Potencijalni imunološke posljedice farmakološkog suzbijanja proizvodnje želučane kiseline u bolesnika s multiplom sclerosis

Potencijalni imunoloških posljedica farmakološkog suzbijanja proizvodnje želučane kiseline u bolesnika s multiplom sklerozom
apstraktne pregled Kortikosteroidi su standardni tretman za pacijente s multiplom sklerozom doživljava akutni relaps. Zato dispeptički bol je uobičajena nuspojava ovog zahvata, pacijenti mogu dobiti histaminskog receptora-2 antagonist, inhibitor protonske pumpe ili antacid da spriječe ili ublaže ovaj poremećaj. Osim toga, bolesnici s multiplom sklerozom mogu se uzimanje tih lijekova neovisno o kortikosteroidima liječenja. Intervencije za želučane smetnje mogu utjecati na aktivaciju stanje imunološkog sustava, glavni posrednik patologije multiple skleroze. Iako histamine release potiče upalu, aktivacija histaminskog receptora-2, može potisnuti proupalnu imuni odgovor, a blokiranje histaminskog receptora-2 s antagonistom može pomaknuti ravnoteža više prema imunu stimulaciju. Studije koje koriste životinjskog modela multiple skleroze pokazuju da histamin receptor-2 antagonisti potencijalno povećanje aktivnosti bolesti kod pacijenata s multiplom sklerozom. Nasuprot tome, inhibitori protonske pumpe se čini da favoriziraju supresiju imunološkog, ali nisu proučavane u modelima multiple skleroze. Antacidi, histamin receptora-2 antagonisti i inhibitori protonske pumpe mogu također mijenjaju crijevnu mikrofloru, što posredno može dovesti do imunološkog stimulacije. Osim toga, povišen pH želuca može promicati vitamina B12 nedostatak da bolesnici s multiplom sklerozom su na rizik od razvoja. Ovdje ćemo razmotriti moguće uloge inhibitora želučane kiseline na immunopathogenic mehanizama povezanih s multiplom sklerozom. Pregled Ključne riječi pregled antacid autoimuna dispepsija eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis GERB histamin receptora 2 antagonisti multiplu sklerozu inhibitora protonske pumpe Uvod
korištenje lijekova na smanjiti kiselina proizvodnje u želucu postaje sve rutinske prakse u skrbi za bolesnike. Kronična bol, nemir i gutanja problemi povezani s bolesti gastroezofagealnog refluksa (GERB) ili peptičkog ulkusa su rasprostranjena u populaciji. Primjena spojeva kiselina smanjuje je postao češći, a ljudi su počeli da ih rutinski za žgaravicu ili čirom. Nesteroidni protuupalni lijekovi i drugi lijekovi mogu uzrokovati dispepsije i peptičkog ulkusa može biti povezan s povećanim izlučivanjem kiseline [1]. Kortikosteroidi koji se primjenjuju u pacijenata s multiplom sklerozom (MS) promicati rješavanje akutnih relapsa [2] također mogu uzrokovati dispeptičkih bol u gornjem dijelu trbuha povezane s povećanim izlučivanjem želučane kiseline. [3] Želučani poremećaji redovito se upravlja s histaminom receptora-2 (CrH2r) antagonista, inhibitora protonske pumpe (PPI) ili antacid. Ova sredstva se mogu primijeniti profilaktički ili kao odgovor na dispeptičkih boli kada pacijent prima tok visoke doze kortikosteroida [2, 4-6]. Bolesnici s MS može uzeti ove droge kao dio svoje dnevne rutine, zbog kontinuiranog dispepsija, GERB ili popratne bolesti. Mnoga od tih sredstava koja su propisana liječnik primarne zdravstvene zaštite pacijenata i dostupni su kao over-the-counter lijekovi za probavne smetnje ili srodnih stanja. Te intervencije općenito smatra sigurnom. Predlažemo da korištenje ovih sredstava može imati neželjene posljedice na proces bolesti u bolesnika s MS-om, a možda i na drugim autoimunim stanjima. Pregled CrH2r, IPP i antacidi mogu izravno ili neizravno utjecati na upalni odgovor u bolesnika s MS-om. antagonisti CrH2r (na primjer, cimetidin, famotidin, nizatidin i ranitidin) djeluju u želucu smanjivanjem bazalno i izlučivanje hrane