consequências imunológicas potenciais de supressão farmacológica da produção de ácido gástrico em pacientes com esclerose múltipla

consequências imunológicas potenciais de supressão farmacológica da produção de ácido gástrico em pacientes com esclerose múltipla da arte abstracta
corticosteróides são o tratamento padrão para pacientes com esclerose múltipla que experimentam recaída aguda. Devido dor dispépticos é um efeito colateral comum desta intervenção, os pacientes podem ser dada uma histamina antagonista do receptor-2, inibidor da bomba de protões ou antiácidos para prevenir ou melhorar esta perturbação. Além disso, os pacientes com esclerose múltipla podem ser tomar estes medicamentos independentes de tratamento com corticosteróides. As intervenções para perturbações gástricas podem influenciar o estado de activação do sistema imunitário, um mediador principal de patologia na esclerose múltipla. Embora a libertação de histamina promove a inflamação, a activação do receptor de histamina-2 pode suprimir uma resposta imunológica pró- inflamatória, e histamina bloqueando o receptor-2 com um antagonista poderia alterar o equilíbrio mais para a estimulação imunitária. Estudos utilizando um modelo animal de esclerose múltipla indicam que a histamina do receptor-2 antagonistas potencialmente aumentar a actividade da doença em pacientes com esclerose múltipla. Em contraste, os inibidores da bomba de protões parecem favorecer a supressão imune, mas não têm sido estudadas em modelos de esclerose múltipla. Antiácidos, histamina receptor-2 antagonistas e inibidores da bomba de protões também pode alterar a microflora intestinal, que pode indiretamente levar a estimulação imune. Além disso, o pH gástrico elevado podem promover a deficiência de vitamina B12 que os pacientes com esclerose múltipla estão em risco de desenvolver. Aqui, discutimos possíveis papéis de inibidores da secreção ácida sobre os mecanismos imunopatogênicos associados com a esclerose múltipla.
Palavras-chave
antiácido dispepsia auto-imune experimental receptor de histamina autoimune encefalomielite GERD 2 antagonistas esclerose múltipla Introdução inibidor da bomba de protões
O uso de medicamentos para reduzir a produção de ácido no estômago tornou-se uma prática cada vez mais rotina no atendimento ao paciente. problemas de dor, desconforto e deglutição crônicas associadas à doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) ou úlcera péptica são comuns na população. Utilização de compostos de redução de ácido tornou-se mais comum e as pessoas começaram a tomá-los rotineiramente para a azia ou dispepsia. Não-esteróides anti-inflamatórios e outros medicamentos podem causar dispepsia e úlceras pépticas que pode ser associada com um aumento da secreção de ácido [1]. Os corticosteróides que são administradas a doentes com esclerose múltipla (MS) para promover a resolução de recidivas agudas [2] podem também causar dor dispépticos em parte superior do abdómen associada com o aumento da secreção de ácido gástrico [3]. distúrbios gástricos são regularmente controlado com uma histamina receptor-2 (H2R) antagonista, inibidor da bomba de protões (IBP) ou um antiácido. Estes agentes podem ser administrados prof ilacticamente ou em resposta a dor dispépticos quando o paciente está a receber um curso de corticosteróides em doses elevadas [2, 4-6]. Os pacientes com MS também pode tomar essas drogas como parte de sua rotina diária, devido à dispepsia em curso, a DRGE ou doença concomitante. Muitos destes agentes são prescritos pelo médico da atenção primária dos pacientes e estão disponíveis como over-the-counter medicamentos para a indigestão ou condições relacionadas. Estas intervenções são geralmente considerados seguros. Propomos que o uso desses agentes pode ter consequências inesperadas sobre o processo da doença em pacientes com MS, e talvez em outras doenças auto-imunes.
