Potenciálne imunologické dôsledky farmakologické potlačenia produkcie žalúdočnej kyseliny u pacientov s mnohopočetným sclerosis

potenciálnych imunologických následkov farmakologické potlačenia produkcie žalúdočnej kyseliny u pacientov s roztrúsenou sklerózou
abstraktné
kortikosteroidy sú štandardná liečba pre pacientov s roztrúsenou sklerózou dochádza k akútnym relapsu. Vzhľadom k tomu, dyspeptický bolesť je častým nežiaducim účinkom tohto zásahu, pacienti môžu byť poskytnutá receptor histamínu-2 antagonista inhibítor protónovej pumpy alebo antacidá, aby sa zabránilo alebo zmiernenie tohto rušenia. Okrem toho, u pacientov s roztrúsenou sklerózou, môže byť s ohľadom na tieto lieky nezávislé liečby kortikosteroidmi. Intervencie pre žalúdočné poruchy môžu mať vplyv na stav aktivácie imunitného systému, je hlavný mediátor patológie pri roztrúsenej skleróze. Aj keď uvoľnenie histamínu podporuje zápal, aktivácia receptora histamínu-2 môže potlačiť prezápalovú imunitnú odpoveď, a blokuje receptor histamínu-2 spolu s antagonistom, mohol posunúť rovnováhu smerom k ďalšej stimulácii imunitného. Štúdie používajúce zvierací model roztrúsenej sklerózy ukazujú, že receptor histamínu-2 antagonistu potenciálne rozšíriť aktivitu choroby u pacientov s roztrúsenou sklerózou. V kontraste, inhibítory protónovej pumpy sa chcú vydať imunosupresie, ale neboli skúmané v modeloch sklerózy multiplex. Antacidá, receptor histamínu-2 antagonistu a inhibítory protónovej pumpy tiež môže zmeniť črevnú mikroflóru, ktorá môže nepriamo viesť k imunitnej stimulácii. Ďalej, zvýšenej žalúdočnej pH môže podporovať nedostatok vitamínu B12, že u pacientov s roztrúsenou sklerózou sú v riziku rozvoja. Tu sme preskúmanie možných rolí inhibítory žalúdočných kyselín na immunopathogenic mechanizmy spojené s roztrúsenou sklerózou.
Kľúčové
Antacidá autoimunitné dyspepsia experimentálna autoimunitná encefalomyelitída GERD receptor histamínu 2 antagonistov roztrúsená skleróza inhibítor protónovej pumpy Úvod
užívanie liekov na znižujú produkciu kyseliny v žalúdku sa stáva stále bežnou praxou v starostlivosti o pacienta. Chronická bolesť, nepohodlie a prehĺtaním problémy spojené s refluxnej choroby pažeráka (GERD) alebo vredovej choroby sú veľmi rozšírené v populácii. Použitie zlúčeniny kyseliny znižujúce sa stáva bežnejšie a ľudia začali brať je bežne k pálenie záhy alebo dyspepsia. Nesteroidné protizápalové lieky a iné lieky môžu spôsobiť, dyspepsia a peptické vredy, ktoré môžu byť spojené so zvýšenou sekréciu kyseliny [1]. Kortikosteroidy, ktoré sú podávané pacientom s roztrúsenou sklerózou (RS) podporovať riešenie akútnej recidívy [2] môže tiež spôsobiť dyspeptických bolesť v hornej časti brucha spojené so zvýšenou sekréciou žalúdočnej kyseliny [3]. Žalúdočné poruchy sú pravidelne riadená s histamínu receptor-2 (C rH 2r) antagonistu, inhibítory protónovej pumpy (PPI) alebo antacidá. Tieto látky môžu byť podávané profylakticky alebo v odozve na dyspeptického bolesti, keď je pacient dostane priebeh vysokých dávkach kortikosteroidov [2, 4-6]. Pacienti s RS možno tiež brať tieto lieky ako súčasť ich každodennej rutiny vzhľadom k prebiehajúcemu dyspepsia, GERD alebo sprievodného ochorenia. Mnohé z týchto látok sú predpísané lekára primárnej starostlivosti pacienta a sú dostupné ako Over-The-voľnopredajné lieky na zažívacie ťažkosti alebo súvisiacich podmienok. Tieto zásahy sú všeobecne považované za bezpečné. Navrhujeme, že používanie týchto látok môže mať nežiaduce dôsledky na priebehu ochorenia u pacientov s MS, a možno aj v iných autoimunitných ochorení.