stimulirano parijetalne stanice kiseline. Antagonisti CrH2r također djelovati i na druge vrste stanica, uključujući i endotelne stanice na krvno-moždanu barijeru (BBB), mastociti i stanicama imunološkog sustava (na primjer, T-limfociti, monociti i dendritičke stanice (DCS)), koji igraju središnje ulogu u orkestriranju imunološkog posredovano patologije u MS. Iako histamin release može posredovati akutnih upalnih događaja, to također može utjecati kroničnih upalnih stanja [7], a dokazi upućuju na to da aktivacija CrH2r potiskuje imunološki odgovor. Dakle, učinak antagonista CrH2r može dovesti do poboljšanja od proupalnih stanja koja bi mogla dovesti do povećane aktivnosti bolesti u bolesnika s MS-om. IPP (na primjer, lansoprazol, omeprazol, dexlansoprazole, esomeprazola, pantoprazol i rabeprazol) nepovratno inhibira H + /K + enzima u parijetalni stanice, koja se koristi za pumpanje protona u lumenu želuca. Osim toga, ti se inhibitori mogu djelovati i na druge vrste stanica, uključujući stanice imunološkog sustava. Za razliku od antagonista CrH2r, IPP može promicati imuniteta. Antacidi, antagonisti CrH2r i IPP sve rezultirati povećanim pH želuca. Produljena povišenje pH želuca može dovesti do povećane razine bakterija u želucu i tankom crijevu, što u teoriji može pogoršati upalu u bolesnika s multiplom sklerozom. U ovom pregledu ćemo usporediti imunološke učinke različitih modaliteta usmjerenih na suzbijanje želučane kiseline, te raspraviti moguće implikacije za proces bolesti u MS. Pregled histaminskog receptora-2 antagonisti
razine histamina u likvoru (CSF ) su više u bolesnika s relapsno-uplatu MS i progresivne MS usporedbi s pacijentima kontrolnim [8, 9]. Aktivaciju histamin receptora može potaknuti oba pro i anti-upalne puteve, koji su posredovane preko diferencijalnu aktivaciju četiri G-protein vezanih receptora od, histaminskog receptora-1 (), H1R CrH2r, H3R i H4R [7, 10]. U genetski manipulirane miševa u mogućnosti da histamina [11], ili miševi koji histamin proizvode mastocita [12], kliničkih i patoloških znakova eksperimentalnog alergijskog encefalomijelitisa (EAE), životinjskom modelu MS, znatno teže nego u kod miševa divljeg tipa s EAE. To ukazuje na ukupni učinak histamina prema ograničavanja autoimune upale mozga, što je u suprotnosti s ulogom histamina u ostalih upalnih stanja, kao što su alergijske reakcije. Zbog aktiviranja CrH2r Čini se da je ključni mehanizam za histamin posredovane imunosupresije, postavlja se pitanje da li su antagonisti CrH2r pogoršati aktivnost bolesti u bolesnika s multiplom sklerozom. CrH2r izražen u različitim stanicama, uključujući endotelne i sistemskih upalnih stanica [7] i izražava se u CrH2r EAE od CNS-upalnim infiltratima i eventualno su miklroglia i astrociti [13]. Jer antagonisti CrH2r se pokazalo da se dobije pristup mozgu [14], mogu pokazati učinke na upalne stanice unutar CNS, kao i sistemski. Pregled histaminskog receptora-2 aktivacija potiče za T-pomoćne stanice 2 odgovora
aktivni bolesti kod MS općenito se misli da je povezana s hiperaktivnim T pomoćne stanice (TH) 1 odgovor i underactive Th2 odgovora. Na primjer, mononuklearne stanice periferne krvi pacijenata s MS izlučuju povećane količine proupalnih citokina na Th1 odgovora (na primjer, IFN-γ, IL-12 i TNF-α) i oslobađanja smanjene količine anti-inflamatornih citokina IL 10, povezan s Th2 i regulatorne T stanica aktivnost [15-17]. Nasuprot tome, imunološki tolerancija i /ili remisija bolest povezana s do podizanja regulacije Th2 citokina (na primjer IL-4 i IL-10) i TGF-P kod glodavaca s EAE [18-22]. Povišena aktivnost EAE bolesti kod miševa koji su deficijentni u proizvodnji histamina je pretpostavilo da se zbog odsutnosti suzbijanja preko aktivacije CrH2r, što rezultira povećanim