Potensielle immunologiske konsekvenser av farmakologiske undertrykkelse av magesyre produksjon hos pasienter med multippel sklerose

Potensielle immunologiske konsekvenser av farmakologiske undertrykkelse av magesyre produksjon hos pasienter med multippel sklerose
Abstract
Kortikosteroider er standard behandling for pasienter med multippel sklerose opplever akutt tilbakefall. Fordi dyspeptic smerte er en vanlig bivirkning av dette inngrep, kan pasienten bli gitt en histaminreseptor-2-antagonist, protonpumpeinhibitoren eller syrenøytraliserende for å forhindre eller forbedre denne forstyrrelse. I tillegg kan pasienter med multippel sklerose være å ta slike medisiner uavhengig av kortikosteroid behandling. Tiltak for mage forstyrrelser kan påvirke aktiveringen tilstand av immunsystemet, en rektor formidler av patologi i multippel sklerose. Selv om histaminfrigjøring fremmer inflammasjon, kan aktivering av histamin-reseptor-2 undertrykke et proinflammatorisk immunrespons, og å blokkere histamin-reseptor-2 med en antagonist kunne forskyve balansen mer mot immunstimulering. Studier som anvender en dyremodell for multippel sklerose tyder på at histamin-reseptor-antagonister 2 potensielt forsterke sykdomsaktivitet hos pasienter med multippel sklerose. I kontrast, protonpumpehemmere synes å favorisere immunsuppresjon, men har ikke blitt studert i modeller av multippel sklerose. Antacida, histamin reseptor-2-reseptorantagonister og protonpumpehemmere også kunne endre tarmfloraen, som indirekte kan føre til immunstimulering. I tillegg kan forhøyet gastrisk pH fremme vitamin B12-mangel at pasienter med multippel sklerose er i faresonen for å utvikle. Her går vi gjennom mulige roller magesyre hemmere på immunopathogenic mekanismer assosiert med multippel sklerose.
Nøkkelord
Antacida autoimmune dyspepsi eksperimentell autoimmun encefalomyelitt GERD histamin reseptor 2 antagonister multippel sklerose protonpumpehemmer Innledning
bruk av medikamenter til redusere syreproduksjonen i magen har blitt et stadig rutine praksis i pasientbehandlingen. Kroniske smerter, ubehag og svelgeproblemer i forbindelse med gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) eller magesår sykdom er utbredt i befolkningen. Bruk av syrereduserende stoffer har blitt mer vanlig og folk har begynt å ta dem rutinemessig for halsbrann eller dyspepsi. Ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter og andre medikamenter kan forårsake dyspepsi og peptisk ulcus som kan være assosiert med økt syresekresjon [1]. Kortikosteroider som administreres til pasienter med multippel sklerose (MS) for å fremme oppløsningen av akutte tilbakefall [2] kan også forårsake dyspeptic smerter i øvre del av magen forbundet med økt magesyre sekresjon [3]. Mage forstyrrelser jevnlig styres med en histamin reseptor-2 (H2R) antagonist, protonpumpehemmer (PPI) eller syrenøytraliserende. Disse midlene kan bli administrert profylaktisk eller som respons på dyspeptic smerte når pasienten får en kurs av høydose kortikosteroider [2, 4-6]. Pasienter med MS også kan ta disse stoffene som en del av deres daglige rutine på grunn av pågående dyspepsi, GERD eller annen samtidig sykdom. Mange av disse midlene er foreskrevet av pasientenes primærlegen og er tilgjengelig som over-the-counter medisiner for fordøyelsesbesvær eller relaterte forhold. Disse tiltakene er generelt ansett for å være trygg. Vi foreslår at anvendelse av disse midler kan ha uønskede konsekvenser på sykdomsprosessen i pasienter med MS, og muligens andre autoimmune tilstander.