H2R, PPIs e antiácidos podem influenciar direta ou indiretamente a resposta inflamatória em pacientes com MS. antagonistas H2R (por exemplo, cimetidina, famotidina, nizatidina e ranitidina) agir no estômago, diminuindo o basal e secreção de ácido das células parietais estimulada por alimentos. antagonistas H2R também agir sobre outros tipos de células, incluindo células endoteliais na barreira sangue-cérebro (BBB), mastócitos e células do sistema imune (por exemplo, linfócitos T, monócitos e células dendríticas (DC)), que desempenham Central papéis em orquestrar patologia imunomediada em MS. Embora a libertação de histamina pode mediar eventos inflamatórios agudos, pode também influenciar estados inflamatórios crónicos [7], e as evidências sugerem que a activação de H2R suprime a resposta imunológica. Assim, os efeitos dos antagonistas H2R poderia conduzir a uma melhoria de um estado pró-inflamatório, que poderia resultar num aumento da actividade da doença em pacientes com EM. IPP (por exemplo, lansoprazole, omeprazole, dexlansoprazol, esomeprazole, pantoprazole e rabeprazole) inibem irreversivelmente a H + /K + -ATPase nas células parietais, que é usado para bombear protões para o lúmen gástrico. Além disso, estes inibidores podem actuar sobre outros tipos de células, incluindo células do sistema imunitário. Ao contrário de antagonistas H2R, PPIs poderia promover a supressão imunológica. Antiácidos, antagonistas H2R e PPIs todos resultar em um aumento do pH gástrico. A elevação do pH gástrico prolongado pode levar ao aumento dos níveis de bactérias no estômago e no intestino delgado, que, em teoria poderia agravar a inflamação em pacientes com EM. Nesta revisão, vamos comparar os efeitos imunológicos de diferentes modalidades dirigidas a supressão de ácido gástrico, e discutir as implicações potenciais para o processo da doença em MS.
Histamina receptor-2 antagonistas
níveis de histamina no líquido cefalorraquidiano (LCR ) são mais elevados em pacientes com eM MS reincidente-remitente e progressistas em comparação com pacientes de controle [8, 9]. A activação de receptores de histamina pode estimular ambas as vias pró e anti-inflamatórias, que são mediadas através da activação diferencial dos quatro receptores acoplados à proteína G, o receptor de histamina-1 (H1R), H2R, H3R e H4R [7, 10]. Em murganhos geneticamente manipulado incapaz de fazer a histamina [11], ou em ratinhos deficientes em células produtoras de histamina do mastro [12], os sinais clínicos e patológicos de encefalomielite auto-imune experimental (EAE), um modelo animal da MS, são significativamente mais grave do que nas camundongos selvagens com EAE. Isto sugere um efeito global de histamina no sentido de limitar a inflamação cerebral auto-imune, o que está em contraste com o papel da histamina em outras condições inflamatórias, tais como uma resposta alérgica. Como a ativação de H2R parece ser um mecanismo fundamental para a imunossupressão mediada por histamina, que levanta a questão de se os antagonistas H2R agravar a atividade da doença em pacientes com MS. H2R é expressa por uma variedade de células, incluindo células endoteliais e células inflamatórias sistémicas [7], e H2R em EAE é expressa por infiltrados inflamatórios no SNC e, possivelmente, a microglia e astrócitos [13]. Uma vez que os antagonistas H2R foram mostrados para ganhar acesso ao cérebro [14], que podem exercer efeitos sobre as células inflamatórias no SNC, bem como sistemicamente.
