Potentiella immunologiska konsekvenserna av farmakologisk hämning av magsyraproduktionen hos patienter med multipel skleros

Potentiella immunologiska konsekvenserna av farmakologisk hämning av magsyraproduktionen hos patienter med multipel skleros Bild Sammanfattning
Kortikosteroider är standardbehandling för patienter med multipel skleros upplever akut återfall. Eftersom dyspeptiska smärta är en vanlig biverkning av detta ingripande, kan patienterna ges en histaminreceptor-2 antagonist, protonpumpshämmare eller antacida för att förebygga eller lindra denna störning. Dessutom kan patienter med multipel skleros att ta dessa läkemedel oberoende av kortikosteroidbehandling. Insatser för gastriska störningar kan påverka aktiveringstillstånd av immunsystemet, en huvud förmedlare av patologi i multipel skleros. Även histaminfrisättning främjar inflammation, kan aktivering av histaminreceptorn-2 undertrycka en proinflammatoriska immunsvar, och blockerar histaminreceptor-2 med en antagonist kan skifta balansen mer mot immunstimulering. Studier där man använt en djurmodell av multipel skleros indikerar att histamin-receptor-2-antagonister potentiellt öka sjukdomsaktivitet hos patienter med multipel skleros. Däremot protonpumpshämmare tycks gynna immunsuppression, men har inte studerats i modeller av multipel skleros. Antacida, histamin-receptor-2-antagonister och protonpumpshämmare också skulle kunna ändra den intestinala mikrofloran, som indirekt kan leda till immunstimulering. Dessutom kan förhöjda pH i magsäcken främja vitamin B12 att patienter med multipel skleros är i riskzonen för att utveckla. Här går vi igenom möjliga roller magsyrahämmare på immunopathogenic mekanismer i samband med multipel skleros.
Nyckelord
Antacida autoimmun dyspepsi experimentell autoimmun encefalomyelit GERD histaminreceptor 2 antagonister multipel skleros protonpumpshämmare Inledning
användning av läkemedel till minska syraproduktionen i magen har blivit en allt rutin i vården. Kronisk smärta, obehag och sväljproblem förknippade med gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) eller magsår är utbredd i befolkningen. Användning av syra-reducerande föreningar har blivit allt vanligare och människor har börjat ta dem rutinmässigt för halsbränna eller dyspepsi. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och andra läkemedel kan orsaka dyspepsi och peptiska sår som kan vara associerat med ökad syrautsöndring [1]. Kortikosteroider som ges till patienter med multipel skleros (MS) för att främja upplösningen av akuta återfall [2] kan också orsaka dyspeptiska smärta i övre delen av buken i samband med ökad utsöndring av magsyra [3]. Gastric störningar regelbundet hanteras med en histaminreceptor-2 (H2R) antagonist, protonpumpshämmare (PPI) eller en antacida. Dessa medel kan administreras profylaktiskt eller som svar på dyspeptiska smärta när patienten får en kurs av höga doser kortikosteroider [2, 4-6]. Patienter med MS kan också ta dessa läkemedel som en del av deras dagliga rutin på grund av pågående dyspepsi, GERD eller samtidig sjukdom. Många av dessa medel förskrivs av patienternas primärvårdsläkare och finns som over-the-counter mediciner för matsmältningsbesvär eller relaterade tillstånd. Dessa insatser anses i allmänhet vara säkra. Vi föreslår att användningen av dessa medel kan få oönskade konsekvenser för sjukdomsförloppet hos patienter med MS, och kanske i andra autoimmuna sjukdomar.
