Mögliche immunologischen Folgen von pharmakologischen Unterdrückung der Magensäureproduktion bei Patienten mit multiplem sclerosis

Potential immunologischen Folgen von pharmakologischen Unterdrückung der Magensäureproduktion bei Patienten mit Multipler Sklerose
Zusammenfassung
Kortikosteroide sind Standard-Behandlung für Patienten mit Multipler Sklerose akuten Schub erfahren. Da dyspeptischen Schmerzen eine häufige Nebenwirkung dieser Maßnahme ist, können die Patienten eine Histamin-Rezeptor-2-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer oder Antazida diese Störung zu verhindern oder zu lindern gegeben werden. Darüber hinaus Patienten mit Multipler Sklerose können diese Medikamente unabhängig von Kortikosteroid-Behandlung statt. Interventionen für Magenstörungen können den Aktivierungszustand des Immunsystems beeinflussen, ein Hauptmediator der Pathologie bei Multipler Sklerose. Obwohl die Freisetzung von Histamin Entzündung fördert die Aktivierung des Histamin-Rezeptor-2 kann eine proinflammatorische Immunantwort zu unterdrücken, und die Blockierung Histamin-Rezeptor-2 mit einem Antagonisten könnte das Gleichgewicht mehr in Richtung Immunstimulation verschieben. Studien ein Tiermodell für Multiple Sklerose verwendet anzuzeigen, dass Histamin-Rezeptor-2-Antagonisten potentiell Krankheitsaktivität bei Patienten mit multipler Sklerose erweitern. Im Gegensatz dazu erscheinen Protonenpumpenhemmer Immunsuppression zu bevorzugen, aber nicht in Modellen der multiplen Sklerose untersucht worden. Antazida, Histamin-Rezeptor-2-Antagonisten und Protonen-Pumpen-Inhibitoren könnten auch die Darmflora verändern, was zu Immunstimulation indirekt führen kann. Zusätzlich kann erhöhten Magen-pH die Vitamin-B12-Mangel zu fördern, die mit Multipler Sklerose Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung. Hier prüfen wir mögliche Rolle der Magensäure-Inhibitoren auf immunopathogenen Mechanismen mit Multipler Sklerose in Verbindung gebracht.
Schlüsselwörter Antazida Autoimmun- Dyspepsie experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis GERD Histamin-Rezeptor-2-Antagonisten Multiple Sklerose Protonenpumpenhemmer Einführung
Die Verwendung von Medikamenten reduzieren die Säureproduktion im Magen ist eine zunehmend gängige Praxis in der Patientenversorgung werden. Chronische Schmerzen, Beschwerden und Schlucken Probleme im Zusammenhang mit gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) oder Magengeschwüre sind weit verbreitet in der Bevölkerung. Die Verwendung von Säure-reduzierende Verbindungen hat sich häufiger und die Menschen haben nehmen sie routinemäßig für Sodbrennen oder Dyspepsie begonnen. Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente und andere Medikamente können Dyspepsie und Magengeschwüre verursachen, die mit einer erhöhten Säuresekretion in Verbindung gebracht werden kann [1]. Kortikosteroide, die Patienten mit Multipler Sklerose verabreicht werden (MS) die Auflösung der akuten Schübe zu fördern [2] kann auch dyspeptische Schmerzen im Oberbauch mit einer erhöhten Magensäuresekretion [3] führen. Magenstörungen werden regelmäßig mit einem Histamin-Rezeptor-2 (H2R) -Antagonisten, Protonenpumpenhemmer (PPI) oder Antazida verwaltet. Diese Mittel können prophylaktisch oder in Reaktion auf dyspeptische Schmerzen verabreicht werden, wenn der Patient einen Kurs von hochdosierten Kortikosteroiden [2, 4-6]. Patienten mit MS können auch diese Medikamente als Teil ihrer täglichen Routine wegen der laufenden Dyspepsie, GERD oder Begleiterkrankungen nehmen. Viele dieser Mittel werden von der Hausarzt des Patienten verschrieben und sind als over-the-counter Medikamente gegen Verdauungsstörungen oder damit verbundenen Bedingungen. Diese Eingriffe werden in der Regel als sicher gelten. Wir schlagen vor, dass die Verwendung dieser Mittel bei Patienten mit MS unbeabsichtigte Folgen auf den Krankheitsverlauf haben könnten, und vielleicht auch in anderen Autoimmunerkrankungen.