H2R, kan PPIer og antacida direkte eller indirekte å påvirke den inflammatoriske respons hos pasienter med MS. H2r antagonister (for eksempel cimetidin, famotidin, nizatidine og ranitidin) handle i magen ved å redusere basal og mat-stimulert parietalcellen syresekresjon. H2R antagonister også virke på andre celletyper, inkludert endotelceller ved blod-hjerne-barrieren (BBB), mastceller og celler i immunsystemet (for eksempel T-lymfocytter, monocytter og dendrittiske celler (DCS)), som spiller sentral roller i orkestre immunmediert patologi i MS. Selv om histaminfrigjøring kan megle akutte inflammatoriske hendelser, kan det også påvirke kroniske betennelsestilstander [7], og tyder på at aktivering av H2R undertrykker immunresponsen. Dermed kan effekten av h2r antagonister føre til forbedring av en proinflammatorisk tilstand som kan føre til økt sykdomsaktivitet hos pasienter med MS. PPIs (for eksempel lansoprazol, omeprazol, dexlansoprazole, esomeprazol, pantoprazol og rabeprazole) irreversibelt hemme H + /K + ATPase i parietalcellene, som brukes til å pumpe protoner inn i mage lumen. I tillegg kan disse inhibitorer virke på andre celletyper, inkludert celler i immunsystemet. I motsetning h2r antagonister, kan PPIs fremme immunsuppresjon. Antacida, h2r antagonister og PPIs alle resultere i en økt gastrisk pH. En langvarig økning i gastrisk pH kan føre til økte nivåer av bakterier i magen og tynntarmen, som i teorien kan forverre betennelser i pasienter med MS. I denne gjennomgangen vil vi sammenligne de immunologiske effekter av ulike modaliteter rettet mot å undertrykke magesyre, og diskutere mulige konsekvenser for sykdomsprosessen ved MS.
Histamin reseptor-2 antagonister
Histamin nivåer i cerebrospinalvæsken (CSF ) er høyere hos pasienter med relapsing-remitting MS og progressiv MS sammenlignet med kontrollgruppen [8, 9]. Aktivering av histaminreseptorer kan stimulere både pro- og anti-inflammatorisk veier, som er mediert gjennom differensial aktivering av de fire G-protein-koblede reseptorer, histamin-reseptor-1 (H1R), H2R, H3R og H4R [7, 10]. I genetisk manipulert mus ikke i stand til å gjøre histamin [11], eller i mus som mangler histamin-produserende mastceller [12], kliniske og patologiske tegn på eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE), en dyremodell av MS, er betydelig mer alvorlige enn i villtype mus med EAE. Dette antyder en samlet effekt av histamin retning av å begrense autoimmun hjernebetennelse, noe som er i motsetning til rollen av histamin i andre inflammatoriske tilstander, så som en allergisk reaksjon. Fordi aktivering av H2R ser ut til å være en viktig mekanisme for histamin-mediert immunsuppresjon, reiser det spørsmålet om h2r antagonister forverre sykdomsaktivitet hos pasienter med MS. H2R uttrykkes ved en rekke forskjellige celler, inkludert endotelceller og systemiske inflammatoriske celler [7], og H2R er uttrykt i EAE ved CNS-inflammatoriske infiltrater og muligens mikroglia og astrocytter [13]. Fordi H2R antagonister er blitt vist å få tilgang til hjernen [14], kan de utøve effekt på inflammatoriske celler i sentralnervesystemet, så vel som systemisk.