H2R, PPI a antacidá môžu priamo alebo nepriamo ovplyvňovať zápalové reakcie u pacientov s MS. antagonistu H2R (napríklad cimetidín, famotidín, nizatidin a ranitidín) akt v žalúdku znižuje bazálnu sekréciu a parietálnych buniek kyseliny potravín stimulovanej. antagonisti H2R tiež na iné typy buniek, vrátane endoteliálnych buniek v hematoencefalickou bariérou (BBB), žírnych buniek a buniek imunitného systému (napríklad T-lymfocyty, monocyty a dendritické bunky (DCS)), ktoré hrajú ústrednú role v orchestrating imunitný sprostredkované patológie v čs. Aj keď uvoľnenie histamínu môže sprostredkovať akútne zápalové udalosti, ale tiež môže mať vplyv chronických zápalových [7] stavy, a dôkazy naznačujú, že aktivácia H2R potláča imunitnú reakciu. To znamená, že účinky antagonistov C rH 2r môže viesť k zvýšeniu prozápalový stav, ktorý by mohol mať za následok zvýšenie aktivity ochorenia u pacientov s MS. Inhibítory protónovej pumpy (napríklad, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, dexlansoprazole, pantoprazol a rabeprazol) ireverzibilný inhibujú H + /K + ATPázy v parietálnych bunkách, ktorý sa používa na čerpanie protónov do žalúdočnej dutiny. Okrem toho tieto inhibítory môžu pôsobiť na iné typy buniek, vrátane buniek imunitného systému. Na rozdiel od antagonistov H2R, PPI by mohli podporovať imunosupresie. Antacidá, antagonisti H2R a PPI všetko mať za následok zvýšenie pH žalúdka. Predĺžený výška žalúdočného pH môže viesť k zvýšeným hladinám baktérií v žalúdku a tenkého čreva, ktorý teoreticky by mohli zhoršiť zápalu u pacientov s MS. V tejto recenzii sa budeme porovnávať imunologické účinky rôznych spôsobov smerujúcich k potlačeniu žalúdočnú kyselinu, a diskutovať o možných dôsledkoch pre chorobného procesu pri čs.
Receptor histamínu-2 antagonistu
hladinu histamínu v mozgovomiechovom moku (CSF ) sú vyššie u pacientov s relapsujúcou remitentnou RS a progresívnou roztrúsenou sklerózou v porovnaní s kontrolnými pacientmi [8, 9]. Aktivácia receptorov histamínu môžu stimulovať ako pro- a anti-zápalových dráh, ktoré sú sprostredkované cez diferenciálne aktivácia receptorov spriahnutých štyroch G-proteín, receptor histamínu-1 (H1R), H2R, H3R a H4R [7, 10]. V geneticky manipulované myší schopný vykonať histamín [11], alebo v myší s deficitom v mastocytov histamínu produkujúce [12], klinických a patologických prejavov experimentálna autoimunitná encefalomyelitída (EAE), zvieracom modeli roztrúsenej sklerózy, sú podstatne prísnejšie ako v roku divokého typu myši s EAE. To naznačuje, celkový účinok histamínu k obmedzeniu autoimunitné zápal mozgu, ktorá je na rozdiel od role histamínu v iných zápalových stavov, ako je napríklad alergickej reakcie. Vzhľadom k tomu, aktivácia H2R sa zdá byť kľúčovým mechanizmom pre histamínu sprostredkované potlačenie imunity, to vyvoláva otázku, či antagonisti H2R zhoršiť aktivitu choroby u pacientov s MS. H2R je vyjadrená rôznymi bunkami, vrátane endotelových a systémových zápalových buniek [7], a H2R je vyjadrené v EAE pomocou CNS zápalové infiltráty a prípadne mikroglie a astrocyt [13]. Vzhľadom k tomu, antagonisti H2R bolo preukázané, že prístup do mozgu [14], môžu vykonávať vplyv na zápalové bunky v CNS, ako aj systémovo.