Th1 odgovora [11]. Aktivacija CrH2r po dimaprit, selektivni CrH2r agonista, nađeno je smanjenje kliničkih i patoloških znakova težine bolesti u EAE (kao što su ataksija i akumulacije CNS makrofaga) [23] i smanjiti encetalitogenih odgovor T stanica [24]. Isto tako, pomoću cimetidin blokirati CrH2r u EAE indukcije u zamoraca doveli do veće učestalosti bolesti u usporedbi s učestalošću u zamoraca dao fiziološku otopinu [25]. Cimetidin također promovirao Th1-posredovane reakcije odgođeni tip preosjetljivosti, upalnog stanja s nekim sličnostima EAE [25-27]. Pregled In vitro
studije pokazuju da CrH2r agonisti oponašati djelovanje histamina [28], koji inhibira izlučivanje proupalnih citokina i stimulira proizvodnju protu-upalnih citokina u humanim mononuklearnim stanicama periferne krvi [28-31] (Tablica 1). Nadalje, učinci izazvani histamina u prvom redu su posredovana CrH2r, svjedoči i činjenica da su ti učinci blokirao cimetidinom [29, 30, 32]. Osim toga, CrH2r posreduje supresiju proizvodnje TNF-a od mastocita [33]. Tako, histamin, preko stimulacije CrH2r može rezultirati pomakom Th1 /Th2 ravnotežu prema Th2 dominacijom-(tablica 1). Uzeti zajedno, ove studije postaviti pitanje - ne selektivno CrH2r antagonizam negativno utjecati na autoimunu stanje promicanjem Th1 odgovora Tablica 1. Primjeri imunoloških učinaka izazvanih histaminom ili histamin receptora-2 agonista pregled Agent
Organizam tip /stanica
Odgovor
Reference
Dimaprit pregled Miševi pregled Umanjuje eksperimentalne aktivnosti autoimunog encefalomijelitisa bolesti
[23] pregled Dimaprit pregled Histamin pregled Mouse aktivirane T-stanice pregled potiskuje proliferaciju T-stanica, IL-6, IL-10, IL-17 i IFN-γ proizvodnju
[24]
H2 agonista pregled histamin (obrnuto od CrH2r antagonista)
ljudskih neutrofila pregled Smanjuje kemotaksiju neutrofila odgovor
[44] pregled H2 agonista pregled histamin (obrnuto od CrH2r antagonista) pregled T stanica pregled smanjuje proliferaciju T stanica pregled [44]
agonisti CrH2r
histaminski (obrnut CrH2r antagonista) pregled ljudske periferne krvi mononuklearnih stanica pregled inhibira sekreciju IL-1 i IL -12 i stimulira proizvodnju IL-10
[28, 29, 31], pregled histamina pregled (obrnut CrH2r antagonista)
ljudskih mononuklearnih stanica periferne krvi pregled inhibira sekreciju TNF-a pregled, [30] pregled Histamin pregled (obrnuto od CrH2r antagonista) pregled Ljudski DC pregled potiskuje IL-12 sljedeće lipopolisaharid stimulaciju DC pregled [73] pregled Histamin pregled (obrnut CrH2r antagonista) pregled Human DC pregled promiče Th2 odgovor, odnosno pojačanu regulaciju Th2 proizvodnje kemokina, od nezrelih DC pregled [74] pregled histamina pregled (obrnut CrH2r antagonista)
Rat mastociti pregled suprimira TNF-α za proizvodnju
[33] pregled histamina pregled (obrnut CrH2r antagonista) pregled Human endotelne stanice umbilikalne vene pregled stimulira proizvodnju IL-6
[39] pregled, DC: dendritičke stanice; CrH2r: histamin receptor-2; IFN-γ: interferon gama; IL: interleukin; Th: T helper stanica; TNF-α. Faktor nekroze tumora alfa
histamin aktivaciju receptora-2 potiskuje odgovor T stanica proupalnih
aktivacija i trgovine T stanica u CNS su važni koraci u MS patogenezi. U stvari, lijekovi koji ciljaju korake (na primjer, kopolimer 1, fingolimod i natalizumab) smanjiti ozbiljnost i učestalost kliničkih relapsa u MS [34-36]. CrH2r posredovan radnje mogu predstavljati svojstvenu mehanizam koji samostalno rokovi za aktivaciju T stanica, proliferaciju i trgovine, posebno u okruženju autoimune bolesti. Na primjer, in vitro pregled davanje histamina ili CrH2r agonista inhibira proliferaciju i IFN-y proizvodnju pomoću mišjih T stanica aktiviranih protiv encetalitogenih peptida koji je korišten za EAE indukciju [24].
