Потенциальные иммунологические последствия фармакологического подавления выработки кислоты желудочного сока у больных с рассеянным склерозом

Потенциальные иммунологические последствия фармакологического подавления выработки кислоты желудочного сока у больных с рассеянным склерозом
Аннотация
кортикостероиды являются стандартными для лечения пациентов с рассеянным склерозом, испытывающих острый рецидив. Поскольку диспепсический боль является частым побочным эффектом этого вмешательства, пациенты могут быть дано гистамин антагонист рецептора-2, ингибитор протонной помпы или антациды, чтобы предотвратить или смягчить это нарушение. Кроме того, у пациентов с рассеянным склерозом могут принимать эти лекарства независимо от лечения кортикостероидами. Вмешательства при желудочных нарушений могут влиять на состояние активации иммунной системы, главный медиатор патологии рассеянного склероза. Хотя гистамин релиз способствует воспаление, активация рецептора гистамина-2 может подавить провоспалительных иммунный ответ, и блокирование рецептора гистамина-2 с антагонистом может сместить баланс больше к стимуляции иммунной системы. Исследования, использующие животную модель рассеянного склероза показывают, что антагонисты гистаминовых рецепторов-2 потенциально увеличивают активность заболевания у пациентов с рассеянным склерозом. В противоположность этому, ингибиторы протонной помпы по всей видимости, способствуют подавление иммунитета, но не были изучены в моделях рассеянного склероза. Антациды, антагонисты гистаминовых рецепторов-2 и ингибиторы протонного насоса также может привести к изменению микрофлоры кишечника, что может косвенно привести к стимуляции иммунной системы. Кроме того, повышенный уровень рН желудка может способствовать дефицит витамина B12, что у пациентов с рассеянным склерозом подвергаются опасности развития. Здесь мы рассмотрим возможные роли ингибиторов желудочной кислоты на immunopathogenic механизмов, связанных с рассеянным склерозом.
Ключевые слова
Antacid аутоиммунное диспепсия экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит ГЭРБ гистаминовых рецепторов 2 антагонисты рассеянный склероз протонного насоса ингибитор Введение
Использование лекарственных средств для уменьшить выработку кислоты в желудке становится все более обычной практикой в ​​уходе за больным. Хроническая боль, дискомфорт и глотания проблемы, связанные с гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или язвенной болезни широко распространены в популяции. Использование кислотных снижающих соединений стало более распространенным, и люди начали принимать их регулярно для изжога или диспепсии. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и другие лекарства могут вызвать расстройство желудка и пептической язвы, которые могут быть ассоциированы с повышенной секреции кислоты [1]. Кортикостероиды, которые вводят пациентам с рассеянным склерозом (MS) с целью содействия решению острых рецидивов заболевания [2] также может вызвать диспепсические боль в верхней части живота, связанной с повышенной секреции желудочной кислоты [3]. Желудочные нарушения регулярно управляются с гистамина рецептор-2 (Н2г) антагонист, ингибитор протонного насоса (PPI) или антациды. Эти агенты могут быть введены в профилактических целях или в ответ на диспептических боли, когда пациент получает курс высоких кортикостероидов введения дозы [2, 4-6]. У пациентов с МС также может принимать эти препараты, как часть их повседневной жизни из-за продолжающейся диспепсии, ГЭРБ или сопутствующей болезни. Многие из этих агентов предписано лечащим врачом пациента и доступны в более рецепта лекарства для расстройства желудка или связанных с ним условий. Эти меры, как правило, считаются безопасными. Мы полагаем, что использование этих средств может иметь непредсказуемые последствия для процесса заболевания у пациентов с рассеянным склерозом, а также, возможно, и в других аутоиммунных состояний.
