Analyysi PIK3CA mutaatioiden mahakarsinoo- ja metanalysis kirjallisuuden mukaan eksoni-selektiivisyys on allekirjoitus syövän type

analyysi PIK3CA mutaatioiden mahakarsinoo- ja metanalysis kirjallisuuden mukaan eksoni-selektiivisyys on allekirjoitus syövän tyyppiä
Abstract
tausta
PIK3CA
on yksi geeneistä useimmin mutatoitunut ihmisen syövissä, ja se on potentiaalinen kohde henkilökohtaista hoitoa. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida taajuus ja tyyppi PIK3CA
mutaatioiden mahakarsinoo- ja vertaavat niitä kliinisiä patologisia korrelaatteja. Tool Menetelmät
Analysoimme 264 syöpien, mukaan lukien 39 mikrosatelliitti epävakaus (MSI ), mutaatioita kahdessa PIK3CA
hotspotien eksonit 9 ja 20 suoralla sekvensoinnilla saatua DNA mikropaloitelluista syöpäsoluja.
tulokset
tapauksissa mutaatioita oli 42 (16%). Kaikki olivat heterotsygoottinen missensemutaatio single emässubstituutiota; yleisin oli H1047R (26/42; 62%), eksonin 20 ja toinen oli Q546K (4/42; 9,5%), eksonin 9. Kaikki mutatoidut MSI tapauksissa (8/39) kantoi H1047R mutaatio. Mikään muu assosiaatio PI3KCA
mutaatioiden ja niiden kliinisiä patologisia kovariaatit todettiin. Metanalysis mutaatioista esiintyy samoilla alueilla esitetään 27 julkaisuissa osoitti, että suhde eksoni 20 ja eksonin 9 esiintyvyyden oli 0,6 (95% CI: 0,5 -0,8) paksusuolen, 1,6 (95% CI: 1,1 -2,3) rintojen , 2,7 (95% CI: 1,6 -4,9) mahalaukun ja 4,1 (95% CI: 1,9 -10,3) ja kohdun limakalvon syöpä.
Johtopäätökset
yleinen esiintyvyys PIK3CA
mutaatioiden merkitsee tärkeä merkitys PIK3CA
mahasyövän. Puute yhdistyksen kliinisiä-patologinen tila viittaa siihen, että mutaatiot PIK3CA
esiintyy aikaisin syövän kehittymiseen. Metanalysis osoitti, että eksoni-selektiivisyys on tärkeä allekirjoitus syövän tyyppi heijastaa eri yhteyksissä, joissa kasvaimet syntyvät.
Tausta
Mahalaukun syöpä on toiseksi syöpä kuolinsyy maailmassa, vaikka sen esiintyvyys on vähentynyt länsimaissa . Huolimatta edistysaskeleet sen molekulaarisen karakterisoinnin tähän mennessä ainoa tehokas hoito on leikkaus, jossa parantava tahallisesti ja mediaani 5 vuoden pysyvyys on 25% [1].
Sporadic mahasyövän voi syntyä kahdella suurta molekyyli reittejä: yksi koskee brutto kromosomi muutos useita tappiot ja voitot suuria kromosomialueita; toinen on ominaista laaja somaattinen muutokset yksinkertaisella toistuvia genomiset sekvenssit (mikrosatelliitit), seurauksena on viallinen DNA mismatch korjaus monimutkainen. Jälkimmäiset määritellään microsatellite epävakaa kasvaimet (MSI), osuus on noin 15% kaikista mahalaukun kasvaimet ja liittyy edullisemman ennusteeseen, suuremman koon, naissukupuoli, korkea ikä, vähemmän imusolmuke osallistumista, suoliston histotype ja antral sijainti [2 ]. Yhteinen muutoksia yhteydessä esiintyvistä MSI sisältyy promoottori metyloinnin MLH1
[3] ja mutaatioiden TGFBR2, IGFR2
ja BAX
[4].
Mikrosatelliitti vakaa (MSS) mahalaukun kasvaimet esittävät toisenlaisia muutokset: useita proto-onkogeenien, kuten MET
, FGFR2
ja erbB2:
, usein monistetaan [5], kun taas inaktivaatio molempien alleelien TP53
menetys heterotsygoottisuuden ja mutaatio on yleisin geneettinen tapahtuma liittyy MSS fenotyyppiin [6]. Lisäksi menetys TP73, APC
, DCC
, FHIT
ja TFF1
on myös usein havaittu [5, 7].