U intravitalnog mikroskopije modelu oponaša rana faze upale u EAE, oba H1R i aktivaciju CrH2r smanjena sposobnost mijelin autoreaktivne T stanica da se pridržavaju upala mozga plovila in vivo pregled, što je ključni korak u razvoju MS [24]. Na alergijske modelu CrH2r aktivacija dovela do silazni infiltracijom leukocita u upaljenom tkivu [37]. Neke studije sugeriraju da CrH2r može poticati BBB curenje dok H1R može ga ugušiti [38], iako CrH2r ili potaknuće H1R su povezane s povećanjem proizvodnje endotelnih stanica IL-6 [39], i IL-6 mogu djelovati na promicanju održavanje od BBB [40, 41].
Ako aktivacija CrH2r dovodi do supresije odgovora T stanica, onda selektivno blokada CrH2r ima potencijal za promicanje T-stanica imunološkog odgovora. Doista, antagonizam CrH2r, neovisno mijenja razine histamina, izaziva imuni stimulaciju i pojačanje postojećeg upalnog događaja (Tablica 2). U studijama na ljudskim ili mišjih stanica, cimetidin poboljšava mitogenom-stimuliranih aktivaciju limfocita [42, 43], smanjuje histaminom induciranih supresiju stanične proliferacije T [44], smanjuje supresorskih odgovor histaminske aktiviranih T stanica u prisustvu ili odsustvu mitogenom [45, 46], omogućava pretvaranje monocita u makrofaga [47] i se poništava supresija histaminom induciranih sinteze proupalnih citokina [29, 30, 32] (Tablice 1 i 2). Cimetidin povećava antitijela ovisne stanične citotoksičnosti T-stanica u bolesnika s MS protiv primarnih oligodendrocite štakora [48]. Cimetidin inhibira stanicama poput aktivnosti regulacijskih T [49] i poboljšava upalni odgovor, na DNA vakcine, na primjer, promicanjem humoralne i T odgovore posredovane stanicama i inducira IL-12 proizvodnju, a inhibicija proizvodnje anti-upalnih citokina [50 ]. Cimetidin može se poveća proizvodnja antitijela i proliferaciju mitogenom-stimuliranih stanica slezene kao odgovor na imunogen [51]. Ranitidin uzrokuje imunološki aktiviranje u bolesnika s ozljedom glave [52], obrće operaciju inducirana imunosupresija [53-55] i zabilježena je u studiji slučaja pogoršati limfocitni kolitis [56]. Osim toga, CrH2r su prisutni na bazofila i mast stanica i funkcije za suzbijanje oslobađanje histamina i proinflamatornih citokina [33, 57]. Zajedno, ovi podaci podržavaju imunostimulirajuće ulogu antagonista CrH2r, što je vjerojatno zbog začepljenja CrH2r posredovane suzbijanje puteva (tablice 1 i 2) .table 2 Primjeri imunoloških učinaka histamina receptora-2 antagonistima pregled Agent
stanica /cijela životinja
pregled odgovora
Reference
Cimetidin pregled zamorci
Povećava aktivnost usporenog tipa preosjetljivosti i eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis incidencija Netlogu [25]
cimetidin
Mouse T stanice pregled Koči indukciju T supresorskih stanica
[45] pregled cimetidin pregled miš stanica slezene pregled povećava proizvodnju antitijela, i proliferaciju aktiviranih mitogenima splenocita odgovor na tetanus toksoida
[51] pregled Cimetidin pregled Mouse T stanice pregled inhibira regulatornu aktivnost T-stanica, kao što su pregled [49 ] pregled, cimetidin
T stanica pregled Smanjuje supresorski T stanični odgovor