H2R, ИЦП и антациды могут прямо или косвенно влиять на воспалительную реакцию у больных с рассеянным склерозом. антагонисты Н2г (например, циметидин, фамотидин, низатидин и ранитидин) действуют в желудке за счет снижения базальную и секреции пищи, стимулированных париетальных клеток кислоты. антагонисты Н2г также воздействуют на другие типы клеток, в том числе эндотелиальных клеток на гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), тучные клетки и клетки иммунной системы (например, Т-лимфоциты, моноциты и дендритные клетки (ДК)), которые играют центральную роли в оркестровки иммуноопосредованную патологии при РС. Хотя гистамин релиз может стать посредником острых воспалительных явлений, он также может влиять на хронические воспалительные состояния [7], а также данные свидетельствуют о том, что активация Н2г подавляет иммунный ответ. Таким образом, эффекты антагонистов Н2г может привести к повышению провоспалительного состояния, что может привести к увеличению активности заболевания у пациентов с рассеянным склерозом. ИЦП (например, лансопразол, омепразол, dexlansoprazole, эзомепразол, пантопразол и рабепразол) необратимо ингибируют H + /K + АТФазы в париетальных клетках, который используется для перекачки протонов в просвет желудка. Кроме того, эти ингибиторы могут действовать на другие типы клеток, включая клетки иммунной системы. В отличие от антагонистов Н2г, ИЦП может способствовать подавление иммунитета. Антациды, антагонисты Н2г и ИЦП все приводит к увеличению рН желудочного. Длительная высота рН желудка может привести к повышению уровня бактерий в желудке и тонком кишечнике, которые теоретически могли бы обострить воспаление у пациентов с рассеянным склерозом. В этом обзоре мы сравним иммунологические эффекты различных методов, направленных на подавление желудочной кислоты, а также обсудить возможные последствия для процесса заболевания в МС. Рецептор-2 антагонисты

гистамина уровень гистамина в цереброспинальной жидкости (CSF ) выше у пациентов с ремиттирующего MS и MS прогрессивных по сравнению с контрольными пациентами [8, 9]. Активация рецепторов гистамина может стимулировать как про- и противовоспалительных путей, которые опосредованы дифференциальной активации четырех G-белком рецепторов, гистаминовых рецепторов-1 (H1R), Н2г, H3R и H4R [7, 10]. В генетически модифицированных мышей не в состоянии сделать гистамина [11], или у мышей, дефицитных по гистамина продуцирующих тучных клеток [12], клинические и патологические признаки экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), животной модели рассеянного склероза, являются значительно более серьезными, чем в мышей дикого типа с EAE. Это наводит на мысль общий эффект гистамина к ограничению аутоиммунное воспаление мозга, которое в отличие от роли гистамина в других воспалительных состояний, таких как аллергические реакции. Поскольку активация Н2г, как представляется, является ключевым механизмом для гистамин-опосредованной иммуносупрессии, возникает вопрос о том, является ли обострить антагонисты Н2г активности заболевания у пациентов с рассеянным склерозом. H2R выражается с помощью различных клеток, в том числе эндотелиальных и системных воспалительных клеток [7], и H2R выражается в EAE ЦНС воспалительных инфильтратов и, возможно, микроглии и астроцитов [13]. Поскольку антагонисты Н2г, как было показано, чтобы получить доступ к мозгу [14], они могут оказывать воздействие на воспалительные клетки в ЦНС, а также системно.
Гистамин активация рецептора-2 способствует Т-хелперов клеточный ответ 2 фотоигра болезнь в МС, как правило, считается, связаны с гиперактивностью хелперов Т-клетки (Th) 1 ответ и ответ Th2 щитовидной. Например, мононуклеарные клетки периферической крови у пациентов с рассеянным склерозом секретируют повышенное количество провоспалительных цитокинов, связанных с Th1 ответа (например, IFN-γ, IL-12 и TNF-α) и релиз пониженные количества противовоспалительного цитокина IL- 10, связанная с Th2 и регуляторной активности Т-клеток [15-17]. В противоположность этому, иммунной толерантности и /или ремиссия заболевание связано с механизмом усиления экспрессии цитокинов Th2 (например, IL-4 и IL-10) и TGF-бета у грызунов с EAE [18-22]. Повышенная активность заболевания EAE наблюдали у мышей, дефицитных по производству гистамина постулировалось быть из-за отсутствия подавления посредством активации Н2г, что приводит к увеличению Th1 ответа [11]. Активация Н2г по dimaprit, селективного агониста Н2г, было установлено, уменьшить клинические и патологические признаки тяжести заболевания в EAE (такие как атаксия и накопление макрофагов ЦНС) [23] и уменьшить энцефалитогенных Т-клеточные ответы [24]. С другой стороны, с помощью циметидин, чтобы блокировать Н2г во время EAE индукции у морских свинок привела к большему заболеваемости по сравнению с заболеваемостью у морских свинок данных солевой раствор [25]. Циметидин также способствовало Th1-опосредованного реакции гиперчувствительности замедленного типа, воспалительное состояние с некоторыми общими чертами EAE [25-27].