H2R, protonpumpshämmare och antacida kan direkt eller indirekt påverka den inflammatoriska responsen hos patienter med MS. H2R antagonister (exempelvis cimetidin, famotidin, nizatidin och ranitidin) agera i magen genom att minska den basala och livsmedels stimulerad parietalcellens syrasekretion. H2R antagonister fungerar också på andra celltyper, inklusive endotelceller vid blod-hjärnbarriären (BBB), mastceller och celler i immunsystemet (till exempel T-lymfocyter, monocyter och dendritiska celler (DC)), som spelar centrala roller i iscensättandet immunmedierad patologi i MS. Även histaminfrisättning kan förmedla akuta inflammatoriska händelser, kan det också påverka kroniska inflammatoriska tillstånd [7], och tyder på att aktivering av H2R undertrycker immunsvaret. Således, kan effekterna av H2R antagonister leda till förstärkning av en proinflammatorisk tillstånd som kan leda till ökad sjukdomsaktivitet hos patienter med MS. PPI (till exempel, lansoprazol, omeprazol, dexlansoprazole, esomeprazol, pantoprazol och rabeprazol) irreversibelt hämma H + /K + ATPas i parietalceller, som används för att pumpa protoner i mag-lumen. Dessutom kan dessa hämmare verka på andra celltyper inkluderande celler i immunsystemet. Till skillnad från H2R antagonister kan PPI främja immunsuppression. Antacida, H2R antagonister och protonpumpshämmare alla resultat i en ökad pH i magsäcken. En långvarig förhöjning av pH i magsäcken kan leda till ökade halter av bakterier i magen och tunntarmen, vilket i teorin skulle kunna förvärra inflammation i patienter med MS. I denna översyn kommer vi att jämföra de immunologiska effekterna av olika former riktade undertrycka magsyra, och diskutera de potentiella konsekvenserna för sjukdomsprocessen i MS.
Histaminreceptor-2 antagonister
histaminnivåer i cerebrospinalvätskan (CSF ) är högre hos patienter med skovvis förlöpande MS och progressiv MS jämfört med kontrollpatienter [8, 9]. Aktivering av histaminreceptorer kan stimulera både pro- och anti-inflammatoriska vägar, vilka är medierade genom den differentiella aktivering av de fyra G-proteinkopplade receptorer, histaminreceptor-1 (H1R), H2R, H3R och H4R [7, 10]. I genetiskt manipulerade möss inte göra histamin [11], eller hos möss med brist på histaminproducerande mastceller [12], kliniska och patologiska tecken på experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE), en djurmodell av MS, är betydligt allvarligare än i vildtyp möss med EAE. Detta tyder på en sammanlagd effekt av histamin mot begränsa autoimmun hjärninflammation, vilket står i kontrast till den roll histamin i andra inflammatoriska tillstånd, såsom en allergisk reaktion. Eftersom aktivering av H2R tycks vara en viktig mekanism för histamin-medierad immunsuppression, väcker det frågan om H2R antagonister förvärra sjukdomsaktivitet hos patienter med MS. H2R uttrycks av ett flertal celler, innefattande endotelceller och systemiska inflammatoriska celler [7], och H2R uttrycks i EAE genom CNS-inflammatoriska infiltrat och eventuellt mikroglia och astrocyter [13]. Eftersom H2R antagonister har visat att få tillträde till hjärnan [14], kan de utöva effekter på inflammatoriska celler i CNS såväl som systemiskt.
Histaminreceptor-2 aktivering främjar en t-hjälparcell 2 respons
Aktiv sjukdom hos MS är i allmänhet tänkt att vara associerad med en överaktiv t-hjälparcell (Th) en respons och en underaktiv Th2-svar. Exempelvis perifera blodmononukleära celler från patienter med MS utsöndrar ökade mängder av proinflammatoriska cytokiner associerade med Th1 respons (t ex IFN-γ, IL-12 och TNF-α) och frigörandet reducerade mängder av det antiinflammatoriska cytokinet IL- 10, i samband med Th2 och reglerande T-cellsaktivitet [15-17]. I motsats härtill är immuntolerans och /eller sjukdomsremission associerad med en uppreglering av Th2-cytokiner (t ex IL-4 och IL-10) och TGF-β i gnagare med EAE [18-22]. Den förhöjda EAE sjukdomsaktivitet observerades hos möss med brist för histamin produktionen antas vara på grund av avsaknaden av undertryckande via H2R aktivering, vilket resulterar i en ökad Th1 svar [11]. Aktivering av H2R genom dimaprit, en selektiv H2R agonist, visade sig reducera kliniska och patologiska tecken på sjukdomens svårighetsgrad i EAE (såsom ataxi och CNS makrofager ackumulering) [23] och minska encefalitogena T-cellsvar [24]. Omvänt, för att med hjälp av cimetidin blockera H2R under EAE-induktion i marsvin ledde till en ökad förekomst av sjukdomen jämfört med förekomsten i marsvin ges saltlösning [25]. Cimetidin främjas också en Th1-medierad fördröjd överkänslighetsreaktion, ett inflammatoriskt tillstånd med vissa likheter med EAE [25-27].