Histamín aktivácia receptora-2 podporuje T helper bunky 2 odpovede
Active ochorenia RS je všeobecne myšlienka byť spájaný s hyperaktívnym T-pomocných bunky (Th) 1 odpoveď a znížená odozvy Th2. Napríklad, mononukleárny bunky periférnej krvi od pacientov s MS sekrétu zvýšené množstvo prozápalových cytokínov spojených s odozvou typu Th1 (napríklad IFN-γ, IL-12 a TNF-α) a uvoľnením znížené množstvo protizápalového cytokínu IL 10, spojené s Th2 a regulačnej činnosti T-buniek [15-17]. Naproti tomu, imunitný tolerancia a /alebo remisie ochorenia je spojené so zvýšením expresie cytokínov Th2 (napr, IL-4 a IL-10) a TGF-beta u hlodavcov s EAE [18-22]. Zvýšená aktivita EAE ochorenie pozorované u myší s deficitom na výrobu histamínu bolo nastolila, ktoré majú byť z dôvodu neprítomnosti potlačenie prostredníctvom aktivácie C rH 2r, čo vedie k zvýšeným reakcie Th1 [11]. Aktivácia H2R zo strany dimaprit, selektívneho agonisty H2R bolo zistené, že k zníženiu klinické a patologické príznaky závažnosti ochorenia v EAE (napríklad ataxie a akumuláciu makrofágov CNS) [23] a zmenšiť encephalitogenic odpovede T buniek [24]. Naopak, použitie cimetidín blokovať H2R počas EAE indukcie u morčiat viedli k väčšiemu výskytu ochorenia v porovnaní s výskytom u morčiat daných fyziologický roztok [25]. Cimetidín tiež podporila Th1-sprostredkované oneskorené reakcie precitlivenosti, čo je zápalové stav s niektorými podobnosti s EAE [25-27].
In vitro štúdie ukazujú, že
H2R agonisty napodobňujú účinky histamínu [28], ktorý bráni sekrécie prozápalových cytokínov a stimuluje produkciu anti-zápalových cytokínov v ľudských periférnych krvných mononukleárnych buniek [28 až 31] (tabuľka 1). Okrem toho účinky indukované histamínom bol primárne sprostredkovaný-C rH 2r, o čom svedčí skutočnosť, že tieto účinky boli blokované cimetidín [29, 30, 32]. Okrem toho, H2R sprostredkováva potlačenie produkcie TNF-a pomocou mastocytov [33]. Tak, histamín, stimuláciou-C rH 2r, môže mať za následok posun Th1 /Th2 rovnováhu smerom k Th2-dominancie (Tabuľka 1). Dohromady tieto štúdie položiť otázku? - Nie je selektívny antagonizmus H2R negatívne ovplyvňujú autoimunitné stav tým, že podporuje Th1 odozvy Tabuľka 1 Príklady imunitných účinkom vyvolaným histamínu alebo histamín receptora-2 agonistov
Agent
Organizmus /bunkový typ
Response Logo Microton: referencie
Dimaprit
Myši
Tlmí experimentálna autoimunitná encefalomyelitída aktivitu ochorenia
[23]
Dimaprit
histamínu
Mouse aktivovanej T lymfocyty
potláča proliferáciu T-buniek, IL-6, IL-10, IL-17 a IFN-γ výroba
[24]
H2 agonistov
Histamín (obrátený H2R antagonistu)
ľudských neutrofilov
Zníženie neutrofilov chemotaxie odpoveď
[44]
H2 agonistov
Histamín (obrátený H2R antagonistu)
ľudské T bunky
znižuje proliferáciu T buniek
[44]
H2R agonisty
histamínu (obrátený H2R antagonistu)
ľudské mononukleárny bunky periférnej krvi
znižuje sekréciu IL-1 a IL -12, a stimuluje produkciu IL-10
[28, 29, 31]
histamínu
(obrátený H2R antagonistu)
ľudských mononukleárnych buniek periférnej krvi
znižuje sekréciu TNF-a
[30]
histamín
(obrátený H2R antagonistu)
Human DC
Potláča IL-12 produkcie po lipopolysacharid stimulácii DC
[73]
histamínu
(obrátený H2R antagonistu)
Ľudské DC
podporuje Th2 odpoveď, to znamená, že up-regulácia produkcie Th2 chemokiny, nezrelými DC
[74]
histamínu
(obrátený H2R antagonistu)
krysích žírnych buniek
potláča TNF-α výrobné
[33]
histamínu
(obrátený H2R antagonistu)
ľudská pupočná žily endoteliálne bunky
stimuluje produkciu IL-6
[39]
DC: dendritických buniek; H2R: receptor histamínu-2; IFN-γ: interferón gama; IL: interleukín; Th: Pomocný T-lymfocyt; TNF-α :. Tumor nekrotizujúceho faktoru alfa
aktiváciu receptora histamínu-2 potláča prozápalové odpovedi T buniek
aktivácia a obchodovanie s T-buniek do CNS sú dôležité kroky v patogenéze MS. V skutočnosti, lieky, ktoré sa zameriavajú na tieto kroky (napríklad, kopolymér 1, fingolimod a s natalizumabom) znížiť závažnosť a frekvencia klinických relapsov v MS [34-36]. H2R sprostredkované akcia môže predstavovať vnútorný mechanizmus, ktorý self-limity T bunková aktivácia, množenia a obchodovanie, a to najmä v nastavení autoimunity. Napríklad in vitro
podanie histamínu alebo H2R agonistami inhibuje proliferáciu a IFN-y produkciu myších T buniek aktivovaných proti encephalitogenic peptidu použitého na indukciu EAE [24].