Histamin-reseptor-2-aktivering fremmer en T-hjelpercelle 2 svaret
Aktiv sykdom i MS er generelt antatt å være forbundet med en overaktiv T-hjelpercelle (Th) en reaksjon og en lite aktiv Th2 respons. For eksempel skiller ut perifere mononukleære blodceller fra pasienter med MS økte mengder av proinflammatoriske cytokiner er forbundet med Th1-respons (for eksempel IFN-γ, IL-12 og TNF-α) og frigjørings reduserte mengder av de anti-inflammatoriske cytokin IL- 10, assosiert med Th2 og regulatoriske T-celle aktivitet [15-17]. I motsetning til dette er immuntoleranse og /eller sykdomsremisjon i forbindelse med en oppregulering av Th2-cytokiner (for eksempel IL-4 og IL-10) og TGF-β i gnagere med EAE [18-22]. Den forhøyede EAE sykdomsaktiviteten observert hos mus som mangler for histamin produksjon ble postulert å være på grunn av fravær av undertrykkelse via H2R aktivering, noe som resulterer i en øket Th1-respons [11]. Aktivering av H2R av dimaprit, en selektiv agonist H2R, ble funnet å redusere kliniske og patologiske tegn på sykdommens alvorlighetsgrad i EAE (slik som ataksi og CNS-makrofag-akkumuler) [23] og minske encefalitogene T-cellere [24]. Motsatt, ved hjelp av cimetidin til å blokkere H2R i løpet av EAE-induksjon i marsvin førte til en større forekomst av sykdommen sammenlignet med forekomst hos marsvin gitte saltløsning [25]. Cimetidin også fremmet en Th1-mediert forsinket type hypersensitivitetsreaksjon, en betennelsestilstand med noen likhetstrekk til EAE [25-27].
In vitro
studier viser at h2r agonister ligne handlingene til histamin [28], som hemmer sekresjon av proinflammatoriske cytokiner og stimulerer produksjonen av anti-inflammatoriske cytokiner i humane perifere blod mononukleære celler [28-31] (Tabell 1). Videre er virkningene indusert av histamin ble først og fremst formidlet av H2R, vist ved det faktum at disse virkninger ble blokkert av cimetidin [29, 30, 32]. I tillegg medierer H2R undertrykkelsen av TNF-α produksjon av mastceller [33]. Således, histamin, via stimulering av H2R, kan resultere i en forskyvning av Th1 /Th2 balanse mot Th2-dominans (tabell 1). Samlet utgjør disse studiene reise spørsmålet - har selektiv H2R antagonisme påvirke en autoimmun tilstand negativt ved å fremme Th1 svar Tabell 1 Eksempler på immun effekter indusert av histamin eller histamin reseptor-2-agonister
Agent
Organism /celletype
Response
Reference
Dimaprit
Mus
Demper eksperimentell autoimmun encefalomyelitt sykdomsaktivitet
[23]
Dimaprit
Histamin
Mouse aktiverte T-celler
undertrykker T-celledeling, IL-6, IL-10, IL-17 og IFN-γ produksjon product: [24]
H2 agonist
Histamin (reversert av H2R antagonist)
Menneskelige nøytrofile
Reduserer nøytrofile chemotaxis respons product: [44]
H2 agonist
Histamin (reversert av H2R antagonist)
humane T-celler
Reduksjon T-celleformering product: [44]
h2R agonister
Histamin (reversert ved h2R antagonist)
humane perifere blodmononukleære celler
hemmer utskillelsen av IL-1 og IL -12, og stimulerer produksjonen av IL-10 product: [28, 29, 31]
Histamin product: (reversert av H2R antagonist)
menneske perifere mononukleære blodceller
Hemmer sekresjon av TNF-α product: [30]
Histamin product: (reversert av H2R antagonist)
Menneskelig DCs
undertrykker IL-12 produksjon etter lipopolysakkarid stimulering av DC product: [73]
Histamin
(reverseres ved H2R antagonist)
Menneskelig DCs
Fremmer Th2 respons, det vil si oppregulering av Th2 chemokin produksjon, med umodne DC product: [74]
Histamin product: (reversert av H2R antagonist)
Rat mastceller
undertrykker TNF-α produksjon product: [33]
Histamin product: (reversert av H2R antagonist)
menneskenavlevene endotelceller
Stimulerer produksjonen av IL-6
[39]
DC: dendrittiske cellen; H2R: histamin reseptor-2; IFN-γ: interferon gamma; IL: interleukin; Th: T-hjelpercelle; TNF-α. Tumornekrosefaktor alfa
Histamin reseptor-2 aktiverings undertrykker proinflammatoriske T-celle responser
Aktivering og trafficking av T-celler i CNS er viktige skritt i MS patogenesen. Faktisk, medikamenter som er rettet mot disse trinnene (for eksempel copolymer 1, fingolimod og natalizumab) redusere alvorlighetsgraden og hyppigheten av kliniske tilbakefall hos MS [34-36]. H2R-mediert handlinger kan representere en iboende mekanisme som selv-grenser T-celle-aktivering, proliferasjon og handel, særlig i innstillingen av autoimmunitet. For eksempel in vitro
administrering av histamin eller en H2R agonist hemmer proliferasjon og IFN-γ produksjon av muse-T-celler aktivert mot en encefalitogenisk peptid anvendt for EAE induksjon [24].