In vitro
studier visar att H2R agonister efterliknar verkningarna av histamin [28], som hämmar utsöndringen av proinflammatoriska cytokiner och stimulerar produktionen av anti-inflammatoriska cytokiner i humana perifera mononukleära blodceller [28-31] (Tabell 1). Dessutom effekterna inducerade av histamin främst medieras av H2R, bevisas av det faktum att dessa effekter blockerades av cimetidin [29, 30, 32]. Dessutom förmedlar H2R suppression av TNF-α-produktion av mastceller [33]. Således, histamin, via stimulering av H2R, kan resultera i en förskjutning av Th1 /Th2-balansen mot Th2-dominans (tabell 1). Sammantaget visar dessa studier upp frågan - inte selektiv H2R antagonism påverka en autoimmun tillstånd negativt genom att främja Th1 svar Tabell 1 Exempel på immun effekter inducerade av histamin eller histaminreceptor-2-agonister
Agent
Organism /celltyp
svar
Referens
dimaprit
Möss
Dämpar experimentell autoimmun encefalomyelit sjukdomsaktivitet
[23]
dimaprit
Histamin
Mus aktiverade T-celler
trycker T-cellsproliferation, IL-6, IL-10, IL-17 och IFN-γ produktion
[24]
H2 agonist
histamin (omvänd av H2R antagonist) katalog Humana neutrofiler
Minskar neutrofila chemotaxis svar
[44]
H2 agonist
histamin (omvänd av H2R antagonist) katalog human T-celler
Minskar T-cellsproliferation
[44]
H2R agonister
Histamin (reverseras av H2R antagonisten) Review humana perifera mononukleära blodceller
hämmar sekretionen av IL-1 och IL -12, och stimulerar produktion av IL-10
[28, 29, 31]
Histamin
(reverseras av H2R antagonisten) Review Humana perifera mononukleära blodceller
hämmar sekretionen av TNF-α
[30]
Histamin
(omvänd av H2R antagonist) katalog Human DC
Undertrycker IL-12-produktion efter lipopolysackarid stimulering av DCs
[73]
Histamin
(omkastas genom H2R antagonisten) katalog Human DCs
befrämjar Th2-svar, det vill säga, uppreglering av Th2-kemokin produktion, genom omogna DC: er
[74]
Histamin
(reverseras av H2R antagonisten)
Rat mastceller
undertrycker TNF-α produktion
[33]
Histamin
(reverseras av H2R antagonisten) Review Human navelvenendotelceller
Stimulerar produktionen av IL-6
[39]
DC: dendritiska celler; H2R: histaminreceptor-2; IFN-γ: interferon-gamma; IL: interleukin; Th: t-hjälparcell; TNF-α. Tumörnekrosfaktor alfa
histaminreceptor-2 aktivering trycker proinflammatoriska T-cellsvar och handel av T-celler i CNS
Aktivering är viktiga steg i MS patogenes. I själva verket, läkemedel som riktar dessa steg (till exempel sampolymer 1 fingolimod och natalizumab) minska svårighetsgraden och frekvensen av kliniska skov i MS [34-36]. H2R-medierad åtgärder kan utgöra en inneboende mekanism som själv gränser T-cellsaktivering, proliferation och handel, särskilt i fastställandet av autoimmunitet. Till exempel in vitro
administration av histamin eller en H2R agonist inhiberar proliferation och IFN-γ produktion av mus T-celler aktiverade mot en encefalitogena peptiden som används för EAE-induktion [24].