V intravitální modeli mikroskopického napodobňovanie čoskoro fázy zápalu v EAE, ako H1R a H2R aktiváciu znižuje schopnosť myelín autoreaktívnych T buniek adherovat na zápal mozgových ciev in vivo
, čo je kľúčový krok vo vývoji MS [24]. V modeli alergickej, aktivácia H2R viedlo k downregulace infiltráciou leukocytov do zapáleného tkaniva [37]. Niektoré štúdie naznačujú, že H2R môžu podporovať úniku BBB, zatiaľ čo H1R môže potlačiť to [38], aj keď H2R alebo aktivačné H1R sú spojené so zvýšením produkcie endoteliálnych buniek IL-6 [39], a IL-6 môže pôsobiť tak, že podporovať zachovanie BBB [40, 41]. v prípade aktivácie
H2R vedie k potlačeniu reakcií T lymfocytov, potom selektívne blokáda H2R má potenciál podporovať bunkovú imunitnú odpoveď T. V skutočnosti, antagonizmus-C rH 2r, nezávisle na zmenu hladiny histamínu, vyvoláva imunitnú stimuláciu a zosilnenie existujúce zápalové udalosti (tabuľka 2). V štúdiách na ľudských a myších buniek, cimetidín zvyšuje aktiváciu mitogénom stimulovaných lymfocytov [42, 43], znižuje potlačenie histamínom indukovanej proliferácie T-buniek [44], znižuje supresorové T bunková odpoveď histamínom aktivuje v prítomnosti alebo neprítomnosti mitogénu [45, 46], umožňuje premenu monocytov na makrofágy [47], a obráti potlačenie histamínom vyvolané syntézy prezápalového cytokínov [29, 30, 32] (tabuľka 1 a 2). Cimetidín zvýšená na protilátkach závislú bunkovú cytotoxicitu T buniek od pacientov s MS pred primárnym oligodendrocyty laboratórneho potkana [48]. Cimetidín inhibuje bunkovú podobnú aktivitu regulačných T [49] a zvyšuje zápalovú reakciu, na DNA vakcíny napríklad podporou humorálnej a T bunkami sprostredkované reakcie a indukciu IL-12 produkcie, zatiaľ čo inhibícia produkcie anti-zápalových cytokínov [50 ]. Cimetidín môže tiež zvýšiť produkciu a proliferáciu mitogénom stimulovaných splenocytů protilátok v odpovedi na imunogén [51]. Ranitidín vyvoláva imunitný aktivácia u pacientov s poranením hlavy [52], obráti operáciu indukované imunosupresie [53-55] a bola hlásená v prípadovej štúdii k zhoršeniu lymfocytárnej kolitídu [56]. Okrem toho, H2R sú na bazofiloch a žírnych buniek, a fungujú tak, že potláča uvoľňovanie histamínu a prozápalových cytokínov [33, 57]. Dohromady tieto údaje podporujú imunitu úlohu antagonistov H2R, čo je pravdepodobné, že vzhľadom k zablokovaniu H2R sprostredkované potlačenie dráh (tabuľky 1 a 2) .Table 2 Príklady imunitných účinkov podľa receptor histamínu-2 antagonistu
Agent
spoločnosťou bunku /celé zviera
Response Logo Microton: referencie
Cimetidín
morčatá
Zvýšenie aktivita neskorého typu precitlivenosti a experimentálna autoimunitná encefalomyelitída výskytu
[25]
Cimetidín
Mouse T-lymfocyty
inhibuje indukciu T supresorových buniek
[45]
Cimetidín
myš splenocytů
zvyšuje produkciu protilátok a proliferáciu mitogénom aktivovaných splenocytů v odpovedi na tetanový toxoid
[51]
Cimetidín
Mouse T bunky
inhibuje regulačné T-buniek podobnú aktivitu
[49 ]
cimetidín
Human T-lymfocyty
Znížia supresorových T-bunkovú odpoveď
[46]
cimetidín
ľudských lymfocytov
zvyšuje mitogénom aktivovaných T bunkovú odpoveď
[42 43]
Cimetidín
Human DC
zvyšuje kapacitu prezentáciu antigénu DC z imunosupresívnych pacientov s nádorovým ochorením
[75]
ranitidín
Human T-buniek
zvyšuje CD4 + T-buniek a mitogénom stimulované produkcia IFN-γ u pacientov s poranením hlavy
[52]
ranitidín
Ľudské monocyty, neutrofily, prírodné zabíjač, oneskorená precitlivenosť