I en intravital mikroskopi modell som etterligner den tidlige stadier av betennelse i EAE, både H1R og H2R aktivering redusert evne myelin autoreaktive T-celler til å følge betente hjernen fartøy in vivo
, som er et viktig skritt i utviklingen av MS [24]. I en allergisk modell, H2R aktivering førte til nedregulering av infiltrasjonen av leukocytter i betent vev [37]. Noen studier tyder på at H2R kan fremme BBB lekkasje mens H1R kan undertrykke den [38], selv om H2R eller H1R aktivering er assosiert med en økning i endotelial celleproduksjon av IL-6 [39], og IL-6 kan virke til å fremme opprettholdelsen av BBB [40, 41].
Hvis H2R aktivering fører til undertrykkelse av T-celle responser, så selektiv blokkering av H2R har potensial til å fremme den T-celle-immunrespons. Faktisk antagonisme av H2R, uavhengig av endring av histaminnivåer, forårsaker immunstimulering og forsterkning av en eksisterende inflammatorisk aktivitet (tabell 2). I studier av humane eller museceller, forbedrer cimetidin mitogen-stimulerte lymfocyttaktivering [42, 43], reduserer histamin-indusert suppresjon av T-celle proliferasjon [44], reduserer histamin-aktiverte suppressor T-cellerespons i nærvær eller fravær av mitogen [45, 46], letter omdannelsen av monocytter til makrofager [47] og reverserer den histamin-indusert undertrykkelse av proinflammatorisk cytokin-syntese [29, 30, 32] (tabell 1 og 2). Cimetidin økt antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet av T-celler fra pasienter med MS mot primær rotte oligodendrocytter [48]. Cimetidin hemmer regulatoriske T-celle-lignende aktivitet [49] og forsterker den inflammatoriske respons, til en DNA-vaksine for eksempel, ved å fremme humorale og T-celle-medierte responser, og indusering av IL-12 produksjon, mens inhibering av produksjon av anti-inflammatoriske cytokiner [50 ]. Cimetidin kan også øke antistoff-produksjon og spredning av mitogenstimulerte splenocytter i respons til et immunogen [51]. Ranitidin forårsaker aktivering av immunsystemet hos pasienter med hodeskade [52], reverserer kirurgi-indusert immunsuppresjon [53-55] og ble rapportert i en case-studie for å forverre lymfatisk kolitt [56]. I tillegg H2R er tilstede på basofiler og mastceller og virker til å undertrykke frigjøring av histamin og proinflammatoriske cytokiner [33, 57]. Sammen utgjør disse dataene støtter en immunstimulerende rolle h2r antagonister, noe som sannsynligvis skyldes blokkering av h2r-mediert undertrykkelse trasé (tabell 1 og 2) .table 2 Eksempler på immuneffekter ved histamin reseptor-2 antagonister
Agent
Cell /hele dyret
Response
Reference
Cimetidin
Guinea griser
Øker aktivitet av forsinket hypersensitivitet og eksperimentell autoimmun encefalomyelitt forekomsten product: [25] Hotell Cimetidin
Mouse T-celler
Hemmer induksjon av T-suppressor celler product: [45]
Cimetidin
musesplenocyter
Øker antistoffproduksjon, og spredning av mitogenaktiverte splenocytes svar på tetanustoksoid product: [51]
Cimetidin
Mouse T-celler
hemmer regulatoriske T-celle-lignende aktivitet product: [49 ]
Cimetidin
humane T-celler
Reduserer suppressor T celle respons product: [46] Hotell Cimetidin
humane lymfocytter
øker mitogen-aktiverte T-cellerespons product: [42 43]
Cimetidin
Menneskelig DC
Øker kapasiteten antigen presentasjon av DC fra immunsupprimerte kreftpasienter product: [75] Hotell Ranitidine
Menneskelig T-celler
Øker CD4 + T-celler og mitogen-stimulert IFN-γ produksjon fra pasienter med hodeskade product: [52]
Ranitidine
humanmonocytter, nøytrofile, naturlige drepeceller, forsinket hypersensitivitet