H2R, EPI und Antazida kann direkt oder indirekt die Entzündungsreaktion bei Patienten mit MS beeinflussen. H2R-Antagonisten (zB Cimetidin, Famotidin, Nizatidin und Ranitidin) wirken im Magen durch die basale abnimmt und Lebensmittel-stimulierten Belegzellen Säuresekretion. H2R-Antagonisten wirken auch auf andere Zelltypen, einschließlich Endothelzellen an der Blut-Hirn-Schranke (BBB), Mastzellen und Zellen des Immunsystems (zum Beispiel T-Lymphozyten, Monozyten und dendritischen Zellen (DCs)), die spielen zentrale Rollen in immun-vermittelten Pathologie in MS orchestriert. Obwohl die Freisetzung von Histamin akute entzündliche Ereignisse vermitteln kann, kann es auch chronische Entzündungszustände [7] beeinflussen, und deutet darauf hin, dass die Aktivierung von H2R die Immunantwort unterdrückt. Somit konnte die Wirkung von H2R Antagonisten Verbesserung einer proinflammatorischen Zustand führen, die zu einer erhöhten Krankheitsaktivität bei Patienten mit MS führen könnte. PPIs (zB Lansoprazol, Omeprazol, dexlansoprazole, Esomeprazol, Pantoprazol und Rabeprazol) inhibieren irreversibel die H + /K + ATPase in Parietalzellen, die verwendet wird, Protonen in das Magenlumen zu pumpen. Darüber hinaus können diese Inhibitoren wirken auf andere Zelltypen, einschließlich Zellen des Immunsystems. Im Gegensatz zu H2R-Antagonisten, könnte EPI Immunsuppression fördern. Antazida, H2R-Antagonisten und EPI alle Ergebnis in einem erhöhten Magen-pH. Eine verlängerte Erhöhung der Magen-pH-Wert kann zu erhöhten Konzentrationen von Bakterien im Magen und Dünndarm führen, die in der Theorie Entzündung bei Patienten mit MS verschlimmern könnte. In diesem Beitrag werden wir die immunologischen Wirkungen verschiedener Modalitäten bei der Unterdrückung von Magensäure gerichtet vergleichen zu können, und die möglichen Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf bei MS zu diskutieren.
Histamin-Rezeptor-2-Antagonisten
Histamin-Spiegel im Liquor (CSF MS und progressive MS im Vergleich zu Kontrollpatienten) sind höher als bei Patienten mit rezidivierend-remittierender [8, 9]. Aktivierung von Histamin-Rezeptoren kann sowohl pro- und anti-Entzündungswege stimulieren, die durch die differentielle Aktivierung der vier G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Histamin-Rezeptor-1 (H1R) vermittelt werden, H2R, H3R und H4R [7, 10]. In genetisch manipulierte Mäuse nicht in der Lage zu Histamin [11], oder bei Mäusen Histamin-produzierenden Mastzellen [12], klinische und pathologische Anzeichen der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell der MS, sind wesentlich schwerer mangelhaft machen als in Wildtyp-Mäusen mit EAE. Dies legt nahe, eine allgemeine Wirkung von Histamin auf Autoimmungehirnentzündung begrenzen, was im Gegensatz zu der Rolle von Histamin bei anderen entzündlichen Erkrankungen, wie beispielsweise eine allergische Reaktion ist. Da die Aktivierung von H2R erscheint ein Schlüsselmechanismus für Histamin-vermittelten Immunsuppression zu sein, stellt sich die Frage, ob H2R Antagonisten Krankheitsaktivität bei Patienten mit MS verschlimmern. H2R wird durch eine Vielzahl von Zellen, einschließlich Endothel- und systemische Entzündungszellen exprimiert [7] und H2R wird in EAE durch CNS entzündliche Infiltrate und möglicherweise Mikroglia und Astrozyten [13] ausgedrückt. Weil H2R Antagonisten gezeigt haben Zugang zum Gehirn zu gewinnen [14], können sie Wirkungen auf Entzündungszellen im ZNS ausüben, wie auch systemisch.