PIK3CA
on geeni, joka koodaa p110 -alfa-alayksikköä fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K). Äskettäin on keskeinen rooli -onkogeeni syntymässä varten PIK3CA
, koska se on yksi geeneistä useimmin kärsineisiin somaattiset mutaatiot useita ihmisen syövän [8, 9]. PI3K on osa perheen ser-thr-kinaasien, joka on vuorovaikutuksessa fosfatidyyli bisfosfaattia (4,5-PIP2) tuottamiseksi fosfatidyyli trisfosfaattia (3,4,5-PIP3), toinen messenger kanssa useita toimintoja. PIP3 lähinnä sitoo plekstrine homologia (PH) domain useiden kohde- molekyylien ja johtaa niiden aktivaation kautta solukalvon kohdistamista tai modulaatio niiden toimintaa. Yksi parhaiten karakterisoitu tavoitteet PI3K lipidi tuotteiden on proteiinikinaasi Akt. PI3K /Akt aktivointi osoitettiin olevan osallisena säätelyssä useiden solujen toimintoja, kuten solujen eloonjäämistä, solujen kasvuun ja angiogeneesin stimulaation, apoptoosin, kääntäminen useiden proteiinien ja siten, että syövän kehittymiseen [10, 11].
Niistä kaksikymmentä eksonit, jotka muodostavat PIK3CA
geeni, yli 75%: n mutaatioiden löytyy kaksi hot-spots sijaitsevat eksonit 9 ja 20, jotka koodaavat varten kierteiset ja kinaasi verkkotunnuksia, vastaavasti [8]. Expression yleisimmistä variantteja (E542K, E545K ja H1047R) liittyy lisääntynyt lipidi- kinaasiaktiivisuutta ja se on onkogeeninen sekä solujen coltures ja in vivo [12, 13]. Mutaatiot vaikuttavat kaksi hot-spotit on hiljattain osoitettu olevan toiminnallisesti erilainen [14] ja niiden hinnat mutaatio on usein raportoitu liittyvän tiettyihin syöpätyyppeihin tai tietyn potilaan ominaisuuksien [15, 16].
Tässä tutkimuksessa kartoitettiin 264 syöpien läsnäolon mutaatiot eksonien 9 ja 20, avulla suoralla sekvensoinnilla, ja korreloi läsnäolo mutaatioiden kliinisiä-patologinen ominaisuudet, kuten MSI fenotyypin. Lisäksi vertasimme esiintyvyys mutaatiot esiintyvät kaksi eksonia muihin tutkimuksiin tutkivat ensisijainen yksilöitä ihmisen syövän. Tool Menetelmät
Potilaat ja näytteet
Tutkimuksemme mukana 264 peräkkäisen tapauksissa edennyt mahasyöpä saatiin potilailta joille kirurgisia toimenpiteitä vuosina 1989 ja 2003 Veronan yliopiston. Kaikkia potilaita hoidettiin radikaali kirurginen poisto resektio marginaalit vapaa mikroskooppisen taudista ja eivät saaneet ennen tai postoperatiivinen kemo- tai sädehoitoa. Histologinen luokittelu mukaan Laurén ja yhtenäisen 1997 TNM järjestelmää mahakarsinoo- käytettiin patologinen lavastus. Kliiniset patologiset ominaisuudet sarjassa esitetään taulukossa 1. Tämä tutkimus esitettiin, tarkistanut ja hyväksynyt paikallinen eettinen komitea Veronan sairaalat Huoli sisällyttää käytettyjen näytteiden analyysin. Kasvainnäytteestä saatiin tietoon suostumus euromääräiset että kunhan materials.Table 1 kliiniset piirteet 264 tapausta mahasyövistä analysoitiin mutaatioiden PI3KCA.