Snur kirurgi-indusert immunsuppresjon
[54, 55]
DC: dendrittiske cellen; IFN-γ. Interferon gamma
Histamin reseptor-2 aktiverings polarizes dendrittiske celler og monocytter funksjon mot en T-hjelpercelle 2 svar
DC er profesjonelle antigenpresenterende celler som spesialiserer seg på opptak av antigener og deres transport fra perifert vev til de lymfoide organer. De kan også migrere inn i CNS og /eller skille fra mikroglia [58, 59] og kan være til stede i den CSF [60]. På grunn av deres evne til å stimulere naive T-celler, DC ha en sentral rolle i initieringen av en primær immunrespons. Vekst data indikerer at DC spiller en viktig rolle i initieringen av autoimmune angrep i EAE og MS. Spesielt er DC-avledet cytokin signaler involvert i differensiering og spredning av autoreaktive T-celler.
Profil og nivåer av cytokiner utskilt av de stimulerende DCs avgjøre om en naiv T-celle vil bli en Th1, Th17 eller Th2 celle. Th1 CD4 + T-hjelperceller utskiller proinflammatoriske cytokiner slik som IL-1, IFN-γ og TNF-β, mens Th2-typen CD4 + T-celler skiller ut IL-4, IL-5, IL-13 og granulocytt-kolonistimulerende faktor. Th1-celler og Th17-celler, som skiller ut IL-17, for å fremme betennelse i MS [61, 62]. Eksperimentelle undersøkelser har vist at DC-avledede signaler som er kritiske for å rekruttere og opprettholde aktiviteten av Th1 og Th17-celler [63]. Under sykdomsaktivitet eller tilbakefall i MS, er det en høyere andel av sirkulerende DC som utskiller IL-12 og IL-23 [64, 65]. Økt sekresjon av IL-12 og IL-23 fra DC på sin side sammenfaller med betydelige økninger i patogene Th1 [66] og Th17 [67, 68] aktivitet, respektivt. Dermed under tilbakefall, Th1 og Th17-celler er overaktiv og Th2 aktivitet er nedregulert. Omvendt, i perioder med sykdomsremisjon, fremmer antagelig et skifte i DC-avledede signaler som en reduksjon av det Th17 celletallet til lave nivåer [69], og CD4 +
celler polarisere til effektor IL-4 og IL- 10 produserende Th2-celler, noe som resulterer i en samlet anti-inflammatorisk miljø [66, 70].
Histamin påvirker profilen til cytokin produksjon av modne DC [71]. H2R ser ut til å spille en dominerende rolle i reguleringen av like funksjon [71] som flere DC-undergrupper uttrykker høye nivåer av H2R, mens H1R og H4R blir uttrykt forskjellig [72]. Aktivering av H2R på DC resulterer i polarisering DCS mot en Th2-fremmende miljø via hemming av IL-12 produksjon [71, 73] og en økning i IL-10-syntese [71, 72]. Cimetidin har vist seg å blokkere virkningene av histamin i å regulere IL-12 produksjon og Th2 polarisering [73, 74]. En fersk studie viste også at H2R aktivering førte til undertrykkelse av blodmonocyttavledede CD1a + celler, en undergruppe av DC inneha større inflammatorisk egenskaper enn CD1a - undergruppe, og famotidin var i stand til å blokkere denne handlingen [72 ].
direkte regulering av DC funksjon ved h2r antagonister har ikke vært vist i MS. Imidlertid cimetidin ble funnet å øke den antigen-presenterende kapasitet og muligvis IL-12 sekresjon av DC isolert fra immunsvekkede pasienter med kolorektal kreft [75]. Det innebar avsløring av undertrykt DC funksjon av cimetidin i celler fra disse pasientene. I MS, kan glukokortikoider og INF-β redusere IL-12 sekresjon av umodne humane DC [76, 77], noe som øker muligheten for en reversering av like undertrykkelse av cimetidin i pasienter med MS som ligner immunsvekkede pasienter med kolorektal kreft. Handlingene til cimetidin hos pasienter med kreft var ikke nødvendigvis utelukkende formidlet av H2R, ettersom lignende effekter ikke ble sett med famotidin [75].