В пробирке
исследования показывают, что Н2г агонисты имитировать действия гистамина [28], который ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов и стимулирует выработку противовоспалительных цитокинов в мононуклеарных клетках крови человека периферической [28-31] (таблица 1). Кроме того, эффекты, вызванные гистамином, были в основном опосредуется Н2г, о чем свидетельствует тот факт, что эти эффекты были блокированы циметидином [29, 30, 32]. Кроме того, H2R опосредует подавление производства TNF-alpha тучными клетками [33]. Таким образом, гистамин, посредством стимуляции Н2г, может привести к смещению Th1 /Th2 баланса в сторону Th2-доминантности (таблица 1). Взятые вместе, эти исследования поднимают вопрос? - Это селективный H2R антагонизм отрицательно влияют на аутоиммунный состояние путем поощрения ответов Th1 Таблица 1 Примеры иммунных эффектов, вызванных рецептора-2 агонистов гистамина или гистамина
Агент

Организм /тип клеток

Response
справочнике

Dimaprit
Мыши
Ослабляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит активности заболевания <бр> [23]
Dimaprit
Гистамин
мыши активированные Т-клетки
угнетает пролиферацию Т-клеток, IL-6, IL-10, IL-17 и IFN-γ производства
[24]
H2 агонист
гистамина (обратное антагонистом Н2г)
нейтрофилы человека
Уменьшает хемотаксиса нейтрофилов ответ
[44]
H2 агонист
гистамина (обратное антагонистом Н2г)
человеческие Т-клетки
снижающего пролиферацию Т-клеток
[44]
Н2г агонисты
Гистамин (обратный антагонистом Н2г)
мононуклеарных клеток периферической крови человека
Подавляет секрецию IL-1 и IL -12, и стимулирует выработку IL-10
[28, 29, 31]
Гистамин
(обратный антагонистом Н2г)
человека мононуклеарных клеток периферической крови
Угнетает секрецию TNF-alpha
[30]
Гистамин
(обратное антагонистом Н2г)
Человеческий ДК
Подавляет IL-12 производства следующие липополисахарида стимуляции РС
[73]
Гистамин
(обратное антагонистом Н2г)
Человеческие контроллеры домена
содействует Th2 ответ, то есть, повышающая регуляция производства хемокинов Th2, незрелыми ДК
[74]
Гистамин
(обратный антагонистом Н2г) <бр> крысы тучные клетки
угнетает TNF-α производства
[33]
Гистамин
(обратное антагонистом Н2г)
пупочной вены человека эндотелиальные клетки
Стимулирует выработку IL-6
[39]
DC: дендритные клетки; H2R: гистаминовых рецепторов-2; IFN-γ: гамма-интерферон; IL: интерлейкин; Th: Т-хелперы; TNF-α:. Фактор некроза опухолей альфа
гистамина активации рецептора-2 подавляет Т-клеточные ответы провоспалительных
активации и незаконным оборотом Т-клеток в ЦНС являются важными шагами в патогенезе МС. На самом деле, наркотики, которые нацелены на эти действия (например, сополимер 1, Fingolimod и Natalizumab) уменьшить тяжесть и частоту клинических рецидивов при РС [34-36]. Н2г-опосредованного действия могут представлять собой присущую механизм, который автопортреты пределы активации Т-клеток, пролиферации и оборота, особенно в условиях аутоиммунитета. Например, в пробирке
введение гистамина или Н2г агониста ингибирует пролиферацию и IFN-gamma производства с помощью мыши Т-клеток, активированных против энцефалитогенных пептида, используемого для EAE индукции [24].