Histamin-Rezeptor-2-Aktivierung fördert eine T-Helferzellantwort 2
Aktiv Krankheit in MS wird allgemein angenommen, mit einer überaktiven T-Helferzellen (Th) 1-Antwort und eine Unter Th2-Reaktion assoziiert zu sein. Beispiels sekretieren periphere mononukleäre Blutzellen von Patienten mit MS Mengen an proinflammatorischen Cytokinen mit dem Th1-Antwort (zum Beispiel IFN-γ, IL-12 und TNF-α), die erhöhte und Freisetzungs Mengen des anti-inflammatorischen Zytokins reduziert IL- 10, verbunden mit Th2 und regulatorischen T-Zell-Aktivität [15-17]. Im Gegensatz dazu, Immuntoleranz und /oder Krankheitsremission wird mit einer Aufregulation der Th2 Zytokine (beispielsweise IL-4 und IL-10) zugeordnet ist, und TGF-β in Nagetieren mit EAE [18-22]. Die erhöhte Aktivität EAE-Krankheit in Mäusen für Histaminproduktion defizient beobachtet wurde postuliert, auf das Fehlen der Unterdrückung über H2R Aktivierung werden aufgrund, was zu einer erhöhten Th1-Reaktion [11]. Aktivierung von H2R durch dimaprit, einem selektiven Agonisten H2R, gefunden wurde, klinischen und pathologischen Anzeichen der Schwere der Erkrankung zu reduzieren, in EAE (wie Ataxie und CNS Makrophagenakkumulation) [23] und enzephalitogenen T-Zell-Reaktionen zu vermindern [24]. Im Gegensatz dazu mit Cimetidin zu blockieren H2R bei EAE Induktion bei Meerschweinchen führte zu einer höheren Inzidenz der Erkrankung im Vergleich mit der Inzidenz bei Meerschweinchen gegeben Kochsalzlösung [25]. Cimetidin förderte auch eine Th1 vermittelten verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion, eine entzündliche Zustand mit einigen Ähnlichkeiten zu EAE [25-27].
In-vitro-Studien zeigen, dass
H2R Agonisten die Aktionen von Histamin [28] zu imitieren, die hemmt die Sekretion von entzündungsfördernden Zytokinen und stimuliert die Produktion von anti-inflammatorischen Zytokinen in humanen peripheren mononukleären Blutzellen [28-31] (Tabelle 1). Ferner können die durch Histamin induzierte Effekte wurden in erster Linie durch H2R vermittelt, durch die Tatsache, daß diese Wirkungen durch Cimetidin blockiert wurden [29, 30, 32]. Darüber hinaus vermittelt die H2R Unterdrückung der TNF-α-Produktion durch Mastzellen [33]. Somit kann Histamin über Stimulation der H2R, resultieren in einer Verschiebung von Th1 /Th2-Gleichgewicht in Richtung Th2-Dominanz (Tabelle 1). Zusammengenommen legen diese Studien stellt sich die Frage - nicht selektiv H2R Antagonismus negativ eine Autoimmunzustand beeinflussen, indem sie die Förderung der Th1-Antworten Tabelle 1 Beispiele für Immun Effekte induziert durch Histamin oder Histamin-Rezeptor-2-Agonisten
Agenten
Organismus /Zelltyp
Antwort
Referenz
Dimaprit
Mäuse
Aktivität Dämpft experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis Krankheit
[23]
Dimaprit
Histamine
Maus-aktivierte T-Zellen-Proliferation
T-Zell-Unterdrückt, IL-6, IL-10, IL-17 und IFN-γ Produktion
[24]
H2-Agonisten
Histamine (von H2R-Antagonisten umgekehrt)
Humane Neutrophile
Neutrophilen Vermindert Chemotaxis Antwort
[44]
H2-Agonisten
Histamine (umgekehrt von H2R-Antagonisten)
Menschliche T-Zellen
T-Zell-Proliferation Vermindert
[44]
H2R Agonisten
Histamine (von H2R-Antagonisten umgekehrt)
Menschliche periphere mononukleäre Blutzellen
Sekretion von IL-1 und IL Hemmt -12 und stimuliert die Produktion von IL-10
[28, 29, 31]
Histamine
Menschliche periphere mononukleäre Blutzellen (von H2R-Antagonisten umgekehrt)
TNF-α-Sekretion inhibiert
[30]
Histamine
(von H2R-Antagonisten umgekehrt)
Menschliche DCs
Unterdrückt IL-12 Produktion nach Lipopolysaccharide Stimulation von DCs
[73]
Histamine
(von H2R-Antagonisten umgekehrt)
Menschliche DCs