Konsekvenser av histamin reseptor-2 antagonister for pasienter med multippel sklerose
Selv h2r antagonister har potensial til å forstyrre immunsuppressive veier, er det usikkert om de påvirker sykdomsforløpet hos pasienter med MS. Resultatene fra EAE studier som støtter en rolle for H2R antagonister i sykdomsprogresjon kanskje ikke oversette til MS, det vil si, kan effekten av H2R antagonister har forskjellige effekter mellom mus og mennesker. Videre er det flere konkurrerende faktorer som bestemmer hvorvidt immunresponsen vil bli aktivert for å fremme patologi i MS, og histamin er bare en av mange mediatorer som påvirker immunbalansen og patogene kurs. Således er det mulig at, i den generelle ordningen av en kompleks sykdom, betyr blokkering av immunsuppresjonsteknikker reaksjonsveier via H2R antagonister ikke påvirke proinflammatoriske forhold eller motvirke de immunsuppressive egenskaper av kortikosteroider. Akutt forverring av sykdomsaktivitet som følge av inntak av H2R antagonister er usannsynlig; ellers flere rapporter ville ha vært forventet å beskrive disse hendelsene. Imidlertid kan muligheten for at h2r blokkere fremme en generell økning i sykdomsaktivitet fortsatt, fordi noen patologi kan være klinisk stille i MS [78, 79] og sammensatte effekten av flere lesjoner ta år å påvirke den kliniske presentasjonen av MS [80 ]. Selv om magnetisk resonans imaging (MRI) skanner kan ofte viser økt aktivitet i ansiktet av stabile kliniske funksjoner, er det motsatte også sant; med andre ord, er gradvis klinisk endring ofte ikke synlig ved MR. Således kunne H2R antagonister forverre pågående patologi ved et subklinisk nivå eller lavere enn deteksjonsgrensene for MRI. Videre, gitt utvalg av histaminresponser i systemet, og hvor mange vanlige stoffer som utøver noen innflytelse på histamin trasé, kan H2R antagonister påvirke sykdomsaktivitet bare under et bestemt sett av betingelser eller bare sammen med andre medikamenter, og dermed gjøre effektene vanskelig å gjenkjenne. For å komplisere saken ytterligere, noen resultatmål avdekket en forskjell bare med ett H2R antagonist, men ikke med en andre antagonist [43, 75]. Med det store antallet pasienter som tar h2r antagonister, en liten, men muligens betydelig effekt kan lett bli savnet.
Noen få tilfeller av økt autoimmune reaksjoner er rapportert med disse agentene. Disse har inkludert en manglende autoimmun hepatitt hos en pasient med MS forbundet med gjentatt administrering av ranitidin [81], nye hudlesjoner i en pasient med systemisk lupus erythematosus forbundet med cimetidin [82], lymfatisk infiltrasjon i pasienter med brystkreft forbundet med famotidin [ ,,,0],83], og forverring av psoriasis assosiert med h2r antagonister [84].