I en intravital mikroskopi modell imitera tidig stadier av inflammation i EAE, både H1R och H2R aktivering reducerade förmågan hos myelinautoreaktiva T-celler att hålla sig till inflammerade hjärnkärlen in vivo
, vilket är ett viktigt steg i utvecklingen av MS [24]. I en allergisk modell ledde H2R aktivering till nedreglering av leukocytinfiltration i inflammerad vävnad [37]. Vissa studier tyder på att H2R kan främja BBB läckage medan H1R kan undertrycka det [38], även om H2R eller H1R aktivering i samband med en ökning av endotelceller produktion av IL-6 [39], och IL-6 kan agera för att främja underhåll av BBB [40, 41].
Om H2R aktivering leder till undertryckande av T-cellsvar, har sedan selektiv blockering av H2R potential att främja T-cellsimmunsvar. Faktiskt, antagonism av H2R, oberoende av att ändra histaminnivåer, orsakar immunstimulering och amplifiering av en befintlig inflammatorisk händelse (tabell 2). I studier på humana eller musceller, förhöjer cimetidin mitogen-stimulerad lymfocyt-aktivering [42, 43], reducerar histamininducerad suppression av T-cellproliferation [44], minskar histamin-aktiverade suppressor T-cellsvar i närvaro eller frånvaro av mitogen [45, 46], underlättar omvandling av monocyter till makrofager [47] och omkastar histamininducerad hämning av proinflammatorisk cytokin-syntes [29, 30, 32] (tabell 1 och 2). Cimetidin ökade antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet av T-celler från patienter med MS mot primära rått oligodendrocyter [48]. Cimetidin hämmar reglerande T-cell-liknande aktivitet [49] och förbättrar det inflammatoriska svaret, till ett DNA-vaccin till exempel, genom att främja humorala och T-cellmedierade svar och inducera IL-12-produktion medan inhibering av produktionen av antiinflammatoriska cytokiner [50 ]. Cimetidin kan också öka produktionen och spridningen av mitogenstimulerade splenocyter antikropp som svar på ett immunogen [51]. Ranitidin orsakar immunaktivering hos patienter med skallskada [52], vänder kirurgi-inducerad immunsuppression [53-55] och rapporterades i en fallstudie att förvärra lymfocytär kolit [56]. Dessutom H2R är närvarande på basofiler och mastceller och funktion för att undertrycka frisättningen av histamin och proinflammatoriska cytokiner [33, 57]. Tillsammans stöder dessa data en immunstimulerande roll H2R antagonister, vilket sannolikt beror på blockering av H2R-medierad undertryckande vägar (Tabell 1 och 2) .table 2 Exempel på immun effekter genom histaminreceptor-2-antagonister
Agent
Cell /hela djuret
Response
Referens
Cimetidin
marsvin
Ökningar aktiviteten av fördröjd typ hypersensitivitet och experimentell autoimmun encefalomyelit incidens
[25]
Cimetidin
mus-T-celler
Hämmar induktion av T-suppressorceller
[45]
Cimetidin
mussplenocyter
Ökar antikroppsproduktion, och proliferationen av mitogenaktiverade splenocyter som svar på tetanustoxoid
[51]
Cimetidin
mus-T-celler
inhiberar reglerande T-cell-liknande aktivitet
[49 ]
cimetidin
Human T-celler
Minskar suppressor T-cellsvar
[46]
cimetidin
Humana lymfocyter
ökar mitogenaktiverade T-cellsvar
[42 , 43]
Cimetidin
Human DCs
Ökar kapaciteten för antigenpresentation av DC: er från immunsupprimerade cancerpatient
[75]
Ranitidin
Human T-celler
Ökar CD4 + T-celler och mitogen-stimulerad IFN-γ-produktion från patienter med huvudskada
[52]
Ranitidin
Humana monocyter, neutrofiler, naturliga mördarceller, fördröjd typ av överkänslighets
Vänder kirurgi-inducerad immunsuppression
[54, 55]
DC: dendritisk cell; IFN-γ. Interferon-gamma
histaminreceptor-2 aktivering polariserar dendritiska celler och monocyter funktion mot en t-hjälparcell två svar
DCs är professionella antigenpresenterande celler som är specialiserade på upptaget av antigener och deras transport från perifera vävnader till de lymfoida organ. De kan också migrera in i CNS och /eller skilja från mikroglia [58, 59] och kan vara närvarande i CSF [60]. På grund av deras förmåga att stimulera naiva T-celler, DCs har en central roll vid initieringen av ett primärt immunsvar. Tillväxt data indikerar att DCs spelar en viktig roll vid initieringen av autoimmuna attacker i EAE och MS. Specifikt DC-härledda cytokiner signaler involverade i differentiering och proliferation av autoreaktiva T-celler.