Obráti operácii indukovanej imunosupresie
[54, 55]
DC: dendritických buniek; IFN-γ :. Interferón gama
histamín aktivačný receptor-2 polarizuje dendritických buniek a funkciu monocytov smerom k T-pomocných bunkovej odpovede 2
dendritických buniek sú profesionálne antigén prezentujúce ktoré sa špecializujú na vychytávanie antigénov a ich transport z periférnych tkanivách do lymfatických orgánov. Môžu tiež migrovať do CNS a /alebo odlíšenie od mikroglie [58, 59], a môžu byť prítomné v CSF [60]. Vzhľadom na ich schopnosti stimulovať naivné T-bunky, RZ majú ústrednú úlohu v iniciácii primárnej imunitnej odpovede. Rozvíjajúce sa údaje ukazujú, že DC hrajú dôležitú úlohu pri iniciácii autoimunitných útokov v EAE a MS. Konkrétne, DC-odvodené cytokíny signály sa podieľajú na diferenciáciu a proliferáciu autoreaktívnych T-buniek.
Profil a hladiny cytokínov secernovaných stimulačných DC určenie, či je naivné T bunky sa stane Th1, Th17 alebo Th2 buniek. Th1 CD4 + T-helper bunky vylučujú prozápalových cytokínov, ako je IL-1, IFN-y a TNF-p, zatiaľ čo Th2 typu CD4 + T-bunky vylučujú IL-4, IL-5, IL-13, a faktor stimulujúci kolónie granulocytov. Th1 bunky a Th17 buniek, ktoré vylučujú IL-17, podporovať zápal MS [61, 62]. Experimentálne štúdie preukázali, že DC-odvodené signály sú pre regrutovanie a zachovanie aktivity Th1 a Th17 buniek [63]. Počas činnosti ochorenie alebo relapsu u RS, je vyšší podiel cirkulujúceho radiče domény, ktoré vylučujú IL-12 a IL-23 [64, 65]. Zvýšené vylučovanie IL-12 a IL-23 z DC, podľa poradia, sa zhoduje s významným nárastom patogénne Th1 [66] a Th17 [67, 68] činnosť, resp. Takto, počas relapsov, Th1 a Th17 bunky sú hyperaktívne a Th2 aktivita downregulated. A naopak, v období remisie ochorenia, pravdepodobne posun v DC-odvodených signálov podporuje zníženie počtu Th17 buniek na nízkej úrovni [69], a CD4 +
bunky polarizovať do efektora IL-4 a IL 10 produkujúce Th2 bunky, čo vedie k celkovému protizápalové prostredia [66, 70].
histamínu ovplyvňuje profil produkcie cytokínov, ktorá je splatná DC [71]. H2R Zdá sa, že hrá dominantnú úlohu v regulácii funkcie DC [71], ako je viac DC podmnožiny exprimujú vysoké hladiny-C rH 2r, pričom H1R a H4R sú odlišne exprimované [72]. Aktivácia H2R na DC má za následok polarizačný DCS smerom k Th2 podporujúce prostredie prostredníctvom potlačenie IL-12 produkcie [71, 73] a zvýšením IL-10 Syntéza [71, 72]. Cimetidín Bolo preukázané, že blokujú účinky histamínu v regulácii IL-12 produkcie a Th2 polarizáciu [73, 74]. Nedávne štúdie tiež ukázali, že aktivácia H2R viedlo k potlačeniu krvi odvodených od monocytov CD1a + buniek, podmnožina DC ktorý má väčší protizápalové vlastnosti než CD1a - podskupiny, a famotidín bol schopný blokovať túto akciu [72 ].
Priama regulácia funkcie DC antagonistu H2R nebolo preukázané pri roztrúsenej skleróze. Zistilo sa však, cimetidín zvýšenie antigén prezentujúce kapacity a prípadne IL-12 sekréciu DC izolovaných od pacientov so zníženou imunitou s kolorektálnym karcinómom [75]. To znamenalo Demaskovanie potlačené funkcie DC cimetidínom v bunkách z týchto pacientov. V MS, glukokortikoidy a INF-β môže znížiť sekréciu IL-12 ľudskými nezrelými DC [76, 77], čím sa zvyšuje možnosť obrátenia potlačenie DC cimetidínom u pacientov s MS podobné imunosupresívnych pacientov s kolorektálnym karcinómom. Akcia cimetidínu u pacientov s rakovinou sa nutne iba sprostredkované-C rH 2r, pretože podobné účinky neboli pozorované u famotidínom [75].