[46]
cimetidin pregled ljudskim limfocitima pregled povećava odgovor mitogenom-aktiviranih T stanica
[42 43] pregled Cimetidin pregled Ljudski DC pregled povećava kapacitet prezentaciju antigena od strane DC od pacijenata oboljelih od raka immunosuppressed
[75]
ranitidin pregled T stanica pregled Povećava CD4 + T stanice i mitogenom stimulirati proizvodnju IFN-γ od pacijenata s ozljedama glave pregled [52] pregled, ranitidin pregled Humani monociti, neutrofili, prirodne stanice ubojice, odgođeni tip preosjetljivosti pregled Poništava operaciju izazvanog pada imunološkog sustava
[54, 55] pregled, DC: dendritičke stanice; IFN-γ. Interferon gama pregled Histamin receptora-2 aktivacija polarizira dendritičke stanice i monocita funkciju prema T-pomoćne stanice 2 odgovora
DC su profesionalne stanice za predočavanje antigena, koji su specijalizirani za unos antigena i njihov transport iz perifernih tkiva u limfnim organima. Oni također mogu migrirati u CNS-a i /ili razlikovanje od mikroglije [58, 59], a može biti prisutna u CSF [60]. Zbog njihove sposobnosti da stimuliraju prirodne T stanice, DC ima središnju ulogu u inicijaciji primarnog imunog odgovora. Noviji podaci ukazuju da DC igraju važnu ulogu u inicijaciji autoimunih napada u EAE i MS. Naime, DC-citokin iz signali su uključeni u diferencijaciju i proliferaciju autoreaktivnih T stanica.
Profila i razine citokina koje luče stimulirajućih DC utvrdilo je li naivna T stanica će postati Th1, Th17 ili Th2 stanica. Th1 CD4 + T pomoćne stanice izlučuju proupalnih citokina kao što su IL-1, IFN-y i TNF-P, dok je tip Th2 CD4 + T stanice izlučuju IL-4, IL-5, IL-13 i granulocitni faktor stimulacije kolonija. Th1 stanice i Th17 stanice, koje izlučuju IL-17, promicati upala u MS [61, 62]. Eksperimentalne studije pokazale su da DC-izvedene signali su kritični za regrutiranje i održavanje aktivnosti Th1 i Th17 stanica [63]. Vrijeme djelovanja bolesti ili recidiva u MS-u, ima veći udio u cirkulaciji DC-koji izlučuju IL-12 i IL-23 [64, 65]. Pojačano lučenje IL-12 i IL-23 iz DC, pak, poklapa sa značajnim povećanjem patogene Th1 [66] i Th17 [67, 68] aktivnost, respektivno. Dakle, za vrijeme relapsa, Th1 i Th17 stanice su prevelika i Th2 aktivnost regulirani. Isto tako, tijekom razdoblja remisije bolesti, vjerojatno pomak u DC-izvedenim signala promiče smanjenje broja Th17 stanice na niskim razinama [69], i CD4 +
stanice polarizirati u izvršne IL-4 i IL 10 proizvodnju Th2 stanice, što je rezultiralo ukupnom anti-upalne okoliš [66, 70]. pregled Histamin utječe na profil proizvodnje citokina koji dospijevaju DC [71]. CrH2r izgleda kao da igraju dominantnu ulogu u regulaciji istosmjernog funkcije [71] što je više DC podskupovi izražavaju visoke razine CrH2r, dok H1R i H4R različito izraženi [72]. Aktivacija CrH2r na DC rezultira polarizirajući DCS prema Th2 poticanje okolinu preko potiskivanja IL-12 [71, 73] i povećanje IL-10 Sinteza [71, 72]. Cimetidin Pokazalo se da blokiraju učinke histamin u regulaciju IL-12 proizvodnju i Th2 polarizaciju [73, 74]. Nedavna studija je također pokazala da