В прижизненной микроскопии модели имитируя рано стадии воспаления в EAE, как H1R и активации Н2г снижает способность миелина аутореактивных Т-клеток прилипать к воспаленных сосудов головного мозга в естественных условиях
, что является важным шагом в развитии МС [24]. В модели аллергического, активация H2R привела к понижающей лейкоцитарной инфильтрации в воспаленной ткани [37]. Некоторые исследования показывают, что H2R может способствовать утечки ВВВ в то время как H1R может подавить его [38], хотя H2R или активации H1R связаны с увеличением производства эндотелиальных клеток ИЛ-6 [39], и IL-6 может действовать, чтобы способствовать поддержанию ГЭБ [40, 41].
Если активация H2R приводит к подавлению ответов Т-клеток, то выборочное блокирование Н2г имеет потенциал для содействия клеточного иммунного ответа Т. В самом деле, антагонизм Н2г, независимо от изменения уровней гистамина, вызывает стимуляцию иммунного ответа и усиление существующего воспалительного процесса (таблица 2). В исследованиях на человека или клеток мышей, циметидин усиливает активацию митоген-стимулированных лимфоцитов [42, 43], уменьшает подавление вызванного гистамином пролиферации Т-клеток [44], уменьшает гистамин-активированный супрессор ответ Т-клеток в присутствии или в отсутствие митогеном [45, 46], облегчает превращение моноцитов в макрофаги [47] и переворачивает подавление вызванного гистамином провоспалительных синтеза цитокинов [29, 30, 32] (таблицы 1 и 2). Циметидин увеличилось антитело-зависимую клеточную цитотоксичность Т-клеток у пациентов с МС против первичных крысиных олигодендроцитов [48]. Циметидин ингибирует Клеточноподобное активность регуляторных Т [49] и усиливает воспалительную реакцию, к ДНК-вакцины, например, путем содействия гуморальный и клеточно-опосредованные реакции Т- и индукции продуцирования IL-12 в то время ингибирования продуцирования противовоспалительных цитокинов [50 ]. Циметидин также может увеличить выработку антител и пролиферацию митоген-стимулированных спленоцитов в ответ на иммуноген [51]. Ранитидин вызывает иммунную активацию у пациентов с черепно-мозговой травмой [52], переворачивает хирургия индуцированной иммуносупрессии [53-55] и было сообщено в исследовании, обострить лимфоцитарной колита [56]. Кроме того, H2R присутствуют на базофилов и тучных клеток и функционируют, чтобы подавить высвобождение гистамина и провоспалительных цитокинов [33, 57]. В совокупности эти данные подтверждают иммуностимулирующее роль антагонистов Н2г, которая, вероятно, связано с блокадой Н2г-опосредованного подавления путей (Таблицы 1 и 2) .table 2 Примеры иммунных эффектов антагонистов рецепторов гистамина-2
<СОР> <СОР> <СОР> турагента

Cell /целое животное

Response
справочнике

Циметидин
Морских свинок
Увеличивает активность гиперчувствительность замедленного типа и экспериментальной аутоиммунный энцефаломиелит заболеваемости
[25]
Циметидин
Мышь Т-клетки
Угнетает индукции Т-клеток-супрессоров
[45] спленоцитов
Циметидин
Mouse
Увеличивает выработку антител и пролиферацию митоген-активированных спленоцитов в ответ на столбняка
[51]
Циметидин
Мышь Т-клетки
Угнетает регулирующую клеточную активность, как Т
[49 ]
Циметидин
Человеческие Т-клетки
Сокращает супрессорных Т-клеточный ответ
[46]
Циметидин
лимфоцитов человека
увеличивает митоген-активированных Т-клеточный ответ
[42 , 43]
Циметидин
Человеческие контроллеры домена