Dôsledky receptora histamínu-2 antagonistu u pacientov s roztrúsenou sklerózou
Hoci antagonisty H2R mať potenciál interferovať s imunosupresívnou cestami, nie je isté, či majú vplyv na priebeh choroby u pacientov s MS. Poznatky z EAE štúdií podporujú úlohu antagonistov H2R v progresii ochorenia nemusia prekladať MS, to znamená, že účinky antagonistov C rH 2r môže mať rôzne účinky medzi myšou a ľudí. Okrem toho, existuje niekoľko konkurenčných faktorov, ktoré určujú, či je imunitná odpoveď bude aktivovaný, aby podporovali patológie pri RS a histamín je len jedným z mnohých mediátorov ovplyvňujú imunitný rovnováhy a patogénne priebeh. Je teda možné, že v celkovom schéme komplexného ochorenia, prekážajúce imunosupresia dráh pomocou antagonistov H2R neovplyvňuje prozápalové podmienky alebo pôsobiť proti imunosupresívne vlastnosti kortikosteroidov. Akútne exacerbácie aktivity ochorenia po požití antagonistov-C rH 2r, je nepravdepodobné, že; inak niekoľko správ by sa dalo očakávať, popisujúci tieto udalosti. Avšak možnosť, že H2R blokátory podporovať všeobecné zvýšenie aktivity ochorenia zostáva, pretože niektoré patológia môže byť klinicky tiché MS [78, 79] a združovania účinky viac lézií môže trvať niekoľko rokov, aby dopad na klinické prezentáciu MS [80 ]. Aj keď magnetická rezonancia (MRI sken) môže byť často vykazujú zvýšenú aktivitu v tvári stabilných klinických príznakov, opak je tiež pravdou; inými slovami, postupná zmena klinickej často nie je zrejmé, MRI. Tak, H2R antagonisti by mohli zhoršiť prebiehajúce patologické zmeny na subklinickej úrovni alebo pod detekčný medzí MRI. Okrem toho, s ohľadom na rozsah histamínu reakcií v systéme, a počet bežných liekov, ktoré vykonávajú určitý vplyv na histamínu ciest, antagonisty C rH 2r môže ovplyvniť aktivitu ochorenia iba za konkrétny súbor podmienok, alebo iba v zhode s inými liekmi, čím účinky ťažké rozpoznať. Aby sa ďalej komplikuje tým, že niektoré výsledky meraní odhalila rozdiel iba s jedným H2R antagonistu, ale nie s druhým antagonistu [43, 75]. Vďaka veľkému počtu pacientov užívajúcich antagonisty H2R, malý, ale pravdepodobne významný vplyv by mohol byť ľahko minul.
Niekoľko prípadov zvýšenej autoimunitných reakcií boli hlásené s týmito látkami. Medzi ne patrí jeden prípad autoimunitnej hepatitídy u pacienta s MS spojené s novým podaním ranitidínu [81], nových kožných lézií u pacienta so systémovým lupus erythematosus spojené s cimetidínom [82], lymfocytárnej infiltrácie u pacientov s karcinómom prsníka v súvislosti s famotidínu [ ,,,0],83], a exacerbácia psoriázy spojené s antagonistami H2R [84].
inhibítory protónovej pumpy
PPI sa bežne používa na liečbu peptických kyseliny porúch. Ktoré pôsobia tak, že blokuje sekréciu žalúdočnej kyseliny inhibíciou H + /K + ATPázy, protónovej pumpy z žalúdočných parietálnych buniek [85]. Inhibítory protónovej pumpy môže tiež pôsobiť na monocytoch, neutrofily a endotelových bunkami s výsledkom je zlepšenie imunitnej odpovede [86, 87]. Omeprazol [87] a prípadne iné PPI cez BBB. Inhibítory protónovej pumpy môže blokovať aktivitu reaktívnych foriem kyslíka [88], ktoré sa predpokladá, že podporujú aktivitu choroby v CNS u pacientov s MS [89]. Úloha IPP v MS alebo vo zvieracom modeli MS nebola dostatočne študovaná, ale, ako je popísané nižšie, je teoreticky možné, že ich činnosť dáva prednosť supresívnu rolu aktivity ochorenia.