aktivacija CrH2r dovelo do potiskivanja krvi monocita-izvedenim CD1a + stanica, podskup DC posjeduje veći upalni svojstva od CD1a - podskup, a famotidine može blokirati ovu akciju [72 ]. pregled direktne regulacije istosmjernog funkcije antagonistima CrH2r nije prikazana na MS. Međutim, utvrđeno je cimetidin povećati za predočavanje antigena kapaciteta, a možda i IL-12 izlučivanje DC izoliranih iz oslabljenim imunološkim sustavom s rakom debelog crijeva [75]. To je značilo raskrinkavanje potisnute DC funkcije koje cimetidina u stanicama od tih bolesnika. U MS, glukokortikoidi i INF-β može smanjiti IL-12 izlučivanje nezrelom ljudskih DC [76, 77], što otvara mogućnost ukidanja DC represije cimetidina na pacijente s multiplom sklerozom sličnim oslabljenim imunološkim sustavom s rakom debelog crijeva. Akcije cimetidina u bolesnika s karcinomom nisu nužno samo su posredovane CrH2r, jer slični učinci nisu vidjeli s famotidin [75]. Pregled Implikacije histamin receptora-2 antagonistima za pacijente s multiplom sklerozom pregled Iako antagonisti CrH2r imaju potencijal da ometa imunosupresivne putova, neizvjesno je hoće li utjecati na tijek bolesti u bolesnika s MS-om. Nalazi iz EAE studija koji podržavaju ulogu CrH2r antagonistima na napredovanje bolesti ne može prevesti na MS-u, to jest, učinci antagonista CrH2r može imati različite učinke između miševa i ljudi. Osim toga, postoji nekoliko konkurentnih čimbenika koji diktiraju da li je imuni odgovor će postati aktivira promovirati patologije u MS, i histamin je samo jedna od mnogih posrednika koji utječu na imunološki balans i patogenih naravno. Prema tome, moguće je da je, u ukupnom shemu kompleksne bolesti začepljenja imunosupresija puteva putem antagonista CrH2r ne utječe proupalnih uvjete ili suzbijaju imunosupresivnih svojstva kortikosteroida. Akutnog pogoršanja aktivnosti bolesti nakon gutanja antagonista CrH2r je vjerojatno; inače nekoliko izvješća bi se očekivalo opisuju te događaje. Međutim, postoji mogućnost da CrH2r blokatori promicati opći porast aktivnosti bolesti i dalje, jer neki patologija može biti klinički tiho u MS [78, 79] i sastavljanju učinci višestrukih lezija može potrajati godinama utjecati na kliničku sliku MS [80 ]. Iako magnetska rezonancija (MRI) skenira se često može pokazuju povećanu aktivnost u lice stabilnih kliničkih značajki, i obrnuto; drugim riječima, postupna promjena klinički često nije vidljivo pomoću MRI. Dakle, CrH2r antagonisti mogu pogoršati tijeku patologiju na supkliničkom razini ili ispod granice detekcije MR. Nadalje, s obzirom na raspon histaminom odgovora u sustavu, a broj zajedničkih lijekova koji vrše neki utjecaj na histamin puteve, antagonisti CrH2r bi moglo utjecati na aktivnost bolesti samo u određenom skupu uvjeta ili samo u dogovoru s drugim lijekovima, čime učinci teško prepoznati. Za komplicirati stvari dalje, neke mjere ishoda otkrio razliku samo s jednim CrH2r antagonistima, ali ne i sa drugim antagonistima [43, 75]. Uz veliki broj pacijenata koji uzimaju antagoniste CrH2r, mali, ali vjerojatno značajan utjecaj lako mogao biti propustili.
