.4 -8.1)
0,4842
Figura 1 Point y de confianza del 95% intervalo de las estimaciones de prevalencia de mutaciones que afectan el exón 9 y 20 de PI3KCA en 36 series. Las mutaciones que afectan el exón 9 y 20 se muestran como cajas llenas sólidos y diamantes vacíos, respectivamente. Las estimaciones combinadas para cada grupo se muestran en gris.
Discusión Francia El objetivo de este estudio fue caracterizar el estado mutacional de PIK3CA
en una gran serie de los cánceres gástricos con el fin de determinar su prevalencia con una adecuada precisión y correlacionar con las características clínico-patológicas. La prevalencia global de mutaciones fue 15,9%, un valor que está dentro del rango de la literatura disponible actualmente [8, 23 a 25], sin embargo la prevalencia observados en diferentes series son heterogéneas, que van desde 4,5% a 25%. Las razones de tal heterogeneidad pueden deberse a interacciones específicas de las mutaciones con antecedentes genéticos y ambientales, aunque los factores experimentales no pueden ser excluidas.
A nuestro entender, las mutaciones que implican aminoácidos 1052 y 1053 (T1052I y T1053I) nunca fueron publicados antes, ni están descritas en la base de datos de COSMIC, a pesar del gran número de estudios de investigación de la región. Como las mutaciones implican un cambio en la hidrofobicidad del residuo aminoacídico, un papel funcional no se puede excluir. Las mutaciones se encontraron en los casos del SMS que no mostraron ninguna característica particular.
Nosotros también encontramos que el PIK3CA mutación más común
(H1047R) se asoció significativamente con MSI fenotipo. La asociación es moderada y se beneficiaría de confirmación en una serie autónoma. Una asociación entre PIK3CA
mutaciones y MSI se ha informado o sugerido al menos en tanto colon y cáncer de estómago [8, 23, 24, 26]. En desacuerdo con nuestros resultados, en los dos estudios sobre el cáncer gástrico y de informes mutaciones por estado de MSI, el exón 9 y el exón 20 mutaciones se distribuyen uniformemente entre los subtipos [23, 24]. Sin embargo, el pequeño número de casos de MSI mutados impide la comparación estadística. El hecho de que sólo un tipo de mutación se encontró en nuestra serie de tumores MSI no es sorprendente que el estrecho espectro de alteraciones de tumores gástricos MSI puede, a su vez, restringir el tipo de PIK3CA
mutaciones que son oncogénicos en ese contexto.
a pesar de la gran serie analizada, no se encontró ninguna correlación de PIK3CA mutaciones
con características patológicas clínicas de cáncer gástrico, aparte de la asociación entre MSI y H1047R. La falta de asociaciones sugiere que la alteración de PIK3CA
es un evento que se produce al principio en un subconjunto de cánceres gástricos que progresa hacia la malignidad a través de otros mecanismos. De hecho, en un modelo multivariado de la supervivencia no hubo un efecto evidente de la presencia de la mutación en el pronóstico.
Sobre la base de nuestra meta-análisis, la relación entre la prevalencia de mutaciones en los exones 9 y 20 puede ser generalmente considerada como una firma de tipo de cáncer . En particular, hemos encontrado un sesgo exón significativo para el cáncer de colon, cáncer de mama ductal con histotype y cáncer de endometrio. En el cáncer de colon, el exón 9 es significativamente más éxito que el exón 20. Esto confirma las sugerencias de los estudios anteriores [8, 23, 27]. El patrón mutacional opuesto se observó consistentemente en los estudios sobre el cáncer de endometrio con el exón 20 en gran medida más afectado que el exón 9. Esta peculiaridad ya se señaló, y sugiere un mecanismo específico de PI3KCA
participación para el cáncer de endometrio [28-30].
No está tan claro si existe un sesgo de exón en el cáncer de mama ya que muchos estudios son aparentemente contradictoria (ver Figura 1). Sin embargo, para los estudios que haya entregado la información sobre el histotype de cada muestra, se observó una preferencia exón diferente entre lobular y ductal histotypes como ya se ha sugerido [15]. Para histotype ductal, el exón 20 fue significativamente más éxito en comparación con el exón 9, mientras que una tendencia leve pero inversa se encontró en serie de cánceres de mama lobular. Este patrón no es evidente en estudios en los que la información sobre histotype no está disponible, posiblemente como un resultado de la mezcla de diferentes tipos de tumores juntos.
Para la cabeza y el cuello escamoso Tumores una ligera tendencia a una mayor prevalencia de mutaciones exón 9 se observó entre las series, a pesar de la baja incidencia de mutaciones en PIK3CA
este tipo de neoplasia, probablemente ha impedido que esta tendencia a destacar. Para glioblastoma, no había evidencia de exón-selectividad, debido al hecho de que un alto porcentaje de mutaciones no punto caliente se encuentra con frecuencia en esta enfermedad [8, 31].
Finalmente, en serie cáncer de estómago, el exón 20 resultó ser más complicado que el exón 9, a pesar de una tendencia común entre la serie fue sustancial ausente. La heterogeneidad tanto en prevalencia global y el exón-selectividad en el cáncer de estómago puede ser debido a la fuerte influencia que los factores etio-patológicos, genéticos y ambientales específicas tienen sobre esta enfermedad.
Aunque varias de las observaciones presentadas en el presente metanálisis eran esporádicamente sugiere o se evidencia en los trabajos individuales, este enfoque permite recoger evidencias más convincentes mediante la agrupación de estudios similares. Por otra parte, el meta-análisis tiene la ventaja adicional de proporcionar una perspectiva y una estimación de PIK3CA
exón-selectividad y la tasa estandarizada de mutación en diferentes tipos de cáncer, aunque esto podría verse afectado por las limitaciones derivadas de los estudios retrospectivos.
La asociación de mutaciones específicas con cualquier tipo de cáncer o subtipo está en línea con los últimos hallazgos sobre diferentes mecanismos mediante los cuales estas mutaciones ejercen su potencial oncogénico. De hecho, se ha demostrado que las mutaciones que ocurren en el dominio kinasic dependen de la unión con p85, otro componente de PI3K, para ser completamente oncogénico, mientras que las mutaciones en el dominio helicoidal dependen de RAS-unión de GTP [14]. La dependencia de PIK3CA
mutaciones en otros componentes de señalización está en consonancia con el hecho de que el fondo genético en el cual se desarrollan los tumores puede requerir y seleccionar las actividades alteradas específicas de P110-alfa.
Conclusiones
Encontramos un relativamente alto prevalencia de PIK3CA
mutaciones somáticas que apoyan aún más el papel de PIK3CA
como un oncogén importante en el cáncer gástrico. Tal prevalencia fue altamente sesgada hacia el exón 20, en particular, en los casos de MSI que parecen llevar a un solo tipo de exón 20 mutaciones. Mediante el análisis de las mutaciones que se producen en las dos regiones de puntos calientes estándar de PIK3CA
en 27 trabajos publicados sobre seis tipos de cáncer más importantes (colorrectales, de mama ductal, lobulillar de mama, de estómago, endometrio, de cabeza y cuello y de glioblastoma), encontramos

• Expresiones y significados clínicos de c-MET, p-MET y E2F-1 en el carcinoma gástrico humano
• úlcera oral como un signo propio del cáncer gástrico: reporte de un caso raro