Parameter
Luokat
Frequency
Sukupuoli
F
89 (33,7%) B M
175 (66,3%) B ikä
keskiarvo (sd)
67,4 (11,2) B Lauren
Suoliston
170 (65,4%) B Mixed
27 (10,4%)
Diffuusi
63 (24,2%) B pT
2
99 (37,4%) B 3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%) B pN
0
53 (20,2%) B 1
100 (38,0%)
2
80 (30,4%) B 3
30 (11,4%) B pM
0
215 (87,4%) B 1
31 (12,6%) B Kasvain Location
antrum
107 (40,5%) B Body
72 (27,3%) B silmänpohjan
69 (26,1%) B Linitis
12 (4,5%) B Mahalaukun kanto
4 (1,5%) B MSI
MSI
39 (14,8%) B-MSS
225 (85,2%) B-mutaatioanalyysi
Normaali ja kasvaimen DNA uutettiin manuaalisesti mikropaloitelluista parafinoidut kudoksissa, kuten on kuvattu [17]. Mononukleotidi mikrosatelliitit BAT25
ja BAT26
(sijaitsee intronit MSH2
ja KIT
geenit, vastaavasti) tutkittiin PCR-monistuksella käyttäen fluoresoivaa väriainetta-leimattuja alukkeita, kuten on kuvattu [18]. PCR-monistus ja sekvensointi PIK3CA
eksonien 9 ja 20 on tehty, kuten on kuvattu [19], käyttäen seuraavia alukkeita Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing: TTGATGACATTGCATACATTCG.
Sekvenssierot NCBI referenssijaksoa tunnistettiin manuaalisella tarkastus linjassa elektroferogrammit avustamana Mutaatio Surveyor ohjelmistopaketti (SoftGenetics, State College, PA).
Meta-analyysi
tutkimiseksi kuvio PIK3CA
mutaatiot muissa tutkimuksissa, joissa mahalaukun sekä muita syöpätyyppejä, analysoimme esiintyvyys PIK3CA
mutaatioiden tiedot jo kirjallisuudessa ja /tai COSMIC tietokantaan [20]. Vaiheet suoritetaan etsiä valitsemalla paperit ja kerätä tiedot on esitetty yksityiskohtaisesti Additional Tiedoston 1. täydellinen viiteluettelon sisältyvät tutkimuksista annetaan Additional Tiedoston 2.
Tilastollinen
For meta-analyysissä, yhdistettiin levinneisyysarviot, yleisyys suhteet ja luottamusvälit laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten Poisson regressio, oikaistu tapausten määrä analysoitiin per tutkimus. Esiintyvyyden ja luottamusvälin yhden tutkimukset arvioitiin käyttäen Clopper ja Pearson menetelmä [21]. Korrelaatio läsnäolo H1047R mutaation kliinisiä-patologisia piirteitä, p-arvot ja luottamusvälit arvioitiin avulla regressioanalyysimme. Korrelaatio selviytyminen arvioitiin avulla log-rank-testi. Coxin monimuuttuja regressio, valitsimme kaikkein informatiivinen muuttujien joukossa mallien mukana mutaatiostatuksesta riippumatta käyttäen "eteenpäin" portaittain menetelmällä. P-arvo alle 0,05 pidettiin merkittävänä. Kaikissa laskelmissa ja kuvia R tilastollinen ohjelmistopaketti käytettiin [22].
Tulokset
Analysoimme sekvenssit eksonien 9 ja 20 PIK3CA
geenin 264 kehittyneitä syöpien. Lista ja taajuus mutaatioiden havaittu esitetään taulukossa 2. Kaikkiaan 42 tapauksessa (15,9%; 95% CI 11,7% - 20,9%) kanna ainakin yksi mutaatio tutkituilla alueilla. Kaikki mutaatiot todettiin olevan heterotsygoottinen missensemutaatio yhden emässubstituutiota. Yleisin mutaatio H1047R esiintyvät aktiivista kohtaa kinasic verkkotunnuksen eksonissa 20, ja se edustaa 62% kaikista mutaatioista. Toiseksi yleisin mutaatio oli Q546K, johon aminohappo muutos helikaasidomeenin eksonissa 9 ja edustaa 9,5% kaikista mutaatioista found.Table 2 taajuus PI3KCA mutaatioiden löytyy 264 mahasyövistä mutaation tyyppi.