Fördert Th2-Antwort, das heißt, upregulation von Th2 Chemokin-Produktion, durch unreife DCs
[74]
Histamine
(von H2R-Antagonisten umgekehrt)
Rat Mastzellen
TNF-α Produktion
Unterdrückt [33]
Histamine
(von H2R-Antagonisten umgekehrt)
humane Nabelschnurvenen-Endothelzellen
Stimuliert die Produktion von IL-6
[39]
DC: dendritische Zelle; H2R: Histamin-Rezeptor-2; IFN-γ: Interferon gamma; IL: Interleukin; Th: T-Helferzelle; TNF-α. Tumornekrosefaktor alpha
Histamin-Rezeptor-2-Aktivierung unterdrückt proinflammatorische T-Zell-Antworten
Aktivierung und des Austausches von T-Zellen in das ZNS sind wichtige Schritte in der MS-Pathogenese. In der Tat, Medikamente, die diese Schritte (zum Beispiel Copolymer 1, Fingolimod und Natalizumab) reduzieren die Schwere und Häufigkeit klinischer Schübe bei MS-Ziel [34-36]. H2R-vermittelte Aktionen darstellen können eine intrinsische Mechanismus, der sich selbst Grenzen T-Zell-Aktivierung, Proliferation und des Handels, vor allem im Rahmen von Autoimmunität. Zum Beispiel in vitro
Verabreichung von Histamin oder ein H2R Agonisten hemmt die Proliferation und IFN-γ-Produktion durch T-Zellen der Maus aktiviert gegen ein encephalitogene Peptid zur EAE Induktion verwendet [24].
In einem Intravitalmikroskopie Modell imitiert die frühe Stadien der Entzündung in EAE, sowohl H1R und H2R Aktivierung der Fähigkeit von T-Zellen Myelin autoreaktiver reduziert entzündeten Hirngefäße in vivo
, die ein entscheidender Schritt bei der Entwicklung von MS [24] ist einzuhalten. In einer allergischen Modell, führte H2R Aktivierung Herunterregulieren der Leukozyten-Infiltration in das entzündete Gewebe [37]. Einige Studien legen nahe, dass H2R BBB Leckage fördern kann, während H1R es unterdrücken kann [38], obwohl H2R oder H1R Aktivierung mit einer Zunahme der Endothelzelle Produktion von IL-6 assoziiert sind [39], und IL-6 wirken, kann die Wartung zu fördern, der BBB [40, 41].
Wenn H2R Aktivierung zur Unterdrückung der Zellantworten T führt dann eine selektive Blockade des H2R das Potential, die T-Zell-Immunantwort zu fördern hat. Tatsächlich Antagonismus von H2R, unabhängig Histaminspiegel zu verändern, verursacht Immunstimulation und Verstärkung einer vorhandenen Entzündungsereignis (Tabelle 2). In Studien an menschlichen oder Mauszellen, verbessert Cimetidin Mitogen-stimulierte Lymphozytenaktivierung [42, 43], reduziert Unterdrückung der T-Zellproliferation Histamin-induzierte [44], reduziert die Histamin-aktivierten Suppressor-T-Zellen-Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit von Mitogen [45, 46], erleichtert die Umwandlung von Monozyten zu Makrophagen [47] und kehrt die Histamin-induzierte Suppression von proinflammatorischen Cytokin-Synthese [29, 30, 32] (Tabellen 1 und 2). Cimetidin erhöhten Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität von T-Zellen von Patienten mit MS gegen primären Ratten-Oligodendrocyten [48]. Cimetidin hemmt regulatorischen T-Zell-ähnliche Aktivität [49] und erhöht die Entzündungsreaktion, an einen DNA-Impfstoff beispielsweise durch Förderung der humoralen und T-Zell-vermittelte Reaktionen und induzieren IL-12-Produktion, während die Produktion von entzündungshemmenden Cytokinen Hemmung [50 ]. Cimetidin können auch Antikörper-Produktion und Proliferation von mitogenstimulierten Splenozyten in Antwort auf ein Immunogen [51] zu erhöhen. Ranitidin verursacht Immunaktivierung bei Patienten mit einer Kopfverletzung [52], kehrt Chirurgie-induzierte Immunsuppression [53-55] und wurde in einer Fallstudie zu verschärfen lymphatischer Colitis [56] berichtet. Darüber hinaus sind H2R vorhanden auf Basophilen und Mastzellen, und dazu dienen, die Freisetzung von Histamin und proinflammatorischen Zytokinen [33, 57] zu unterdrücken. Zusammen unterstützen diese Daten eine immunstimulatorische Rolle H2R-Antagonisten, die aufgrund der Blockierung der H2R-vermittelte Suppression von Pathways (Tabellen 1 und 2) .Tabelle 2 Beispiele für Immunwirkungen von Histamin-Rezeptor-2-Antagonisten