Увеличивает способность антигена дендритными от ослабленным иммунитетом больных раком
[75]
ранитидин
Человеческие Т-клеток
Увеличивает CD4 + Т-клеток и митоген-стимулированных производство IFN-γ у пациентов с черепно-мозговой травмой
[52]
ранитидин
Человеческие моноциты, нейтрофилы, естественные клетки-киллеры, гиперчувствительность замедленного типа
Меняет хирургии индуцированных подавление иммунитета
[54, 55]
DC: дендритные клетки; IFN-γ:. Интерферон гамма
Гистамин активация рецептора-2 поляризует дендритных клеток и функцию моноцитов по отношению к Т хелперов 2 ответа
ГЦ являются профессиональными антиген-представляющих клеток, которые специализируются на поглощение антигенов и их перенос из периферических тканей в лимфоидных органах. Они могут также мигрировать в ЦНС и /или дифференцируют от микроглии [58, 59] и может присутствовать в спинномозговой жидкости [60]. Из-за их способности стимулировать наивные Т-клетки, ДК играют центральную роль в инициации первичного иммунного ответа. Новые данные указывают на то, что контроллеры домена играют важную роль в инициации аутоиммунных атак в EAE и MS. В частности, постоянного тока, полученные сигналы цитокина участвуют в дифференцировке и пролиферации аутореактивных Т-клеток.
Профиль и уровни цитокинов, секретируемых стимулирующего ГЦ определяют, будет ли наивным Т-клетка становится клеткой Th1, Th17 или Th2. хелперов Th1-клетки CD4 + Т-секретируют провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IFN-gamma и TNF-бета, в то время как тип Th2, CD4 + Т-клетки секретируют IL-4, IL-5, IL-13 и гранулоцит колониестимулирующий фактор. Th1 клетки и клетки Th17, которые секретируют IL-17, способствуют воспаление в МС [61, 62]. Экспериментальные исследования показали, что DC-сигналы, полученные имеют решающее значение для набора и поддержания активности Th1 и Th17 клеток [63]. Во время активности заболевания или рецидива при РС, есть большая доля циркулирующих контроллеров домена, которые секретируют IL-12 и IL-23 [64, 65]. Увеличение секреции IL-12 и IL-23 из контроллеров домена, в свою очередь, совпадает со значительным увеличением патогенной Th1 [66] и Th17 [67, 68] деятельности, соответственно. Таким образом, во время обострений, Th1 и Th17 клетки являются гиперактивными и активность Th2 подавляется. И наоборот, в периоды ремиссии заболевания, предположительно сдвиг в DC-сигналов, полученных способствует уменьшению количества клеток Th17 до низких уровней [69], и CD4 +
клетки поляризуются в эффектора IL-4 и IL- 10, продуцирующие клетки Th2, что приводит к общему противовоспалительной среде [66, 70].
Гистамин влияет на профиль производства цитокина по созревающих ГЦ [71]. H2R, кажется, играет ведущую роль в регуляции функции постоянного тока [71], как несколько подмножеств DC экспрессируют высокие уровни Н2г, в то время как H1R и H4R дифференцированно выражены [72]. Активация Н2г на контроллерах приводит к поляризуя контроллеры домена в направлении к Th2-продвижения среды путем подавления ИЛ-12 производства [71, 73] и увеличение синтеза IL-10 [71, 72]. Циметидин было показано, блокируют действие гистамина в регуляции IL-12 производства и Th2 поляризации [73, 74]. Недавнее исследование также показало, что активация H2R привело к подавлению крови моноцитов CD1a + клеток, подмножество контроллеров домена, обладающего большими противовоспалительными свойствами, чем CD1a - подмножество, и фамотидин смог блокировать это действие [72 ].