Profil och nivåer av cytokiner som utsöndras av stimulerande DC avgöra om en naiv T-cell kommer att bli en Th1, Th17 eller Th2 cell. Th1 CD4 + T-hjälparceller avsöndrar proinflammatoriska cytokiner såsom IL-1, IFN-γ och TNF-β, medan Th2-typ CD4 + -T-celler utsöndrar IL-4, IL-5, IL-13 och granulocytkolonistimulerande faktor. Th1-celler och Th17-celler, som utsöndrar IL-17, främja inflammation i MS [61, 62]. Experimentella studier har visat att DC-härledda signaler är avgörande för att rekrytera och bibehålla aktiviteten hos Th1 och Th17 celler [63]. Under sjukdomsaktivitet eller återfall i MS, finns det en högre andel av cirkulerande DC celler som utsöndrar IL-12 och IL-23 [64, 65]. Ökad utsöndring av IL-12 och IL-23 från DC, i sin tur, sammanfaller med betydande ökningar av patogena Th1 [66] och Th17 [67, 68] aktivitet, respektive. Således, under återfall, Th1 och Th17 celler är överaktiv och Th2-aktivitet nedregleras. Omvänt, under perioder av sjukdomsremission, förmodligen en förskjutning i DC-härledda signaler befrämjar en reduktion av cellantalet Th17 till låga nivåer [69], och CD4 +
celler polariserar in effektor IL-4 och IL- 10 producerande Th2-celler, vilket resulterar i en total anti-inflammatorisk miljö [66, 70] Histamine.
påverkar profilen av cytokinproduktion av mognande DCs [71]. H2R verkar spela en dominerande roll i regleringen av DC-funktion [71] som flera DC delmängder uttrycker höga nivåer av H2R, medan H1R och H4R är differentiellt uttryckta [72]. Aktivering av H2R på DCs resulterar i att polarisera de DCs mot ett Th2-befrämjande miljö via undertryckande av IL-12-produktion [71, 73] och en ökning av IL-10-syntes [71, 72]. Cimetidin har visat sig blockera effekterna av histamin vid reglering av IL-12-produktion och Th2 polarisation [73, 74]. En nyligen genomförd studie visade också att H2R aktivering ledde till undertryckande av blod monocythärledda CD1a + celler, en delmängd av DCs som har större inflammatoriska egenskaper än CD1a - delmängd, och famotidin kunde blockera denna åtgärd [72 ].
Direkt reglering av DC funktion genom H2R antagonister har inte visats i MS. Emellertid var cimetidin visat sig öka den antigenpresenterande kapacitet och möjligen IL-12 utsöndringen av DC: er isolerade från immunsupprimerade patienter med kolorektal cancer [75]. Detta innebar avslöjande av undertryckt DC funktion av cimetidin i celler från dessa patienter. Vid MS, kan glukokortikoider och INF-β minska IL-12 utsöndring av omogna humana DC [76, 77], vilket väcker möjligheten till en återföring av DC undertryckande av cimetidin hos patienter med MS som liknar patienter med nedsatt immunförsvar med kolorektal cancer. De åtgärder cimetidin hos patienter med cancer inte nödvändigtvis enbart förmedlas av H2R, eftersom liknande effekter inte sågs med famotidin [75].