Nekoliko slučajeva povećane autoimune reakcije su izvijestili s tim sredstvima. Ona uključuju jedan slučaj autoimunog hepatitisa kod pacijenta sa MS-povezanog s ponovni pokušaj čine ranitidin [81], nova lezija kože kod pacijenta sa sistemski lupus povezan s cimetidinom [82], infiltracije limfocita kod pacijenata s karcinomom dojke koji je povezan s famotidin [ ,,,0],83], te pogoršanje psorijaze povezanih s antagonistima CrH2r [84]. pregled proton inhibitori pumpa
IPP rutinski koristi za liječenje kiseline peptičkog poremećaja. Oni djeluju tako što blokiraju izlučivanja želučane kiseline putem inhibicije H + /K + ATPaze, proton pumpe od želučanih parijetalnih stanica [85]. IPP također može djelovati na monocitima, neutrofila i endotelnih stanica koja rezultira poboljšanje imunog odgovora [86, 87]. Omeprazol [87], a možda i drugi IPP prijeći BBB. IPP može blokirati aktivnost reaktivnih kisikovih [88], koje se smatra da potiču aktivnost bolesti u CNS bolesnika s MS-om [89]. Uloge IPP u MS ili u životinjskom modelu MS nisu adekvatno studirao, ali, kao što je objašnjeno u nastavku, to je teoretski moguće da njihovo djelovanje potiče supresijski ulogu na aktivnost bolesti. Pregled, inhibitori protonske pumpe mogu izazvati supresiju imunološkog
Nekoliko in vitro pregled i pregled in vivo studije su pokazale da IPP mogu pokazivati ​​anti-upalne učinke nisu povezane s inhibicijom proizvodnje želučane kiseline [90]. Te protuupalno djelovanje se vide kroz njihove anti-oxidants aktivnosti, citokina modulacije i omogućuje promjene ekspresije adhezijskih molekula preko izravnog djelovanja na upalne stanice kao što su neutrofili, monociti i endotelne stanice [88]. Ovi učinci mogu trajati čak i nakon kratkotrajnog isporuke. Kao što je spomenuto u prethodnim poglavljima, promijenjene sekrecije citokina i adhezijskih molekula izrazi u upalnim stanicama igraju važnu ulogu u MS patogenezi. Prema tome, moguće je da se protu-upalna svojstva PPI mogu pridonose dobrim djelovanjem drugih protuupalnih lijekova ili imunomodulacijskim kada se primjenjuje istodobno sa MS.
Inhibitori protonske pumpe suzbiti upalne reakcije od neutrofila i monocita periferne krvi
Neutrofili se sugerira da promoviraju aktivnost bolesti u EAE i MS [91-96]. U EAE, neutrofili su otkrivena u CNS-upalnim infiltratima [93, 94] i neutrofila iscrpljivanja poboljšana aktivnost EAE [94]. Neutrofili se pretpostavlja da potiču BBB curenje tijekom razvoja EAE [96], a mogu biti uključeni s početkom aksona patologije [95]. Uloga neutrofila u MS je manje jasno. Oni su predložili da se sudionici u razvoju ranog bolesti u središnjem živčanom sustavu [95], ali ne može biti prisutna u kasnijim fazama. U relapsno-uplatu MS, periferna neutrofili su u premazanu države, što bi moglo dovesti do pojačane aktivacije nakon infekcije. Povišene izvršnih funkcija pomoću neutrofila relapsno-uplatu MS uključuju povećanu degranulacije, povišeno oksidacijske provale i viših razina neutrofila ekstracelularne zamki [97].
IPP potiskuje proizvodnju reaktivnih kisikovih po neutrofila i monocita u kulturi, smanjiti njihovo izražavanje adhezijske molekule, te smanjiti njihove interakcije s endotelnim stanicama [86, 88, 98-101], što je nužno za ulazak u CNS. Osobito, lijekovi koji ometaju stanične adhezije na endotel se koriste za suzbijanje pojave MS recidiva npr natalizumab [35]. Osim toga, lansoprazol smanjuje u vitro pregled proizvodnja proupalnih citokina TNF-a i IL-1 monociti periferne krvi [102]. Za razliku od toga, cimetidin blokira inhibiciju kemotaksiju neutrofila induciranih histaminom [44]. Pregled, inhibitori protonske pumpe mogu smanjiti upalni stanje mikroglija Netlogu Od nekih IPP kao omeprazol može brzo prodrijeti BBB [87], oni će morati potencijal za interakciju s mikroglija stanica. Aktivacija mikroglijalnih stanica može igrati važnu ulogu u regulaciji autoimune upale u EAE i MS [103, 104]. Aktiviran mikroglije su mislili da izvrši toksičnost prema neuronima preko proizvodnje potencijalno neurotoksičnih molekula, kao što su proupalnih citokina i superoksid radikala [105]. Na primjer, lipopolisaharidom (LPS) - i IFN-γ-stimulirane ljudske mikroglijama pokazuje značajnu toksičnost prema neurona u kulturi [106]. Međutim, kada je LPS- i IFN-γ-aktivirane ljudske mikroglijalne stanice su izložene lansoprazola ili omeprazola su prikazani manja toksičnost prema neuroblastoma stanice u kulturi [107]. Mikroglije mogu obavljati i zaštitne funkcije, kao što lučenja neurotrofnog faktora i zaštitnih citokina TGF-ß i IL-10 [103], čime je uloga IPP na tim funkcijama zaslužuje daljnje istraživanje.