Activação do receptor de histamina-2 promove uma resposta de células T auxiliares 2
Activo doença em MS é geralmente pensado para ser associado a uma célula T auxiliar hiperactiva (Th) e uma resposta de uma resposta Th2 subativa. Por exemplo, as células mononucleares do sangue periférico de doentes com MS segregar quantidades de citocinas pró-inflamatórias associadas com o aumento da resposta Th1 (por exemplo, o IFN-γ, IL-12 e TNF-α) e libertar quantidades da citocina anti-inf lamatória IL-reduzida 10, associado a Th2 e a actividade de células T reguladoras [15-17]. Em contraste, tolerância imune e /ou a remissão da doença está associado a uma regulação positiva das citocinas Th2 (por exemplo, IL-4 e IL-10) e TGF-β em roedores com EAE [18-22]. A actividade da doença EAE elevada observada em ratinhos deficientes para a produção de histamina foi postulado para ser devido à ausência de supressão, através da activação H2R, resultando num aumento da resposta Th1 [11]. Ativação de H2R por dimaprit, um agonista seletivo H2R, foi encontrada para reduzir os sinais clínicos e patológicos da gravidade da doença em EAE (tais como ataxia e acumulação de macrófagos CNS) [23] e diminuir as respostas das células T encefalitogénicas [24]. Por outro lado, utilizando-se a cimetidina a bloquear o H2R durante a indução de EAE em cobaias levou a uma maior incidência de doença, quando comparado com a incidência em cobaias administrou solução salina [25]. Cimetidina também promoveu uma reação hipersensibilidade retardada mediada por Th1, um estado inflamatório com algumas semelhanças com EAE [25-27].
In vitro
estudos demonstram que agonistas H2R imitar as ações da histamina [28], que inibe a secreção de citoquinas pró-inflamatórias e estimula a produção de citocinas anti-inflamatórias em células mononucleares de sangue periférico humano [28-31] (Tabela 1). Além disso, os efeitos induzidos pela histamina foram mediados principalmente por H2R, evidenciado pelo facto de esses efeitos foram bloqueados pela cimetidina [29, 30, 32]. Além disso, o H2R medeia a supressão da produção de TNF-α por células mastro [33]. Deste modo, histamina, via estimulação de H2R, podem resultar num desvio do equilíbrio Th1 /Th2 para Th2 dominante (Tabela 1). Tomados em conjunto, estes estudos levantam a questão -? O antagonismo H2R seletiva influenciar negativamente um estado auto-imune, promovendo respostas Th1 Tabela 1 Exemplos de efeitos imunes induzidas por histamina ou histamina receptor-2 agonistas
Agent
Organismo /tipo de célula
Response
Referência
Dimaprit
Mice
Atenua a atividade da doença encefalomielite autoimune experimental
[23]
Dimaprit
histamina
rato células T activadas
suprime a proliferação de células T, IL-6, IL-10, IL-17 e a produção de IFN-γ
[24]
H2 agonista
histamina (revertida por antagonista H2R)
neutrófilos humanos
Diminui neutrófilos quimiotaxia resposta
[44]
agonista H2
histamina (revertida por antagonista H2R)
T humanas células
diminui a proliferação de células T
[44]
agonistas H2R
histamina (antagonista de H2R revertida por)
células mononucleares de sangue periférico humano
inibe a secreção de IL-1 e IL -12, e estimula a produção de IL-10
[28, 29, 31]

histamina (antagonista de H2R revertida por)
células mononucleares do sangue periférico humano
inibe a secreção de TNF-α
[30]
histamina
(revertida por antagonista H2R)
DCs Humano
Suprime IL-12 após a estimulação lipopolissacarídeo de DCs
[73]
histamina
(revertida por antagonista de H2R)
DC humanas
Promove a resposta de Th2, isto é, sobre-regulação da produção de quimioquina Th2, por DC imaturas
[74]

histamina (antagonista de H2R revertida por)
células mastro de rato
suprime a produção de TNF-α
[33]

histamina (antagonista de H2R revertida por)
células endoteliais da veia umbilical humana
estimula a produção de IL-6
[39]
DC: células dendríticas; H2R: histamina do receptor-2; IFN-γ: interferão gama; IL: interleuquina; célula T auxiliar;: Th TNF-α:. Fator de necrose tumoral alfa
histamina receptor-2 de ativação suprime as respostas das células T pró-inflamatórias
ativação e tráfico de células T no SNC são passos importantes em MS patogênese. Na verdade, as drogas que alvejam estas etapas (por exemplo, copolímero 1, fingolimod e natalizumab) reduzir a gravidade e frequência de recaídas clínicas em MS [34-36]. acções mediadas por H2R pode representar um mecanismo intrínseco que a auto-limites de activação de células T, proliferação e tráfico, particularmente no estabelecimento de auto-imunidade. Por exemplo, in vitro
administração de histamina ou de um agonista H2R inibe a proliferação e de IFN-γ produção pelas células T de murganho activados contra um péptido encefalitogénico utilizado para a indução de EAE [24].