Inblandning av histaminreceptor-2-antagonister för patienter med multipel skleros
Även H2R antagonister har potential att störa immunsuppressiva vägar, är det osäkert om de påverkar sjukdomsförloppet hos patienter med MS. Resultaten från EAE studier som stödjer en roll för H2R antagonister i sjukdomsprogression kanske inte översätta till MS, det vill säga effekterna av H2R antagonister kan ha olika effekter mellan möss och människor. Dessutom finns det flera konkurrerande faktorer som dikterar om immunsvaret kommer att bli aktiverad för att främja patologi i MS, och histamin är bara en av många mediatorer som påverkar immun balans och patogena kurs. Således är det möjligt att, i det övergripande systemet för en komplex sjukdom, inte blockering av immunosuppression vägar via H2R antagonister inte påverka proinflammatoriska villkor eller motverka de immunsuppressiva egenskaperna hos kortikosteroider. Akut exacerbation av sjukdomsaktivitet efter intag av H2R antagonister är osannolik; annars flera rapporter skulle ha förväntat beskriver dessa händelser. Emellertid kan möjligheten att H2R blockerare främja en allmän ökning av sjukdomsaktivitet kvarstår, eftersom vissa patologi kan vara kliniskt tyst i MS [78, 79] och de sammansatta effekterna av flera lesioner ta år att påverka den kliniska presentationen av MS [80 ]. Även magnetisk resonanstomografi (MRT) scans kan ofta visar ökad aktivitet i ansiktet av stabila kliniska funktioner, är det omvända också sant; Med andra ord, är gradvis klinisk förändring ofta inte framgår av MRI. Sålunda kunde H2R antagonister förvärra pågående patologi på en subklinisk nivå eller under gränsen för MRI detektions. Dessutom, med tanke på utbudet av histamin svar i systemet, och antalet vanliga läkemedel som utövar ett visst inflytande på histamin vägar, kanske H2R antagonister påverka sjukdomsaktiviteten endast under en viss uppsättning villkor eller bara tillsammans med andra läkemedel, vilket gör effekterna är svåra att känna igen. För att komplicera saken ytterligare, avslöjat några utfallsmått skillnad endast med en H2R antagonist men inte med en andra antagonist [43, 75]. Med det stora antalet patienter som tar H2R antagonister, en liten, men möjligen signifikant effekt kan lätt missas.
Ett fåtal fall av ökad autoimmuna reaktioner har rapporterats med dessa medel. Dessa har omfattat ett fall av autoimmun hepatit hos en patient med MS i samband med återinsättande av ranitidin [81], nya hudskador hos en patient med systemisk lupus erythematosus i samband med cimetidin [82], lymfocytisk infiltration i patienter med bröstcancer i samband med famotidin [ ,,,0],83], och försämring av psoriasis i samband med H2R antagonister [84].
Protonpumpshämmare pumps~~POS=TRUNC hämmare~~POS=HEADCOMP
PPI rutinmässigt används för att behandla syra peptiska störningar. De verkar genom att blockera magsyrasekretion via hämning av H + /K + ATPas, det protonpumps av magsäckens parietalceller [85]. PPI kan också verka på monocyter, neutrofiler och endotelceller varvid resultatet är lindring av immunsvaret [86, 87]. Omeprazol [87] och eventuellt andra protonpumpshämmare över BBB. PPI kan blockera aktiviteten av reaktiva syreradikaler [88], som är tänkt att främja sjukdomsaktivitet i CNS hos patienter med MS [89]. Rollerna av protonpumpshämmare i MS eller i en djurmodell av MS har inte studerats tillräckligt, men som diskuteras nedan, det är teoretiskt möjligt att deras talan gynnar en undertryckande roll på sjukdomsaktivitet.