Прямое регулирование функции постоянного тока с помощью антагонистов Н2г не было показано в MS. Тем не менее, циметидин было обнаружено увеличение мощности антигенпрезентирующая и, возможно, IL-12 секрецию РС, выделенных из иммунодефицитом пациентов с колоректальным раком [75]. Это подразумевало разоблачение подавленной функцией постоянного тока от циметидина в клетках от этих пациентов. В MS, глюкокортикоиды и INF-β может уменьшить секрецию IL-12 человека незрелыми ДК [76, 77], что повышает вероятность разворота подавления постоянного тока по циметидина у больных с рассеянным склерозом, похожими на иммунодефицитом пациентов с колоректальным раком. Действия циметидина у больных раком не обязательно были исключительно опосредованные Н2г, так как подобные эффекты не были замечены с фамотидина [75].
Последствия антагонистов рецепторов гистамина-2 для пациентов с рассеянным склерозом
Хотя антагонисты Н2г имеют потенциал, чтобы мешать иммуносупрессивных путей, остается неясным, влияют ли они на ход заболевания у пациентов с рассеянным склерозом. Результаты исследований на EAE, поддерживающих роль антагонистов Н2г в прогрессии болезни не может трансформироваться в МС, то есть, эффект антагонистов Н2г могут иметь различные эффекты между мыши и человека. Кроме того, существует несколько конкурирующих факторов, которые диктуют, будет ли иммунный ответ активируются, чтобы способствовать патологии при РС, и гистамин является лишь одним из многих медиаторов, влияющих на иммунный баланс и патогенной курс. Таким образом, вполне возможно, что, в общей схеме сложного заболевания, закупорка иммуносупрессии путей с помощью антагонистов Н2г не влияет на провоспалительные условия или противодействовать иммуносупрессивные свойства кортикостероидов. Обострение активности заболевания после приема антагонистов Н2г маловероятно; в противном случае несколько сообщений можно было бы ожидать с описанием этих событий. Тем не менее, вероятность того, что Н2г блокаторы способствуют общее увеличение активности заболевания остается, потому что некоторые патологии могут быть клинически молчание в МС [78, 79] и рецептура эффекты множественных повреждений могут потребоваться годы, чтобы воздействовать на клинические проявления МС [80 ]. Несмотря на то, магнитно-резонансная томография (МРТ) сканирование может часто показывают повышенную активность в условиях стабильных клинических признаков, обратное также верно; другими словами, постепенное клиническое изменение зачастую не являются очевидными с помощью МРТ. Таким образом, антагонисты Н2г может усугубить продолжающийся патология при субклиническом уровне или ниже пределов обнаружения МРТ. Кроме того, принимая во внимание диапазон гистамин реакций в системе, а количество распространенных препаратов, которые оказывают некоторое влияние на гистамин путей, антагонисты Н2г могут влиять на активность заболевания только при определенном наборе условий или только совместно с другими лекарственными препаратами, таким образом делая эффекты трудно распознать. Чтобы еще более усложнить, некоторые меры исхода выявили разницу только с одним антагонистом Н2г, но не со вторым антагонистом [43, 75]. С большим количеством пациентов, принимающих антагонисты Н2г, небольшой, но, возможно, значительный эффект может быть легко пропустить.
Несколько случаев увеличилось аутоиммунных реакций было зарегистрировано с этими агентами. Они включали один случай аутоиммунного гепатита у пациентов с МС, связанной с перевызов ранитидина [81], новых поражений кожи у пациентов с системной красной волчанкой, связанной с циметидином [82], лимфоцитарной инфильтрацией у пациентов с раком молочной железы, связанной с фамотидина [ ,,,0],83], а также обострение псориаза, связанных с применением антагонистов Н2г [84].
ингибиторы протонной помпы
ИЦП обычно используются для лечения кислотно-пептических расстройств. Они действуют путем блокирования секреции желудочного сока путем ингибирования Н + /K + АТФазы, протонный насос париетальных клеток желудка [85]. ИЦП также может действовать на моноциты, нейтрофилы и эндотелиальных клеток, что приводит к тому мелиоративных иммунного ответа [86, 87]. Омепразол [87] и, возможно, другие ИЦП пересекают ВВВ. ИЦП может блокировать активность активных форм кислорода [88], которые, как полагают, способствуют активности заболевания в ЦНС у больных с рассеянным склерозом [89]. Роль ИПН в МС или в животной модели MS не были должным образом изучены, но, как описано ниже, теоретически возможно, что их действие способствует угнетающее роль на активности заболевания.