Povećan želučani pH
osnovna funkcija svih spojeva u raspravi je podići pH želuca, bilo izravno ili neizravno. Antacidi djeluju izravno neutralizaciju želučane kiseline uz antagoniste CrH2r i jom IPP čin smanjivanje kiselina proizvodnje. Uobičajeni antacidi uključuju kalcijev karbonat, magnezijev karbonat, natrijev bikarbonat ili aluminijev hidroksid, i kao CrH2r antagonisti i PPI su dostupni over-the-counter u brojnim pripravcima. Bez obzira na mehanizam kojim se pH povećana, niža razina želučane kiseline mogu imati negativne posljedice po pacijenata s MS. Na primjer, postoji veća preživljavanja bakterija u želucu i tankom crijevu nakon dugotrajnog liječenja s kiselim sredstvom za smanjivanje [108-110]. Zanimljivo, niže bakterijska flora gastrointestinalnog trakta nađeno je da smanji težinu razvoja EAE [111]. Crijevo mikroflora je pokazano da utječe imunog odgovora [112] i pacijenata s MS imaju overactive neutrofili [97]. Povećana neutrofila aktivnost je predloženo da se pojača i produljiti upale tijekom infekcije u bolesnika s relapsirajuće-remitirajući MS i mogu promicati povredu tkiva i upalu u MS [97]. Dakle, veći nivo bakterija u probavnom traktu nakon porasta pH želuca može, u teoriji, pogoršati odgovor neutrofila u MS. S druge strane, porast pH želuca je povezana s povećanim rizikom od razvoja alergije na hranu kroz promociju Th2 odgovora [113-116] i aluminijske bazi antacid sukralfat može poboljšati Th2 učinak [117, 118]. U ovom primjeru, veći Th2 odgovor zbog većeg pH želuca može se predvidjeti, da se smanji aktivnost bolesti u MS.
Kada se daje tijekom duljeg vremenskog perioda, sredstva koja povećavaju pH želuca može uzrokovati nedostatak vitamina B12, osobito u starijih osoba [119, 120]. Bolesnici s MS može imati nisku razinu vitamina B12 [121, 122], što upućuje da se lijekovi koji blokiraju proizvodnju želučane kiseline mogu biti faktor koji doprinosi ovom manjkavo stanje.
Zaključci pregled Veliki broj faktora modulirati imunološki odgovor u različitim faze MS; liječenje probavnih bol je jedan od faktora koji ima potencijal da utječu na imunološki odgovor. Upravljanje želučane kiseline može biti opetovana pitanja s kojima se suočavaju tijekom života bolesnika s MS-om. Iako nije dokazano, neki intervencije imaju potencijal za pogoršanje bolesti, a drugi bi pogodovati suzbijanje bolesti ili bi mogla biti relativno neutralna (Tablica 3). Iako histamine release može dovesti do upale, aktivacija CrH2r je povezana s imuniteta; Davanje CrH2r antagonista tijekom preexisting proupalnih stanju, kao što se događa u MS, može dovesti do daljnjeg imunološkog stimulacije. Prema tome, to je teoretski moguće da antagonisti CrH2r otežati patogenezu ili smanjiti učinke imunosupresivnih lijekova. Odsustvo vidljive promjene u kliničkim znakovima nakon primjene antagonista CrH2r ne može biti dovoljno da se odbaci potencijalne negativne učinke ovih lijekova, jer mnogo je u tijeku patologije može ostati klinički tiha. Osim CrH2r antagonisti, IPP i antacida može primjenjivati ​​probavnih boli. Za razliku od antagonista CrH2r, IPP može imati imunosupresivne svojstva, iako se također mogu imati neželjene sporedne efekte, na primjer, povećan rizik od želučane infekcije. Antacidi kao antagonisti CrH2r i IPP također može neizravno utjecati na imunološki sustav, omogućujući poboljšanu rast bakterija u želucu i tankom crijevu.

• Želučani obstrukcija eventualno sekundarno ulceracija u 2-godišnje djevojke: prikaz slučaja
• Kratki vodič za nasljedne difuzne želučane cancer