Protonpumpshämmare kan orsaka immunsuppression
Flera in vitro Mössor och in vivo
studier har visat att PPI kan utöva antiinflammatoriska effekter utan samband med hämning av magsyraproduktion [90]. Dessa antiinflammatoriska effekter ses genom sina anti-oxidanter aktivitet, cytokin modulering och förmåga att ändra uttrycket av adhesionsmolekyler via direkt verkan på inflammatoriska celler, såsom neutrofiler, monocyter och endotelceller [88]. Dessa effekter kan kvarstå även efter kortvarig leverans. Som nämnts i tidigare avsnitt, förändrade cytokinutsöndring och adhesionsmolekyler uttryck i inflammatoriska celler spelar en viktig roll i MS patogenes. Således är det möjligt att de antiinflammatoriska egenskaperna hos PPI kan bidra till de positiva åtgärder från andra antiinflammatoriska eller immunmodulerande läkemedel när de administreras samtidigt i MS.
Protonpumpshämmare trycka inflammatoriska reaktioner från neutrofiler och perifera blodmonocyter
Neutrofiler har föreslagits för att främja sjukdomsaktivitet i EAE och MS [91-96]. I EAE har neutrofiler påvisats i CNS inflammatoriska infiltrat [93, 94] och neutrofila utarmning förbättras EAE aktivitet [94]. Neutrofiler har antagits för att framkalla BBB läckage under utvecklingen av EAE [96] och kan vara inblandade i uppkomsten av axonal patologi [95]. Rollen av neutrofiler i MS är mindre tydlig. De har föreslagits vara deltagare i början av sjukdomsutveckling i CNS [95], men kan inte förekomma i senare skeden. I skovvis förlöpande MS, perifera neutrofiler är i en grundad tillstånd, vilket kan leda till ökad aktivering efter infektion. Förhöjda effektormekanismer av neutrofiler i skovvis förlöpande MS är ökad degranulering, förhöjd oxidativ sprack och högre nivåer av neutrofila extracellulära fällor [97].
PPI undertrycka produktionen av reaktiva syreradikaler genom neutrofiler och monocyter i odling, minska deras uttryck av adhesionsmolekyler, och minska deras interaktioner med endotelceller [86, 88, 98-101], vilket är nödvändigt för att komma in i CNS. Noterbart är läkemedel som interfererar med celladhesion till endotelet som används för att undertrycka uppträdandet av MS-skov, till exempel, natalizumab [35]. Dessutom reducerade lansoprazol den vitro
produktionen av proinflammatoriska i cytokinerna TNF-α och IL-1β genom perifera monocyter blod [102]. Däremot, cimetidin blockerade hämningen av neutrofil kemotaxi inducerad av histamin [44].
Protonpumpshämmare kan minska den inflammatoriska tillstånd av mikroglia
Eftersom vissa protonpumpshämmare som omeprazol kan snabbt tränga igenom BBB [87], de skulle ha potential att interagera med mikrogliaceller. Aktivering av mikrogliaceller kan spela en viktig roll vid regleringen av autoimmun inflammation i EAE och MS [103, 104]. Aktiverade mikroglia tros utöva toxicitet mot nervceller via produktion av potentiellt neurotoxiska molekyler såsom proinflammatoriska cytokiner och superoxidradikaler [105]. Till exempel, lipopolysackarid (LPS) - och IFN-γ-stimulerade humana mikroglia visar signifikant toxicitet mot neuroner i odling [106]. Emellertid, när LPS- och IFN-γ-aktiverade humana mikrogliaceller exponerades för lansoprazol eller omeprazol, visade de mindre toxicitet mot neuroblastomceller i odling [107]. Mikroglia kan också utföra skyddsfunktioner, såsom utsöndring av neurotrofa faktorer och skydds cytokinerna TGF-p och IL-10 [103], vilket roll PPI om dessa funktioner förtjänar ytterligare studier.