protonpumpehemmere
PPIs blir rutinemessig brukt til å behandle syre peptic lidelser. De virker ved å blokkere syresekresjonen via hemming av H + /K + ATPase, protonpumpe av mage parietalceller [85]. PPIer kan også virke på monocytter, nøytrofiler og endotelceller med det resultat at forbedring av immunresponsen [86, 87]. Omeprazol [87] og muligens andre PPIs krysse BBB. PPIer kan blokkere aktiviteten av reaktive oksygenarter [88], som antas å fremme sykdomsaktiviteten i CNS av pasienter med MS [89]. Rollene som PPIs i MS eller i en dyremodell av MS har ikke tilstrekkelig undersøkt, men som omtalt nedenfor, det er teoretisk mulig at deres handling favoriserer en undertrykkende rolle på sykdomsaktivitet
. Protonpumpehemmere kan forårsake immunsuppresjon
Flere in vitro Hotell og in vivo
studier har vist at PPIs kan utøve anti-inflammatorisk virkning som ikke er relatert til hemming av magesyre produksjon [90]. Disse anti-inflammatorisk virkning er sett via sine anti-oksidanter aktivitet, cytokin modulasjon og evne til å endre ekspresjonen av adhesjonsmolekyler via direkte virkning på inflammatoriske celler slik som nøytrofiler, monocytter og endoteliale celler [88]. Disse effektene kan vedvare selv etter kort tids levering. Som nevnt i forrige avsnitt, endrede cytokin sekresjon og adhesjonsmolekyler uttrykk i inflammatoriske celler spiller viktige roller i MS patogenesen. Dermed er det mulig at de anti-inflammatoriske egenskapene til PPIs kan bidra til de gunstige virkningene av andre anti-inflammatoriske eller immunmodulerende legemidler ved samtidig i MS.
Protonpumpehemmere undertrykke inflammatoriske responser av nøytrofile granulocytter og perifert blod monocytter
Neutrophils har blitt foreslått for å fremme sykdomsaktivitet ved EAE og MS [91-96]. I EAE, har nøytrofile blitt påvist i CNS inflammatoriske infiltrater [93, 94] og nøytrofile utarming bedres EAE aktivitet [94]. Nøytrofile har blitt postulert å indusere BBB lekkasje under utviklingen av EAE [96] og kan være involvert med utbruddet av aksonal patologi [95]. Rollen av nøytrofile i MS er mindre klar. De har blitt foreslått å være deltakere i tidlig sykdomsutvikling i CNS [95], men kan ikke være til stede i senere faser. I relapsing-remitting MS, perifere nøytrofile er i en primet tilstand, noe som kan føre til økt aktivering etter smitte. Forhøyede effektor mekanismene av nøytrofile granulocytter i relapsing-remitting MS inkluderer økt degranulation, forhøyet oksidativt utbrudd og høyere nivåer av nøytrofile ekstracellulære feller [97].
PPIs undertrykke produksjonen av reaktive oksygenforbindelser av nøytrofile granulocytter og monocytter i kultur, minske deres uttrykk for adhesjonsmolekyler, og redusere deres samhandling med endotelceller [86, 88, 98-101], noe som er nødvendig for oppføring i CNS. Spesielt, er medikamenter som forstyrrer celle adhesjon til endotel brukt til å undertrykke forekomst av MS tilbakefall, for eksempel, natalizumab [35]. I tillegg, lansoprazol redusert in vitro
produksjon av proinflammatoriske cytokiner TNF-α og IL-1β av perifere blodmonocytter [102]. I motsetning cimetidin blokkert hemming av nøytrofile chemotaxis indusert av histamin [44] Protonpumpehemmere kan redusere betennelsestilstand microglia
Siden noen PPIs som omeprazol kan raskt trenge inn i BBB. Product: [87], de ville ha potensial til å interagere med mikrogliale celler. Aktivering av mikrogliale celler kan spille en viktig rolle i reguleringen av autoimmune betennelse i EAE og MS [103, 104]. Aktiverte mikroglia er antatt å utøve toksisitet mot nerveceller via produksjon av potensielt neurotoksiske molekyler som proinflammatoriske cytokiner og superoksidradikaler [105]. For eksempel, lipopolysakkarid (LPS) - og IFN-γ-stimulerte humane microglia vise betydelig toksisitet mot nerveceller i kultur [106]. Men når LPS- og IFN-γ-aktiverte humane mikrogliale celler ble utsatt for lansoprazol eller omeprazol, viste de mindre toksisitet overfor neuroblastom-celler i kultur [107]. Microglia kan også utføre beskyttende funksjoner, slik som utskillelsen av neurotrofiske faktorer og beskyttelses cytokiner TGF-B og IL-10 [103], fortjener dermed rollen som PPIs om disse funksjonene videre studier.