wahrscheinlich Agenten
Cell /ganze Tier
Antwort
Referenz
Cimetidin
Meerschweinchen
Erhöht Aktivität der verzögerten Überempfindlichkeits und experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis Inzidenz
[25]
Cimetidin
Maus-T-Zellen
Hemmt Induktion von T-Suppressorzellen Cover: [45]
Cimetidin
Maus-Splenozyten
Erhöht Antikörperproduktion, und die Proliferation von Mitogen-aktivierten Splenozyten in Antwort auf Tetanustoxoid
[51]
Cimetidine
Maus-T-Zellen
Regulierungszellähnlichen T Hemmt Aktivität
[49 ]
Cimetidin
Menschliche T-Zellen
Suppressor-T-Zellen-Antwort reduziert
[46]
Cimetidin
Menschliche Lymphozyten
die Mitogen-aktivierte T-Zell-Antwort Erhöht
[42 , 43]
Cimetidin
Menschliche DCs
die Fähigkeit der Antigenpräsentation Erhöht durch DCs von immunsupprimierten Krebspatienten
[75]
Ranitidin
humanen T-Zellen
Erhöht CD4 + T-Zellen und mitogenstimulierten IFN-γ Produktion von Patienten mit Kopfverletzungen
[52]
Ranitidin
menschliche Monozyten, Neutrophile, natürliche Killerzellen, verzögerte Überempfindlichkeits
Chirurgie-induzierte Immunsuppression
Kehrt [54, 55]
DC: dendritische Zelle; IFN-γ. Interferon gamma
Histamin-Rezeptor-2-Aktivierung polarisiert dendritischen Zellen und Monozyten-Funktion in Richtung einer T-Helferzellantwort 2
DCs sind professionelle Antigen-präsentierende Zellen, die aus den peripheren Geweben in der Aufnahme von Antigenen und deren Transport spezialisieren zu den lymphatischen Organen. Sie können wandern auch in das ZNS und /oder Differenzierung von Mikroglia [58, 59] und kann in der CSF [60] vorhanden sein. Aufgrund ihrer Fähigkeit, naive T-Zellen zu stimulieren, haben DCs eine zentrale Rolle bei der Initiierung einer primären Immunantwort. Die Schwellen Daten zeigen, dass DCs eine wichtige Rolle bei der Initiierung von Autoimmunangriffe bei EAE und MS spielen. Genauer gesagt, DC stamm Zytokin-Signale werden in der Differenzierung und Proliferation von autoreaktiven T-Zellen beteiligt.
Das Profil und die Höhe der durch die stimulierenden DCs Zytokine bestimmen, ob eine naive T-Zelle eine Th1, Th17 oder Th2-Zelle werden wird. Th1 CD4 + T-Helferzellen sezernieren proinflammatorische Zytokine wie IL-1, IFN-γ und TNF-β, während Th2-Typ CD4 + T-Zellen sezernieren IL-4, IL-5, IL-13 und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor. Th1-Zellen und Th17-Zellen, die IL-17 sezernieren, zu fördern Entzündung in MS [61, 62]. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass DC-abgeleiteten Signale entscheidend sind für die Rekrutierung und Aufrechterhaltung der Aktivität von Th1 und Th17-Zellen [63]. Während der Krankheitsaktivität oder Rückfall in MS gibt es einen höheren Anteil an DCs, die zirkulierende sezernieren IL-12 und IL-23 [64, 65]. Erhöhte Sekretion von IL-12 und IL-23 von DCs, die wiederum fällt mit signifikanter Anstieg der pathogene Th1 [66] und Th17 [67, 68] Aktivität. So während eines Schubes, Th1 und Th17-Zellen sind überaktiv und Th2-Aktivität herunterreguliert wird. In Zeiten der Krankheitsremission, vermutlich eine Verschiebung in DC-abgeleiteten Signale fördert eine Reduzierung der Zellzahl Th17 auf niedrige Pegel [69] und CD4 +
Zellen polarisieren, in Effektor-IL-4 und IL- 10 Herstellung von Th2-Zellen, in einer Gesamtentzündungshemmenden Umgebung ergeb [66, 70].