Num modelo de microscopia intravital imitando o início fases de inflamação na EAE, tanto H1R e H2R activação reduzida a capacidade de células T auto-reactivas de mielina para aderir aos vasos cerebrais inflamadas in vivo
, que é um passo crucial no desenvolvimento da eM [24]. Num modelo alérgica, activação H2R levado a regulação negativa da infiltração de leucócitos no tecido inflamado [37]. Alguns estudos sugerem que H2R pode promover a fuga de certificação enquanto H1R pode suprimi-la [38], embora H2R ou activação H1R estão associados com um aumento na produção de células endoteliais da IL-6 [39], e a IL-6 pode actuar para promover a manutenção da BHE [40, 41].
Se H2R activação conduz à supressão das respostas da célula T, em seguida, o bloqueio selectivo de H2R tem o potencial para promover a resposta imunitária de células T. Com efeito, o antagonismo de H2R, independente de alterar os níveis de histamina, provoca uma estimulação imunitária e amplificação de um evento inflamatório existente (Tabela 2). Em estudos em células humanas ou de ratinho, cimetidina aumenta a activação estimulada por mitogénios de linfócitos [42, 43], reduz a supressão induzida por histamina de proliferação das células T [44], reduz a resposta de células T supressoras activadas por histamina na presença ou ausência de mitogénio [45, 46], facilita a conversão de monócitos para macrófagos [47] e inverte a supressão induzida por histamina de síntese de citocinas pró-inflamatórias [29, 30, 32] (Tabelas 1 e 2). A cimetidina aumentou a citotoxicidade celular dependente de anticorpos de células T a partir de pacientes com MS contra oligodendrócitos primários de rato [48]. A cimetidina inibe a actividade de células do tipo T reguladoras [49] e melhora a resposta inflamatória, a uma vacina de ADN, por exemplo, através da promoção de respostas mediadas por células T e humoral e indução de IL-12, enquanto a inibição da produção de citocinas anti-inflamatórias [50 ]. A cimetidina pode também aumentar a produção e proliferação de esplenócitos estimulada por mitogénio de anticorpos em resposta a um imunogénio [51]. Ranitidina provoca a activação imunitária em pacientes com um ferimento na cabeça [52], reverte imunossupressão induzida por cirurgia [53-55] e foi relatado em um estudo de caso para exacerbar a colite linfocítica [56]. Além disso, H2R estão presentes em basófilos e células mastro e função para suprimir a libertação de histamina e de citoquinas pró-inflamatórias [33, 57]. Em conjunto, estes dados suportam um papel imunoestimulador de antagonistas H2R, o que é provavelmente devido ao bloqueio das vias de supressão mediada por H2R (Tabelas 1 e 2) .table 2 Exemplos de efeitos imunes pela histamina dos receptores 2-antagonistas
Agent
celular /animal completo
resposta
Referência
cimetidina
Cobaias
aumentos atividade de hipersensibilidade do tipo tardia e encefalomielite autoimune experimental incidência
[25]
cimetidina
células do rato T
Inibe a indução de células T supressoras
[45]
cimetidina
mouse esplenócitos
Aumenta a produção de anticorpos, e proliferação de esplenócitos activadas por mitogénio em resposta ao toxóide tetânico
[51]
cimetidina células
rato T
inibe a atividade das células-like T reguladoras
[49 ]
Cimetidina
células T humanas
reduz a resposta das células T supressor
[46]
Cimetidina
linfócitos humanos
aumenta a resposta das células T ativadas por mitógeno
[42 , 43]
cimetidina
Humano DCs
Aumenta a capacidade de apresentação de antígenos por DCs de pacientes com cancro imunossuprimidos
[75]
Ranitidina
células T humanas
aumenta as células T CD4 + e produção de IFN-γ estimulada por mitógenos de pacientes com traumatismo craniano
[52]
Ranitidina
monócitos humanos, os neutrófilos, células assassinas naturais, hipersensibilidade retardada tipo
Inverte induzida por cirurgia imune supressão
[54, 55]