Økt gastrisk pH
grunnleggende funksjon av alle forbindelser som diskuteres er å heve pH i magen, enten direkte eller indirekte. Antacida opptre direkte ved å nøytralisere magesyre mens h2r antagonister og PPIs handling ved å minske syreproduksjon. Vanlige antacida inkluderer kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, natriumbikarbonat eller aluminiumhydroksid, og som H2R antagonister og PPIer de er tilgjengelige over-the-counter i en rekke preparater. Uansett mekanismen ved hvilken pH-verdien økes, kan et lavere nivå av magesyre ha negative konsekvenser for pasienter med MS. For eksempel, er det en større overlevelse av bakterier i magesekken og tynntarmen etter langvarig behandling med en syre undertrykkende middel [108-110]. Interessant nok var et lavere bakterieflora i mage-tarmkanalen funnet å minske alvorligheten av EAE utvikling [111]. Tarmen mikrofloraen har vist seg å påvirke det medfødte immunresponsen [112] og pasienter med MS har overaktiv nøytrofile [97]. Økt nøytrofile aktivitet har foreslått å forsterke og forlenge betennelse under en infeksjon hos pasienter med relapsing-remitting MS, og kan fremme vev skade og betennelse under MS [97]. Således kan en større grad av bakterier i tarmkanalen etter en økning i gastrisk pH kan i teorien forverre nøytrofil respons i MS. På den annen side, har en økning i gastrisk pH vært forbundet med en økt risiko for å utvikle matallergier gjennom promotering av Th2-responser [113-116] og aluminiumbaserte antacida sukralfat kan forsterke Th2 effekt [117, 118]. I dette eksempel ville en større Th2-respons på grunn av en større gastrisk pH forutsies å redusere sykdomsaktivitet ved MS.
Når det administreres over lange tidsperioder, midler som øker pH i magesekken kan føre til en mangel på vitamin B12, spesielt i eldre individer [119, 120]. Pasienter med MS kan ha lave nivåer av vitamin B12 [121, 122], hvilket antyder at medikamenter som blokkerer magesyreproduksjon kan være medvirkende til denne manglende status.
Konklusjoner
Et stort antall faktorer som modulerer immunresponsen i løpet av forskjellig faser av MS; behandling av smerte dyspeptic er en faktor som har potensiale til å påvirke immunresponsen. Administrerende magesyre kan være et tilbakevendende problem møtt over levetiden for pasienter med MS. Selv om det ikke påvist noen tiltak har potensial for sykdommen forverres, mens andre vil favorisere sykdom undertrykkelse eller kan være relativt nøytral (tabell 3). Selv om histaminfrigjøring kan føre til betennelse, er aktivering av H2R forbundet med immun-suppresjon; administrasjon av en H2R antagonist i løpet av en forhåndsdefinert proinflammatorisk tilstand, for eksempel oppstår i MS, kan føre til økt immunstimulering. Det er således teoretisk mulig at H2R antagonister forverre patogenesen eller redusere virkningene av immunundertrykkende medikamenter. Et fravær av åpenbare endringer i kliniske tegn etter administrasjon av h2r antagonister kan ikke være tilstrekkelig til å avvise de potensielle negative effektene av disse stoffene fordi mye av den pågående patologi kan forbli klinisk tause. Foruten H2R antagonister, PPIs og antacida kan administreres for dyspeptic smerte. I motsetning til H2R antagonister, kan PPIer ha immunsuppressive egenskaper, selv om de også kan ha uønskede bivirkninger, for eksempel økt risiko for gastrisk infeksjon. Antacider, så vel som H2R antagonister og PPIer kan også indirekte effekt på immunsystemet ved å muliggjøre økt bakterievekst i magesekken og tynntarmen.

• Gastric utløpsobstruksjon muligens sekundært til sårdannelse i en to år gammel jente: en sak report
• En miniguide til arvelig diffuse mage cancer