Ökat pH i magen
grundläggande funktion av alla föreningar som diskuteras är att höja pH i magsäcken, antingen direkt eller indirekt. Antacida verkar direkt genom att neutralisera magsyra medan H2R antagonister och protonpumpshämmare verkar genom att minska syraproduktionen. Vanliga antacida innefattar kalciumkarbonat, magnesiumkarbonat, natriumbikarbonat eller aluminiumhydroxid, och liknande H2R antagonister och protonpumpshämmare de är tillgängliga över disk i ett antal preparat. Oberoende av den mekanism med vilken pH-värdet ökas, kan en lägre nivå av magsyra ha negativa följder för patienter med MS. Till exempel finns det en större överlevnad av bakterier i magen och tunntarmen efter långvarig behandling med en syra undertryckande medel [108-110]. Intressant nog var en lägre bakteriefloran i mag-tarmkanalen visar sig minska svårighetsgraden av EAE utveckling [111]. Tarmen floran har visat sig påverka det medfödda immunsvaret [112] och patienter med MS har överaktiv neutrofiler [97]. Ökad neutrofil aktivitet har föreslagits för att förstärka och förlänga inflammation under en infektion hos patienter med skovvis förlöpande MS och kan främja vävnadsskada och inflammation under MS [97]. Sålunda kan en högre nivå av bakterier i tarmkanalen efter en ökning av gastriskt pH kan, i teorin, förvärra neutrofilsvaret i MS. Å andra sidan, har en ökning av pH i magsäcken förknippats med en ökad risk att utveckla allergier genom främjande av Th2-svar [113-116] och aluminiumbaserade antacida sukralfat kan förstärka Th2 effekt [117, 118]. I detta exempel skulle ett större Th2-svar på grund av ett större pH i magsäcken förutsägas för att minska sjukdomsaktiviteten i MS.
Vid administrering under långa tidsperioder, medel som ökar den gastriska pH kan leda till en brist på vitamin B12, särskilt hos äldre individer [119, 120]. Patienter med MS kan ha låga nivåer av vitamin B12 [121, 122], vilket tyder på att läkemedel som blockerar magsyra produktionen skulle kunna bidra till denna bristande status.
Slutsatser
Ett stort antal faktorer modulera immunsvaret under olika faser av MS; behandling av dyspeptiska smärta är en faktor som har potential att påverka immunsvaret. Hantera magsyra kan vara ett återkommande problem inför under den tid av patienter med MS. Även om det inte bevisat, vissa åtgärder har potential för sjukdomen förvärras, medan andra skulle gynna sjukdom undertryckande eller kan vara relativt neutral (tabell 3). Även histaminfrisättning kan leda till inflammation, är aktivering av H2R samband med immunsuppression; administrering av en H2R antagonist under en redan existerande proinflammatoriska tillstånd, såsom sker i MS, kan leda till ytterligare immunstimulering. Sålunda är det teoretiskt möjligt att H2R antagonister förvärra patogenes eller lindra effekterna av immunosuppressiva läkemedel. En avsaknad av uppenbara förändringar i kliniska symptom efter administrering av H2R antagonister kan inte vara tillräckligt för att avfärda de potentiella negativa effekterna av dessa läkemedel eftersom mycket av den pågående patologi kan förbli kliniskt tyst. Förutom H2R antagonister, protonpumpshämmare och antacida kan administreras för dyspeptiska smärta. I motsats till H2R antagonister kan protonpumpshämmare har immunsuppressiva egenskaper, även om de också kan ha oönskade biverkningar, till exempel ökad risk för infektion i ventrikeln. Antacida samt H2R antagonister och protonpumpshämmare kan också indirekt påverka immunförsvaret genom att förbättrad bakterietillväxt i magen och tunntarmen.

• Gastric utlopp obstruktion möjligen sekundärt till sår i en 2-årig flicka: ett fall report
• Snabbguide till ärftlig diffusa gastric cancer