DC: células dendríticas; IFN-γ:. Interferon gama
histamina ativação do receptor-2 polariza células dendríticas e função dos monócitos para uma resposta T helper celular 2
DCs são células apresentadoras de antígenos profissionais que se especializam na captação de antígenos e seu transporte de tecidos periféricos para os órgãos linfóides. Eles também podem migrar para dentro do SNC e /ou diferenciação de microglia [58, 59] e pode estar presente no CSF ​​[60]. Devido à sua capacidade para estimular células T naive, as DCs têm um papel central na iniciação de uma resposta imunitária primária. Dados recentes indicam que as DCs desempenhar um papel importante na iniciação de ataques auto-imunes em EAE e MS. Especificamente, os sinais de citocinas DC-derivados estão envolvidos na diferenciação e proliferação de células T auto-reactivas.
O perfil e os níveis de citocinas secretadas pelas DCs estimulantes determinar se uma célula T naive irá tornar-se uma célula de Th1, Th17 ou Th2. células auxiliares T CD4 + Th1 segregam citoquinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, IFN-γ e TNF-β, enquanto que as células do tipo Th2 CD4 + T segregam IL-4, IL-5, IL-13 e factor estimulante de colónias de granulócitos. células Th1 e células Th17, que secretam IL-17, associada à resposta inflamatória na EM [61, 62]. Estudos experimentais têm mostrado que os sinais DC derivadas são críticos para recrutar e manter a atividade de Th1 e as células Th17 [63]. Durante a actividade da doença em MS ou recaída, há uma maior proporção de DCs que secretam IL-12 e IL-23 [64, 65] circulante. O aumento da secreção de IL-12 e IL-23 a partir de DCs, por sua vez, coincide com aumentos significativos na patogenicidade Th1 [66] e Th17 [67, 68] actividade, respectivamente. Assim, durante as recaídas, as células Th1 e Th17 são hiperactiva e atividade Th2 é regulada negativamente. Inversamente, durante os períodos de remissão da doença, presumivelmente, uma mudança de sinais DC derivadas promove uma redução do número de células Th17 para níveis baixos [69], e CD4 +
células efectoras polarizar em IL-4 e IL- 10 produtoras de células Th2, resultando em um ambiente anti-inflamatória geral [66, 70]. a histamina
influencia o perfil de produção de citoquinas pelas DCs maturação [71]. H2R parece desempenhar um papel dominante na regulação da função DC [71] como vários subconjuntos de DC expressam altos níveis de H2R, enquanto H1R e H4R são diferencialmente expressos [72]. A activação de H2R em DCs resulta em polarizar as DCs para um ambiente promotoras de Th2 através da supressão da produção de IL-12 [71, 73] e um aumento na síntese de IL-10 [71, 72]. A cimetidina tem-se mostrado para bloquear os efeitos da histamina na regulação da produção de IL-12 e Th2 polarização [73, 74]. Um estudo recente mostrou também que a ativação H2R levou à supressão de CD1a sangue monócitos derivado + células, um subconjunto de DCs possuindo maiores propriedades inflamatórias do que o CD1a - subconjunto e famotidina foi capaz de bloquear essa ação [72 ].
regulação directa da função DC por antagonistas H2R não foi mostrado na MS. No entanto, a cimetidina foi encontrado para aumentar a capacidade apresentadora de antigénio e possivelmente da IL-12 da secreção de DC isoladas de pacientes imunossuprimidos com cancro colorrectal [75]. Este desmascaramento implícita da função DC suprimida pela cimetidina em células desses pacientes. Em MS, glicocorticóides e INF-β pode reduzir IL-12 secreção pelas DCs humanos imaturos [76, 77], o que levanta a possibilidade de uma reversão de supressão DC pela cimetidina em pacientes com MS semelhantes a pacientes imunossuprimidos com câncer colorretal. As acções de cimetidina em pacientes com cancro não foram necessariamente exclusivamente mediadas por H2R, uma vez que efeitos semelhantes não foram observados com famotidina [75].