Ингибиторы протонной помпы может вызвать подавление иммунитета
Несколько в пробирке
и в естественных условиях
исследования показали, что ИЦП могут оказывать противовоспалительное действие, не относящиеся к ингибированию продукции желудочной кислоты [90]. Эти противовоспалительные эффекты проявляются через их активности анти-оксидантов, цитокиновой модуляции и способности изменять экспрессию молекул адгезии с помощью прямого действия на воспалительные клетки, такие как нейтрофилы, моноциты и эндотелиальных клеток [88]. Эти эффекты могут сохраняться даже после кратковременного доставки. Как уже упоминалось в предыдущих разделах, измененными секреции цитокинов и адгезии молекул выражения в воспалительных клетках играют важную роль в патогенезе МС. Таким образом, вполне возможно, что противовоспалительные свойства ИЦП могут способствовать благотворному действия других противовоспалительных или иммуномодулирующих препаратов при одновременном введении в МС.
Ингибиторы протонной помпы подавляют воспалительные реакции нейтрофилов и моноцитов периферической крови
Нейтрофилы было предложено содействовать активности заболевания в EAE и МС [91-96]. В EAE, нейтрофилы были обнаружены в ЦНС воспалительных инфильтратов [93, 94] и истощение нейтрофилов мелиорированных EAE активности [94]. Нейтрофилы постулировались, чтобы вызвать утечку ВВВ во время разработки EAE [96] и может быть связан с началом аксонов патологии [95]. Роль нейтрофилов в MS менее ясна. Они предложили стать участниками раннего развития заболевания в ЦНС [95], но не может присутствовать в более поздних стадиях. В ремиттирующего MS, периферические нейтрофилы находятся в загрунтованную состоянии, что может привести к усилению активации после заражения. Повышенные эффекторные механизмы нейтрофилами в ремиттирующего MS включают повышенную дегрануляции, повышенный окислительный взрыв и более высокие уровни нейтрофильных внеклеточных ловушек [97].
ИЦП подавляют выработку активных форм кислорода нейтрофилами и моноцитами в культуре, уменьшить их экспрессию молекулы адгезии, а также уменьшить их взаимодействия с эндотелиальных клеток [86, 88, 98-101], что необходимо для вступления в ЦНС. Следует отметить, что лекарственные препараты, которые препятствуют адгезии клеток к эндотелию используются для подавления возникновения MS рецидивами, например, натализумаба [35]. Кроме того, лансопразол снижается в пробирке
производство провоспалительных цитокинов TNF-alpha и IL-1 на моноцитах периферической крови [102]. В противоположность этому, циметидин блокировали ингибирование хемотаксиса нейтрофилов, индуцированных гистамина [44].
Ингибиторы протонного насоса могут уменьшить воспалительный состояние микроглии
С некоторых ИЦП, как омепразол может быстро проникать через ГЭБ [87], они будут иметь потенциал, чтобы взаимодействовать с клетками микроглии. Активация клеток микроглии может играть важную роль в регуляции аутоиммунного воспалительного процесса в EAE и МС [103, 104]. Активированный микроглии, как полагают, оказывают токсичность по отношению к нейронам путем производства потенциально нейротоксические молекулы, такие как провоспалительных цитокинов и супероксидных радикалов [105]. Например, липополисахарида (LPS) - и ИФН-γ-стимулированных человеческих микроглии показывают значительную токсичность по отношению к в культуре нейронов [106]. Однако, когда LPS- и IFN-γ-активированных клеток микроглии человека подвергались лансопразола или омепразола, они проявляли меньшую токсичность по отношению к нейробластомы в культуре клеток [107]. Микроглии может также выполнять защитные функции, такие как секрецию нейротрофических факторов и защитных цитокинов TGF-бета и IL-10 [103], при этом роль ИЦП этих функций заслуживает дальнейшего изучения.