mutaatio
Overall taajuus
(MSI vain)
Prosenttia /kaikista tapauksista

Prosenttia /mutatoitunut tapauksissa
eksoni 9
E542K
2
0,76%
4,76%
E545K
2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
9,52%
Yhteensä mutaatioita (esim. 9) B 8
3,03%
Exon 20
M1043V
1
0,38%
2,38%
H1047R
26 (8) B 9,85%
61.90%
H1048T

1
0,38%
2,38%
G1050D
2
0,76%
4,76%
T1052I
1
0,38%
2,38%
T1053I
1
0,38%
2,38%
D1056N
2
0,76%
4,76%
L1067F
1
0,38%
2,38%
Yhteensä Mutaatiot (ex.20)
35
13,26%
Yhteensä Mutaatiot
42
15.91%
Löysimme kaksi missensemutaatioita nimittäin T1052I ja T1053I, joita ei koskaan aiemmin ilmoitettu. Mutaatiot varmistettiin käyttämällä toista paria alukkeita (ks Muihin File 1). Molemmat mutaatiot edellytä aminoacidic muutos threonin ja isoleusiini, joka merkitsee muutosta hydrofobisten ominaisuuksien jäämien ja saattavat vaikuttaa proteiinin toimintaan. Yksi tapaus kanna kaksi mutaatiota nimittäin E545K ja L1067F, eksoneissa 9 ja 20, tässä järjestyksessä.
Meidän sarjassa, MSI tapauksissa vain kanna H1047R mutaatio. H1047R oli itse asiassa havaittu 8 39 MSI tapauksissa ja merkitsevästi liittyy MSI tila (OR 3,0; 95% CI 1,0-7,9; Fisherin testi P
= 0,035). Läsnäolo mutaation H1047R eivät korreloineet myöskään säilymisen tai muita kliinisiä patologisia piirteitä liittyy yleensä MSI, mahdollisesti johtuen harvoissa tapauksissa mutaation. Lisäksi emme noudata mitään merkittävää yhdistyksen välillä läsnäolo mutaation ja selviytymisen harkittaessa MSI tapauksissa vain. Lisäksi emme löytäneet korrelaatiota kliinisiä patologisia piirteitä harkittaessa läsnäolo mutaatiot molemmissa eksonit (taulukko 3) tai eksonissa 9 ja 20 erikseen. Monimuuttujafunktiokehitettiin eloonjääminen analyysi tehtiin, jotta voidaan arvioida vaikutus läsnäolon mutaation yhdessä muiden kliinisten-patologinen muuttujat (taulukko 4). Valinnan jälkeen paras malli, TNM, ikä ja kasvaimen sijainti liittyivät merkittävästi selviytymistä, kun taas vain marginaalinen vaikutus havaittiin MSI status.Table 3 Distribution of Clinical-patologisten covariates mukaan läsnäolo PI3KCA
mutaatioita 264 mahasyövistä.
Parameter
Luokat
Wt
mutatoidut

Odds Ratio
(95% CI)
P
Sukupuoli
F
74 (83,1%)
15 (16,9%)
1
0,766
M
148 (84,6%)
27 (15,4%) B 0,9 (0,5-1,8) B Age
tarkoittaa

67,47
66.81
0,771
pT
2
88 (88,9%)
11 (11,1%)
1
0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%) B 1,6 (0,7-3,5) B 4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3,1 (1,2-8,1) B pN
0
42 (80,8%)
10 (19,2%) B 1
0,840
1
86 (86,0%)
14 (14,0%) B 0,7 (0,3-1,7) B 2
67 (83,8%)
13 (16,2 %) B 0,8 ​​(0,3-2,1) B 3
26 (86,7%) B 4 (13,3%) B 0,6 (0,2-2,2) B pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%)
1
0,298
1
24 (77,4%) B 7 (22,6% )
1,7 (0,6-4,0) B Lauren
Suoliston
147 (86,5%)
23 (13,5%) B 1
0,275
Mixed

22 (81,5%)
5 (18,5%) B 1,5 (0,5-4,0) B Diffuusi
49 (77,8%)
14 (22,2%)
1,8 (0,9-3,8) B Sijainti
antrum
93 (86,9%)
14 (13,1%)
1
0,394
Body

58 (79,5%)
15 (20,5%) B 1,7 (+0,8-+3,9) B Silmänpohjan
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5-2,7) B Arvostelu
G1
13 (86,7%) B 2 (13,3%)
1
0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%) B 0,9 (0,2-6,5) B G3
117 (83,0%)
24 (17,0%)
1.3 (+0,3-+8,9) B mikrosatelliittien epävakaus
MSI
31 (79,5%) B 8 (20,5%) B 1
0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%) B 0,7 (0,3-1,7) B Survival nopeus on 2 vuotta (95% CI) B 46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%) B 0,941
Taulukko 4 monimuuttuja Cox selviytyminen analyysi 245 mahasyöpäpotilaista.