Inhibítory protónovej pumpy môže vyvolať imunitnú supresiu
Niekoľko in vitro a in vivo
štúdie ukázali, že PPI môže pôsobiť protizápalovo nesúvisiace s inhibíciou produkcie žalúdočnej kyseliny [90]. Tieto protizápalové účinky sú vidieť cez ich antioxidanty aktivity, cytokinové modulácia a schopnosť meniť expresiu adhéznych molekúl prostredníctvom priameho pôsobenia na zápalové bunky, ako sú neutrofily, monocyty a endoteliálnych buniek [88]. Tieto účinky môžu pretrvávať aj po krátkodobom doručení. Ako už bolo spomenuté v predchádzajúcich častiach, zmenených sekrécie cytokínov a adhéznych molekúl výrazy v zápalových buniek hrajú dôležitú úlohu v patogenéze MS. Je teda možné, že protizápalové vlastnosti IPP môže prispieť k priaznivé účinky iných protizápalových alebo imunomodulačných liečiv ak boli podávané súčasne v čs.
Inhibítory protónovej pumpy potlačenie zápalovej reakcie podľa neutrofilov a monocytov v periférnej krvi
Neutrofily boli navrhnuté, aby podporovali aktivitu choroby u EAE a MS [91-96]. V EAE, boli neutrofily boli zistené v CNS zápalových infiltrátov [93, 94] a vyčerpanie neutrofilov zmiernené EAE činnosť [94]. Neutrofily boli postulovaný vyvolať úniku BBB v priebehu vývoja EAE [96], a môžu byť zapojené s nástupom axonálne patológie [95]. Úloha neutrofilov pri SM je menej jasný. Ktoré boli navrhnuté, sú účastníkmi raného vývoja ochorenia v CNS [95], ale nemusí byť prítomné v neskorších fázach. V relaps-odpustiť MS, periférne neutrofily sú v pripravenom stave, čo by mohlo viesť k zvýšenej aktivácii po infekcii. Zvýšené efektorové mechanizmy neutrofilov v relapsujúcou remitentnou RS zahŕňajú zvýšenú degranulácia, zvýšené oxidatívny vzplanutia a vyššej úrovne neutrofilov extracelulárnych pascí [97].
PPI potláčajú produkciu reaktívnych foriem kyslíka neutrofily a monocyty v kultúre, znížiť ich expresie adhézne molekuly, a znížiť ich interakciou s endotelových bunkami [86, 88, 98-101], ktorý je nevyhnutný pre vstup do CNS. Pozoruhodne, lieky, ktoré interferujú s bunkovou adhéziou k endotelu sa používajú na potlačenie výskytu RS relapsov, napríklad natalizumab [35]. Okrem toho, lanzoprazol znížená vitro
produkcie z prozápalových cytokínov TNF-a a IL-1 monocytov v periférnej krvi [102]. Naproti tomu, cimetidín blokoval inhibíciu chemotaxie neutrofilov indukovanej histamínom [44].
Inhibítory protónovej pumpy môžu znížiť zápalový stav mikroglie
Vzhľadom k tomu, niektoré inhibítory protónovej pumpy, ako je omeprazol môže rýchlo preniknúť BBB [87], budú mať potenciál pre interakciu s mikrogliálními bunkami. Aktivácia mikroglie buniek môže zohrávať dôležitú úlohu v regulácii autoimunitného zápalu u EAE a MS [103, 104]. Aktivované mikroglie sú myšlienka, aby vyvinula toxicita voči neurónom cez produkciu potenciálne neurotoxické molekúl, ako sú prozápalových cytokínov a peroxidových radikálov [105]. Napríklad lipopolysacharid (LPS) - a IFN-γ-stimulovaných ľudských mikroglie ukazujú významnú toxicitu voči neurónov v kultúre [106]. Avšak, keď LPS a IFN-γ-aktivovanej mikroglie ľudské bunky boli vystavené lansoprazol alebo omeprazol, sú zobrazené menšie toxicitu voči neuroblastómu buniek v kultúre [107]. Mikroglie môže tiež vykonávať ochranné funkcie, ako je napríklad sekrécia neurotrofní faktory a ochranná cytokínov TGF-beta a IL-10 [103], čím sa úloha IPP z týchto funkcií si zaslúži ďalšie štúdium.