Повышение рН желудочного сока
основная функция всех соединений, обсуждаемых является повышение рН желудка или непосредственно, или косвенно. Антациды действуют непосредственно путем нейтрализации желудочной кислоты в процессе антагонистов Н2г и ИПП действуют путем уменьшения кислотного производства. Обычные антациды включают карбонат кальция, карбонат магния, бикарбонат натрия или гидроксид алюминия, и как антагонисты Н2г и ИЦП они доступны без рецепта в ряде препаратов. Независимо от механизма, с помощью которого рН увеличивается, более низкий уровень желудочной кислоты может иметь негативные последствия для пациентов с рассеянным склерозом. Например, существует большая выживаемость бактерий в желудке и тонкой кишке после продолжительной обработки кислотой, подавляя агентом [108-110]. Интересно отметить, что более низкие бактериальной флоры в желудочно-кишечном тракте было обнаружено, что уменьшить тяжесть развития EAE [111]. Микрофлору кишечника было показано, что влияет на врожденный иммунный ответ [112] и у пациентов с МС имеют сверхактивные нейтрофилы [97]. Увеличение активности нейтрофилов было предложено, чтобы усилить и удлинить воспаление во время инфекции у пациентов с рецидивирующим РС и может способствовать повреждение тканей и воспаление во время МС [97]. Таким образом, более высокий уровень бактерий в желудочно-кишечном тракте после повышение рН желудка может, теоретически, ухудшает реакцию нейтрофилов в МС. С другой стороны, повышение рН желудка было связано с повышенным риском развития пищевой аллергии путем продвижения Тh2-ответов [113-116] и на основе алюминия антацидный сукральфат может усилить эффект Th2 [117, 118]. В этом примере, больший Th2 ответ из-за большего рН желудочного можно было бы предсказать, чтобы уменьшить активность заболевания в MS.
При введении в течение длительных периодов времени, агентов, повышающих рН желудка может привести к дефициту витамина В12, особенно у пожилых людей [119, 120]. У пациентов с МС может иметь низкий уровень витамина B12 [121, 122], предполагая, что лекарства, которые блокируют выработку желудочного сока может способствовать к этому дефицитного состояния.
Выводы
Большое количество факторов модулировать иммунный ответ в разные фазы МС; Лечение диспепсии боли является одним из факторов, который имеет потенциал, чтобы влиять на иммунный ответ. Управление желудочной кислоты может быть текущей проблемой столкнулись в течение жизни пациентов с рассеянным склерозом. Хотя это и не доказано, некоторые вмешательства имеют потенциал для обострения болезни в то время как другие будут благоприятствовать подавление болезни или может быть относительно нейтральным (таблица 3). Несмотря на то, выброс гистамина может привести к воспалению, активация Н2г связана с иммуносупрессии; введение антагониста Н2г во время существовавшие ранее провоспалительного состояния, такие, как это имеет место в MS, может привести к дальнейшему стимуляции иммунной системы. Таким образом, теоретически возможно, что антагонисты Н2г усугубить патогенез или уменьшить последствия иммунодепрессантов. Отсутствие явных изменений в клинических признаков после введения антагонистов Н2г не может быть достаточным, чтобы отклонить возможные негативные эффекты этих лекарств, поскольку большая часть текущей патологии может оставаться клинически молчать. К тому же Н2г антагонисты, ИЦП и антациды могут быть введены для диспепсии боли. В отличие от антагонистов Н2г, ИЦП может иметь иммуносупрессивные свойства, хотя они также могут иметь нежелательные побочные эффекты, например, повышенный риск развития желудочной инфекции. Антациды, а также антагонисты Н2г и ИЦП могут также косвенно влияют на иммунную систему, позволяя улучшенную роста бактерий в желудке и тонком кишечнике.

• Желудочный обструкции, возможно, вторичной по отношению к образованию язв в 2-летней девочки: случай report
• Краткий путеводитель по наследственного диффузного желудочного cancer