Parameter

Luokka
HR (95% CI)
P-arvo
PI3KCA tila
paino-
1.0
0,630
mutatoitunut
1,1 (0,7-1,7) B Stage
I
1,0
< 0,001
II
3,1 (1,1-9,1 ) B III
11,6 (4,2-31,8) B IV
19,1 (6.8- 53.2) B ikä (10 vuotta lisäys)
1,3 (1,1-1,5 ) B < 0,001
Kasvain Sijainti
antrum
1.0
0,004
Body
1,1 (0,7-1,5) B Silmänpohjan

1,8 (1,3-2,6) B MSI tila
MSI
1.0
0,077
MSS
1,7 (0,9-3,0) B jotta systemaattisesti vertailla tuloksia kanssa kirjallisuutta vatsaan ja muita syöpätyyppejä, valitsimme 38 sarja on kuvattu 27 paperit analysoidaan mutaatioita PIK3CA
lokukseen ensisijainen syöpänäytteissä (täydellinen lähdeluettelo annetaan Additional File 2) . Rajoitimme analyysin mutaatiot esiintyvät aminohapot 542-549 ja 1043-1048, eksonien 9 ja 20, vastaavasti, jotka analysoitiin yhteistä on sarjassa. Nämä alueet sisältävät valtaosa mutaatioita havaittiin PIK3CA
[8].
Esiintyvyys mutaatioiden eksonien 9 ja 20 kunkin sarjan on esitetty kuvassa 1. Vaikka kokonaismäärässä mutaatio oli vaihteleva joukossa sarja , vaikka saman syövän tyyppiä, määrien eksonissa 9 ja 20 korreloi merkitsevästi keskenään (Spearmanin ρ = 0,75, P-arvo < 0,001), mikä viittaa siihen, että suhde eksonin 9 ja eksoni 20 mutaatioiden on riippuvainen syöpä tyyppi. Siksi arvioimme yhdistetyistä suhde esiintyvyys välillä eksonissa 20 ja 9 eri tutkimuksissa ryhmitelty syöpätyypin, avulla Poisson regressioanalyysi. Tulokset on esitetty taulukossa 5. rintasyöpä, ei lukuisten tutkimusten ilmoiteta, jaoimme sarjan mukaan histotype (duktaaliseen ja lobulaarinen), jossa tiedot oli saatavilla, ja luokiteltu loput sarjassa rintasyövän histotype määrittelemätön . Joukossa sarja ductal histotype, esiintyvyys mutaatioiden merkittävästi painottuu eksonin 20, kun taas marginaalisesti merkitsevä parempana eksoni 9 havaittiin lobulaarinen histotype sarja (katso taulukko 5 ja kuvio 1). Tutkimuksissa on paksusuolensyöpä osoitti merkittävästi lisääntynyt esiintyvyys mutaatioiden eksonin 9 kaikki sarjan, jolla on samanlainen mutaatiostatuksesta kuvio. Kasvaimet kohdun limakalvon merkittävästi enemmän iski vaikuttavia mutaatioita eksoni 20. mahasyövän, esillä sarja sekä sarjan ilmoittamat Samuels osoitti suurempaa esiintyvyys eksonin 20, kun taas loput sarjan ilmeni vähän tai ei lainkaan eroa exons.Table 5 taajuus ja yhdistettiin yleisyys suhde vaikuttavia mutaatioita kahdesta kriisipesäkkeisiin PIK3CA
sijaitsee eksonissa 9 ja eksonin 20 36 sarjassa ryhmitetty syöpätyypin
kasvaintyyppi
nr. sarja
kaikista tapauksista
eksoni 9
eksoni 20
EX20 /EX9
yleisyys Ratio
(95% CI) B
P-arvo
Breast Cancer (histotype ei määritelty)
6
788
101
105
1,0 (0,8 -1,4) B 0,7805
Breast Cancer (lobulaarinen histotype)
4
99
25
15
0,6 (0,3 -1,1)
0,1178
Breast Cancer (duktaaliseen histotype )
5
499
41
64
1,6 (1,1 -2,3) B 0,0260
endometriumsyöpään
5
263
7
29
4,1 (1,9 -10,3)
0,0007
Colon Cancer
6
1292
134
80
0,6 (0,5 -0,8) B 0.0003
mahasyövän
5
602
17
46
2,7 (1,6 -4,9)
0,0005
pään ja kaulan squamous Cancer
3
175
7
2
0,3 (0,0 -1,2) B 0,1182
glioblastoma
4
203
3
5
1,7 (0,4 -8,1)
0,4842
Kuvio 1 kohta ja 95%: n luottamusväli arvioita yleisyydestä vaikuttavia mutaatioita eksonin 9 ja 20 PI3KCA 36 sarjassa. Vaikuttavia mutaatioita eksonin 9 ja 20 esitetään kiinteät täytetyt laatikot ja tyhjä timantteja, vastaavasti. Yhdistetty arviot kunkin ryhmän esitetään harmaalla.