Zvýšená žalúdočné pH
základnou funkciou všetkých zlúčenín prejednávaných je zvýšiť pH žalúdka, a to buď priamo, alebo nepriamo. Antacidá pôsobí priamo tým, že neutralizuje žalúdočnú kyselinu zatiaľ čo antagonisti H2R a IPP aktu zmiernením produkciu kyseliny. Bežné antacidá zahŕňajú uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, hydrogénuhličitan sodný alebo hydroxid hlinitý a ako antagonistu H2R a IPP, ktoré sú k dispozícii cez-the-counter v rade prípravkov. Bez ohľadu na mechanizmus, ktorým sa pH zvýšené, nižšiu úroveň žalúdočnej kyseliny môže mať negatívne dôsledky pre pacientov s MS. Napríklad, tam je väčšia prežitie baktérií v žalúdku a tenkom čreve po dlhšej liečbe s potlačenie činidlom kyselina, [108-110]. Je zaujímavé, že sa zistilo, nižšia bakteriálnej flóry v zažívacom trakte s cieľom znížiť závažnosť EAE vývoja [111]. Črevná mikroflóra bolo preukázané, že vplyv na vrodenú imunitnú odpoveď [112] a pacientov s MS majú hyperaktívneho neutrofilov [97]. Zvýšená aktivita neutrofilov bola navrhnutá pre zosilnenie a predĺženie zápalu počas infekcie u pacientov s relapsujúcou remitentnou MS a môžu podporovať poranenia tkaniva a zápalu v priebehu MS [97]. Tak, väčšie množstvo baktérií v črevnom trakte po zvýšení hodnoty pH v žalúdku by, teoreticky, zhoršiť odpoveď neutrofilov v čs. Na druhej strane, zvýšenie žalúdočného pH bolo spojené so zvýšeným rizikom rozvoja alergie na potraviny prostredníctvom podpory reakcií Th2 [113-116] a na báze hliníka antacidá sukralfátu môže zvýšiť Th2 účinok [117, 118]. V tomto príklade je väčšia Th2 odpoveď v dôsledku väčšieho žalúdočného pH by sa predpokladá, že zníženie aktivity choroby v MS.
Pri podávaní po dlhú dobu, látky, ktoré zvyšujú hodnotu pH v žalúdku môže viesť k nedostatku vitamínu B12, najmä u starších jedincov [119, 120]. U pacientov s MS môžu mať nízke hladiny vitamínu B12 [121, 122], čo naznačuje, že lieky, ktoré blokujú tvorbu žalúdočnej kyseliny, ktorú je možné ďalej prispievať k tomuto stavu s deficitom.
Závery
veľký počet faktorov, modulujú imunitnú odpoveď v priebehu rôznych fázy MS; liečba bolesti dyspeptického je jedným z faktorov, ktorý má potenciál ovplyvniť imunitnú odpoveď. Správa žalúdočnej kyseliny môžu byť opakujúcim sa problémom stretávajú v priebehu životnosti pacientov s MS. Aj keď to nie je preukázané, niektoré opatrenia majú potenciál pre zhoršenie ochorenia, zatiaľ čo iné sa prednosť potlačenie ochorenia alebo by mohli byť relatívne neutrálne (tabuľka 3). Aj keď uvoľnenie histamínu môže viesť k zápalu, aktivácia H2R je spojená s potlačenie imunity; Podávanie antagonistu H2R počas už existujúceho prezápalového stave, ako je napríklad vyskytuje u roztrúsenej sklerózy, môže viesť k ďalšiemu imunitný stimuláciu. Tak, že je teoreticky možné, že antagonisti H2R zhoršujú patogenézy alebo obmedziť účinok imunosupresív. Neprítomnosť zjavné zmeny v klinických príznakov po podaní antagonistov H2R nemusí byť dostatočné na zamietnutie možné negatívne účinky týchto liekov, pretože veľká časť prebiehajúcej patológie môže zostať klinicky tiché. Okrem H2R antagonisty, inhibítory protónovej pumpy a antacidá môžu byť podávané pre dyspeptického bolesti. Na rozdiel od antagonistov-C rH 2r, PPI môžu mať imunosupresívne vlastnosti, aj keď tiež môžu mať nežiaduce vedľajšie účinky, ako sú napríklad zvýšené riziko žalúdočnej infekcie. Antacidá, ako aj antagonisti H2R a PPI by tiež nepriamy vplyv na imunitný systém tým, že umožňuje lepší rast baktérií v žalúdku a tenkého čreva.

• Žalúdočné obštrukcie výtoku pravdepodobne sekundárne v dôsledku vredov na 2-ročné dievčatá: Správa o prípad
• Stručný sprievodca dedičný difúzna rakovinu žalúdka