Histamine beeinflusst das Profil der Zytokin-Produktion durch DCs Reifung [71]. H2R scheint bei der Regulierung der DC-Funktion eine dominierende Rolle zu spielen [71] als mehrere DC Subsets exprimieren hohe Konzentrationen an H2R, während H1R- und H4R unterschiedlich exprimiert werden [72]. Aktivierung von H2R auf DCs führt zu Polarisieren der DCs in Richtung einer Th2 fördernden Umgebung über Unterdrückung der IL-12-Produktion [71, 73] und eine Zunahme der IL-10-Synthese [71, 72]. Cimetidin wurde bei der Regulierung der IL-12-Produktion und Th2-Polarisation [73, 74], um die Wirkung von Histamin blockieren gezeigt. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte auch, dass H2R Aktivierung zur Unterdrückung von Blut Monozyten abgeleiteten CD1a führte + Zellen, eine Untergruppe von DCs besitzen größere inflammatorische Eigenschaften als die CD1a - Teilmenge, und Famotidin war in der Lage, diese Aktion zu blockieren [72 ].
Direkte Regelung der DC-Funktion von H2R-Antagonisten in MS ist nicht nachgewiesen. Jedoch wurde Cimetidin fand die Antigen-präsentierende Kapazität und möglicherweise IL-12-Sekretion von DCs von immunsupprimierten Patienten mit kolorektalem Karzinom [75] isoliert zu erhöhen. Dies implizierte Demaskierung unterdrückter DC-Funktion von Cimetidin in Zellen von diesen Patienten. Bei der MS können Glucocorticoide und INF-β reduzieren IL-12-Sekretion von unreifen humanen DCs [76, 77], die die Möglichkeit einer Umkehr der DC-Unterdrückung durch Cimetidin erhöht bei Patienten mit MS ähnlich wie immunsupprimierten Patienten mit kolorektalem Karzinom. Die Aktionen von Cimetidin in Patienten mit Krebs wurden nicht notwendigerweise allein durch H2R vermittelt, da ähnliche Effekte nicht mit Famotidin gesehen wurden [75].
Auswirkungen von Histamin-Rezeptor-2-Antagonisten bei Patienten mit multipler Sklerose
Obwohl H2R-Antagonisten das Potential mit immunsuppressiven Wege zu stören, ist es ungewiss, ob sie den Krankheitsverlauf bei Patienten mit MS beeinflussen. Die Erkenntnisse aus EAE Untersuchungen eine Rolle für H2R-Antagonisten in den Krankheitsverlauf unterstützen übersetzen möglicherweise nicht auf MS, das heißt, die Wirkung von Antagonisten H2R verschiedene Effekte zwischen Mäusen und Menschen haben könnten. Darüber hinaus gibt es mehrere konkurrierende Faktoren, ob die Immunantwort diktieren Pathologie in MS zu fördern geworden aktiviert und Histamin nur einer von vielen Mediatoren der Immunbalance und pathogene Verlauf beeinflussen. Somit ist es möglich, dass in das Gesamtkonzept einer komplexen Krankheit, Blockierung der Immunsuppression Wege über H2R-Antagonisten nicht proinflammatorischen Bedingungen nicht beeinflussen oder die immunsuppressiven Eigenschaften von Kortikosteroiden entgegenzuwirken. Akute Exazerbation der Krankheitsaktivität nach der Einnahme von H2R-Antagonisten ist unwahrscheinlich; sonst mehrere Berichte erwartet, diese Ereignisse zu beschreiben worden wäre. Allerdings fördern die Möglichkeit, dass H2R-Blocker eine allgemeine Erhöhung der Krankheitsaktivität bleibt, weil einige Pathologie in MS klinisch stumm sein kann [78, 79] und die Compoundierung Auswirkungen von mehreren Läsionen kann Jahre dauern, auf der klinischen Präsentation von MS zu beeinflussen [80 ]. Obwohl die Magnetresonanztomographie (MRT) oft Aktivität angesichts der stabilen klinischen Merkmale erhöht zeigen kann, ist auch das Gegenteil wahr ist; in anderen Worten, ist die schrittweise klinische Veränderung oft nicht ersichtlich, durch MRT. So könnte H2R-Antagonisten bei einer subklinischen Ebene laufenden Pathologie verschlimmern oder unterhalb der Nachweisgrenzen von MRI. Außerdem wurde auf Grund der Bereich von Histamin Reaktionen im System, und die Anzahl der gemeinsamen Medikamente, die einen gewissen Einfluss auf die Histamin Wege ausüben, H2R-Antagonisten könnten Krankheitsaktivität beeinflussen nur unter einer bestimmten Konstellation von Bedingungen oder nur in Verbindung mit anderen Medikamenten, wodurch die Auswirkungen nur schwer zu erkennen. Erschwerend kommt hinzu, ergab einige Ergebnisse Maßnahmen einen Unterschied nur mit einem H2R-Antagonisten, aber nicht mit einem zweiten Antagonist [43, 75]. Mit der großen Anzahl von Patienten H2R Antagonisten nehmen, eine kleine, aber möglicherweise erhebliche Auswirkungen leicht übersehen werden könnten.