Implicações da histamina do receptor 2-antagonistas para pacientes com esclerose múltipla
Embora os antagonistas têm H2R o potencial de interferir com as vias imunossupressores, é incerto se eles afetam o curso da doença em pacientes com MS. Os resultados de estudos de EAE que apoiam um papel para os antagonistas H2R na progressão da doença pode não se traduzir em MS, ou seja, os efeitos dos antagonistas H2R poderia ter efeitos diferentes entre ratos e seres humanos. Além disso, existem vários factores concorrentes que determinam se a resposta imunitária irá tornar-se activado para promover a patologia na MS, e a histamina é apenas um de muitos mediadores que influenciam o equilíbrio imunológico e curso patogénico. Assim, é possível que, no esquema geral de uma doença complexa, bloqueio das vias, imunossupressão via antagonistas H2R não influenciar as condições pró-inflamatórias ou contrariar as propriedades imunossupressoras de corticosteróides. exacerbação aguda da atividade da doença após a ingestão de antagonistas H2R é improvável; caso contrário, vários relatórios que seria de esperar que descreve estes eventos. No entanto, a possibilidade de que os bloqueadores H2R promover um aumento geral na atividade da doença permanece, porque alguma patologia pode ser clinicamente silenciosa em MS [78, 79] e os efeitos combinados de múltiplas lesões podem levar anos para ter impacto sobre a apresentação clínica de MS [80 ]. Embora a ressonância magnética (MRI) pode muitas vezes mostram o aumento da atividade em face das características clínicas estáveis, o inverso também é verdadeiro; Em outras palavras, a mudança gradual clínico, muitas vezes não é aparente por MRI. Assim, os antagonistas H2R poderia agravar a patologia em curso a nível subclínica ou abaixo dos limites de detecção de ressonância magnética. Além disso, tendo em conta a gama de respostas de histamina no sistema, e o número de medicamentos comuns que exercer alguma influência sobre as vias de histamina, antagonistas H2R pode influenciar a actividade da doença apenas sob um conjunto específico de condições ou apenas em conjunto com outros medicamentos, tornando assim os efeitos difíceis de reconhecer. Para complicar ainda mais, algumas medidas de resultados revelaram uma diferença apenas com um antagonista do H2R, mas não com um segundo antagonista [43, 75]. Com o grande número de pacientes que tomam antagonistas H2R, um efeito pequeno, mas possivelmente significativa poderia ser facilmente perdidas.
Alguns casos de aumento das respostas auto-imunes têm sido relatados com estes agentes. Estes incluíram um caso de hepatite auto-imune em um paciente com MS associado com a reexposição de ranitidina [81], as lesões novas da pele de um paciente com lúpus eritematoso sistêmico associado a cimetidina [82], infiltração linfocitária em pacientes com câncer de mama associado com famotidina [ ,,,0],83], e exacerbação da psoríase está relacionado com antagonistas de H2R [84].
inibidores da bomba de protões
PPIs são rotineiramente usadas para tratar distúrbios ácido-pépticas. Eles actuam bloqueando a secreção de ácido gástrico por inibição de H + /K + ATPase, a bomba de protões das células parietais gástricas [85]. IPP também pode actuar sobre os monócitos, neutrófilos e células endoteliais com o resultado sendo melhoria da resposta imune [86, 87]. Omeprazol [87] e, possivelmente, outros IBP atravessar a BBB. PPIs podem bloquear a atividade de espécies reativas de oxigênio [88], que são pensados ​​para promover a atividade da doença no sistema nervoso central dos pacientes com MS [89]. Os papéis dos IPP em MS ou em um modelo animal de MS não foram adequadamente estudados, mas, como veremos a seguir, é teoricamente possível que sua ação favorece um papel supressor sobre a atividade da doença.