Keskustelu
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli kuvata mutaation aseman PIK3CA
suuressa sarjassa mahasyövistä, jotta voidaan määrittää sen esiintyvyys on riittävä tarkkuus ja korreloivan sen kliinisen patologisia piirteitä. Levinneisyys mutaatioiden oli 15,9%, arvo, joka on alueella nykyisin saatavissa kirjallisuudesta [8, 23-25], kuitenkin, että keskus esiintyvyyden havaittiin eri sarjassa ovat heterogeenisiä, jotka vaihtelevat 4,5%: sta 25%. Syyt tällaisen heterogeenisyys voi johtua erityistä vuorovaikutusta mutaatioista ympäristö- ja geneettiset taustat, vaikka kokeellinen tekijöitä ei voida sulkea pois.
Tietääksemme mutaatiot liittyy aminohappojen 1052 ja 1053 (T1052I ja T1053I) on koskaan julkaistu ennen, eikä kuvataan COSMIC tietokantaan, vaikka suuri määrä, joissa tutkitaan alueella. Koska mutaatiot merkitse muutosta hydrofobisuutta aminoacidic jäännös, joka on toiminnallista roolia ei voida sulkea pois. Mutaatiot löytyivät MSS tapauksissa joissa ei ole ilmennyt mitään erityistä ominaisuutta.
Huomasimme myös, että yleisimmät PIK3CA
mutaatio (H1047R) oli merkitsevästi yhteydessä MSI fenotyypin. Yhdistys on kohtalainen ja hyötyisivät vahvistus koskevasta indipendent sarjassa. Yhdistyksen välillä PIK3CA
mutaatioiden ja MSI on ilmoitettu tai ainakin ehdotettu sekä paksusuolen ja mahasyöpä [8, 23, 24, 26]. Ristiriidassa havaintomme, että kahdessa tutkimuksessa koskien mahasyövän ja raportointia mutaatiot MSI tila, eksonin 9 ja eksonin 20 mutaatiot jakaantui tasaisesti alatyypeistä [23, 24]. Kuitenkin pieni määrä mutatoitunut MSI tapauksissa estää tilastollista vertailua. Se, että vain yhdenlaisia ​​mutaatio löydettiin meidän sarjassa MSI kasvainten ei ole yllättävää, koska kapea spektri korjauksilla MSI mahalaukun kasvaimet voivat puolestaan ​​rajoittaa tyyppi PIK3CA
mutaatioita, jotka ovat onkogeenisiä tässä yhteydessä.
huolimatta suurten sarjojen analysoitu, emme löytäneet mitään korrelaatiota PIK3CA
mutaatioiden kliinisiä patologisia piirteitä mahasyövistä lisäksi yhdistyksen välillä MSI ja H1047R. Puute yhdistysten viittaa siihen, että muuttaminen PIK3CA
on tapahtuma, joka esiintyy alussa osajoukko syöpien, joka etenee kohti maligniteetti muiden mekanismien avulla. Itse monimuuttuja selviytymisen malli ei ollut ilmeistä vaikutusta läsnäolon mutaatio ennusteeseen.
Perustuu meta-analyysissä, suhde mutaatio esiintyvyyden eksoneissa 9 ja 20 voidaan yleisesti pitää allekirjoitus syövän tyyppi . Erityisesti olemme löytäneet merkittävän eksoni bias paksusuolen syöpä, rintasyöpä, jossa duktaalinen histotype ja kohdun limakalvon syöpä. Paksusuolen syöpä, eksoni 9 on huomattavasti enemmän osuma kuin eksoni 20. Tämä vahvistaa ehdotuksia aikaisemmista tutkimuksista [8, 23, 27]. Vastakkainen mutaatiotutkimukset kuvio johdonmukaisesti todettu tutkimuksissa koskien endometriumsyöpään eksoni 20 pitkälti enemmän osuma kuin eksoni 9. Tämä erikoisuus on jo todennut ja ehdottaa erityinen mekanismi PI3KCA
osallistumista varten endometriumsyöpään [28-30].