Inibidores da bomba de protões pode causar supressão imunológica
várias
in vitro e in vivo
estudos têm mostrado que os IPP pode exercer efeitos anti-inflamatórios não relacionados com a inibição da produção de ácido gástrico [90]. Estes efeitos anti-inflamatórios são vistos através de actividade que os anti-oxidantes, modulação de citocinas e a capacidade de alterar a expressão de moléculas de adesão através de uma acção directa sobre as células inflamatórias tais como neutrófilos, monócitos e células endoteliais [88]. Estes efeitos podem persistir mesmo depois de entrega de curto prazo. Como mencionado nas seções anteriores, alterados moléculas de secreção de citocinas e adesão expressões em células inflamatórias desempenham papéis importantes na MS patogênese. Assim, é possível que as propriedades anti-inflamatórias dos PPIs podem contribuir para as acções benéficas de outras drogas anti-inflamatórias ou imunomodulatórias quando são administrados concomitantemente em MS.
Inibidores da bomba de protões suprimir as respostas inflamatórias por neutrófilos e monócitos do sangue periférico
neutrófilos têm sido sugeridos para promover a actividade da doença em EAE e MS [91-96]. Em EAE, os neutrófilos têm sido detectados nas infiltrações inflamatórias do sistema nervoso central [93, 94] e que a depleção de neutrófilos actividade melhorada EAE [94]. Os neutrófilos foram postulados para induzir fuga de certificação durante o desenvolvimento de EAE [96] e pode estar envolvida com o início da patologia axonal [95]. O papel dos neutrófilos na MS é menos claro. Eles têm sido sugeridos para ser participantes no desenvolvimento precoce da doença no sistema nervoso central [95], mas não podem estar presentes em fases posteriores. Em MS reincidente-remitente, os neutrófilos periféricos estão em um estado ferrado, o que poderia levar à ativação aumentada após a infecção. mecanismos efectores elevados de neutrófilos em MS reincidente-remitente incluem o aumento da degranulação, burst oxidativo elevado e níveis mais elevados de armadilhas extracelulares dos neutrófilos [97].
PPIs suprimir a produção de espécies reativas de oxigênio por neutrófilos e monócitos em cultura, diminuir a sua expressão de moléculas de adesão, e reduzir as suas interacções com células endoteliais [86, 88, 98-101], que é necessário para a entrada no CNS. Notavelmente, os medicamentos que interferem com a adesão celular ao endotélio são utilizados para suprimir a ocorrência de recidivas MS, por exemplo, natalizumab [35]. Além disso, o lansoprazol reduzida in vitro
produção do pró-inflamatória citocinas TNF-α e IL-1β por monócitos do sangue periférico [102]. Por outro lado, a cimetidina bloqueou a inibição da quimiotaxia de neutrófilos induzida pela histamina [44].
Inibidores da bomba de protões podem reduzir o estado inflamatório da microglia
Uma vez que alguns IPP como omeprazol pode rapidamente penetrar a BBB [87], que teriam o potencial para interagir com as células microgliais. A activação de células microgliais pode desempenhar um papel importante na regulação da inflamação auto-imune em EAE e MS [103, 104]. microglia activada são pensados ​​para exercer toxicidade contra neurónios através da produção de moléculas potencialmente neurotóxicos, tais como citocinas pró-inflamatórias e radicais superóxidos [105]. Por exemplo, lipopolissacárido (LPS) - microglia humanos e IFN-γ estimuladas mostram uma toxicidade significativa no sentido de neurónios em cultura [106]. No entanto, quando LPS e IFN-γ-activada células microgliais humanas foram expostas a lansoprazol ou omeprazol, eles exibiram menor toxicidade em relação a células de neuroblastoma em cultura [107]. Microglia também pode realizar funções de proteção, tais como secreção de fatores neurotróficos e citocinas protecção TGF-beta e IL-10 [103], assim, o papel de PPIs sobre estas funções merece um estudo mais aprofundado.
PH gástrico Aumento
A função básica de todos os compostos em discussão é o de aumentar o pH gástrico, quer directamente ou indirectamente. Antiácidos atuar diretamente pela neutralização do ácido gástrico, enquanto antagonistas H2R e PPIs ato por diminuir a produção de ácido. antiácidos comuns incluem carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de sódio ou hidróxido de alumínio, e os antagonistas como H2R e IPP eles estão disponíveis over-the-counter em um número de preparações. Independentemente do mecanismo pelo qual o pH é aumentado, um nível mais baixo de ácido do estômago pode ter consequências negativas para pacientes com EM. Por exemplo, há uma maior sobrevivência de bactérias no estômago e do intestino delgado após o tratamento prolongado com um agente supressor do ácido [108-110]. Curiosamente, uma menor flora bacteriana no tracto gastrointestinal foi encontrada para diminuir a severidade de desenvolvimento de EAE [111]. A microflora intestinal foi mostrado para afetar a resposta imune inata [112] e os pacientes com MS têm neutrófilos hiperactiva [97]. O aumento da actividade dos neutrófilos foi proposto para amplificar e alongar a inflamação durante uma infecção em pacientes com EM recorrente-remitente e pode promover a lesão de tecidos e inflamação durante EM [97]. Deste modo, um maior nível de bactérias no tracto intestinal após um aumento do pH gástrico poderiam, em teoria, a resposta dos neutrófilos piorar em MS. Por outro lado, um aumento do pH gástrico tem sido associada a um risco aumentado de desenvolvimento de alergias alimentares por meio da promoção das respostas Th2 [113-116] e o sucralfato antiácido à base de alumínio pode aumentar o efeito de Th2 [117, 118]. Neste exemplo, uma maior resposta de Th2, devido a um maior pH gástrico seria previsto para diminuir a actividade da doença em MS.
Quando administrados durante longos períodos de tempo, os agentes que aumentam o pH gástrico pode levar a uma deficiência de vitamina B12, particularmente em indivíduos mais velhos [119, 120]. Os pacientes com MS pode ter baixos níveis de vitamina B12 [121, 122], o que sugere que os medicamentos que bloqueiam a produção de ácido gástrico pode estar contribuindo para este estado deficiente.
Conclusões
Um grande número de fatores de modular a resposta imune durante diferente fases de MS; tratamento para a dor dispépticos é um factor que tem o potencial de afectar a resposta imunitária. Gerenciamento de ácido gástrico pode ser uma questão recorrente enfrentou durante a vida de pacientes com MS. Embora não esteja provado, algumas intervenções têm o potencial para o agravamento da doença, enquanto outros favoreceria supressão da doença ou pode ser relativamente neutro (Tabela 3). Embora a libertação de histamina pode resultar em inflamação, a activação do H2R está associada com a supressão imunitária; a administração de um antagonista de H2R durante uma condição pró-inflamatória preexistente, como a que ocorre na EM, pode levar à estimulação imunitária adicional. Assim, é teoricamente possível que os antagonistas de H2R agravar patogénese ou atenuar os efeitos de drogas imunossupressoras. A ausência de alterações evidentes em sinais clínicos após a administração de antagonistas H2R pode não ser suficiente para dispensar os potenciais efeitos negativos dessas drogas porque grande parte da patologia em curso podem permanecer clinicamente silenciosa. Além H2R antagonistas, PPIs e antiácidos podem ser administrados para dor dyspeptic. Em contraste com antagonistas de H2R, IPP pode ter propriedades imunossupressoras, embora também possam ter efeitos secundários indesejados, por exemplo, aumento do risco de infecção gástrica. Os anti-ácidos, bem como antagonistas e H2R IPP podem também afectar indirectamente o sistema imunológico, permitindo que o crescimento bacteriano reforçada no estômago e intestino delgado.

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