ei ole yhtä selvää, onko eksoni harhaa esiintyy rintasyöpää koska monet tutkimukset ovat näennäisesti ristiriitaista (katso kuva 1). Kuitenkin tutkimukset että teki toimittamaan tiedot histotype kunkin näytteen, havaitsimme eri eksonissa etusija välillä lobulaarinen ja ductal histotypes kuten jo ehdottanut [15]. Sillä ductal histotype, eksoni 20 oli merkitsevästi enemmän osuma verrattuna eksonin 9, kun taas lievää mutta käänteinen suuntaus todettiin sarjassa lobulaarinen rintasyöpiä. Tämä malli ei ole ilmeistä tutkimuksissa, joissa tiedot histotype ei ole saatavilla, mahdollisesti kuin lisääminen sekoittamalla erilaisia ​​kasvaimia yhdessä.
For squamous pään ja kaulan kasvainten lievä taipumus suurempi esiintyvyys eksonin 9 mutaatioita havaittiin keskuudessa sarja, vaikka alhainen esiintyvyys PIK3CA
mutaatioiden tällainen kasvain on todennäköisesti estänyt tätä taipumus erottua. Sillä glioblastooma, ei ollut näyttöä eksonin-selektiivisyys, johtuen siitä, että korkea prosenttia ei hot-spot mutaatioita löydetään usein tämä tauti [8, 31].
Lopuksi mahasyöpä sarjassa, eksonin 20 osoittautui olevan enemmän mukana kuin eksoni 9, vaikka yleinen suuntaus keskuudessa sarja oleellisesti puuttuvat. Heterogeenisyys sekä levinneisyys ja eksoni-selektiivisyys mahasyöpä voi johtua voimakas vaikutus, että erityiset etio-patologisen, geneettiset ja ympäristötekijät ovat tätä tautia.
Vaikka monet esitetyt havainnot meidän meta-analyysi oli satunnaisesti ehdotettu tai osoitettu yhden papereita, tämä lähestymistapa mahdollistaa kerätä vakuuttavampia todisteita kokoamalla vastaavia tutkimuksia. Lisäksi meta-analyysi etuna on lisäksi tuottamaan näkymiä ja arvio PIK3CA
eksoni-selektiivisyys ja standardoitu määrä mutaation eri syöpätyyppejä, vaikka tämä saattaa vaikuttaa rajoitukset johdettu takautuvan tutkimuksista.
yhdistyksen spesifisten mutaatioiden joko syöpätyypin tai alatyyppi vastaa viimeaikaisten havaintojen erilaisista mekanismeista, joiden avulla nämä mutaatiot aiheuttavat niiden onkogeeninen. Itse asiassa, on osoitettu, että mutaatiot esiintyvät kinasic domeenin, ovat riippuvaisia ​​sitoutumisesta p85, toinen osa PI3K, ovat täysin onkogeenisen, kun taas mutaatiot kierteisen domeenin, ovat riippuvaisia ​​RAS-GTP: n sitoutumista [14]. Riippuvuus PIK3CA
mutaatioiden muista signalointi komponenttien on sopusoinnussa sen kanssa, että geneettisen taustan, jossa kasvaimet kehittävät voi vaatia, ja valita tietyt muuttunut toiminta p110-alfa.
Johtopäätökset
Löysimme suhteellisen korkea esiintyvyys PIK3CA
somaattisista mutaatioista mikä tukee roolia PIK3CA
suurena onkogeenin mahasyövässä. Tällainen esiintyvyys oli erittäin painottuu eksonin 20, erityisesti vuonna MSI tapauksissa, jotka näyttävät kuljettaa vain yhdenlaisia ​​eksonin 20 mutaatioita. Analysoimalla mutaatioista esiintyy kahden standardin hot-spot alueilla PIK3CA
27 julkaistuja tutkimuksia kuudessa syöpätyyppejä (peräsuolen syöpä, rintasyöpä ductal, rintojen lobulaarinen, vatsa, kohdun limakalvo, pään ja kaulan ja glioblastooma), löysimme

• Ilmaisuja ja kliiniset merkitykset c-MET, p-MET ja E2F-1 ihmisen mahasyöpä
• Suun haavaumat yksinoikeudella merkkinä mahasyöpä: raportti harvinainen tapaus