Ein paar Fälle von erhöhten Autoimmunreaktionen wurden mit diesen Mitteln berichtet worden. Dazu gehörten ein Fall von Autoimmunhepatitis bei einem Patienten mit MS in Verbindung mit dem Re-Challenge von Ranitidin [81], neue Hautläsionen bei einem Patienten mit systemischem Lupus erythematodes mit Cimetidin [82], lymphatische Infiltration bei Patienten mit Brustkrebs mit Famotidin [assoziiert ,,,0],83], und Verschlimmerung von Psoriasis mit H2R-Antagonisten assoziiert [84].
Protonenpumpenhemmer
PPIs werden routinemäßig zur Behandlung von sauren Magen-Darm-Erkrankungen. Sie wirken durch die Sekretion von Magensäure durch Hemmung der H Blockierung + /K + ATPase, die Protonenpumpen der Magenparietalzellen [85]. PPIs kann auf Monozyten, Neutrophilen und Endothelzellen mit dem Ergebnis, Verbesserung der Immunantwort wirken auch [86, 87]. Omeprazole [87] und möglicherweise auch andere PPIs überqueren die BBB. PPIs können die Aktivität von reaktiven Sauerstoffspezies Block [88], die gedacht werden, um die Krankheitsaktivität im ZNS von Patienten mit MS [89] zu fördern. Die Rollen von PPIs in MS oder in einem Tiermodell der MS noch nicht ausreichend untersucht worden, aber, wie weiter unten erläutert, ist es theoretisch möglich ist, dass ihre Aktion eine unterdrückende Rolle begünstigt auf die Krankheitsaktivität.
Protonenpumpenhemmer Immunsuppression verursachen können
Mehrere in vitro und in vivo

Studien haben gezeigt, dass PPIs entzündungshemmende Wirkung in keinem Zusammenhang mit der Hemmung der Magensäure-Produktion ausüben kann [90]. Diese entzündungshemmenden Wirkungen sind über ihre Antioxidanzien-Aktivität, Zytokin-Modulation und die Fähigkeit, zu sehen, die Expression von Adhäsionsmolekülen über eine direkte Wirkung auf Entzündungszellen wie Neutrophilen, Monozyten und Endothelzellen [88] zu verändern. Diese Effekte lassen sich auch nach kurzfristigen Lieferung bestehen. Wie in den vorangegangenen Abschnitten erwähnt, spielen veränderte Zytokinsekretion und Adhäsionsmoleküle Ausdrücke in Entzündungszellen eine wichtige Rolle bei der MS-Pathogenese. Somit ist es möglich, dass die entzündungshemmenden Eigenschaften der EPI an die positiven Wirkungen von anderen entzündungshemmenden oder immunmodulatorischen Medikamente, wenn sie in MS gleichzeitig verabreicht beitragen können.
Protonenpumpenhemmer von Neutrophilen und Monozyten im peripheren Blut Entzündungsreaktionen unterdrücken
Die Neutrophilen wurden vorgeschlagen, die Krankheitsaktivität bei EAE und MS [91-96] zu fördern. In EAE wurden in CNS entzündlichen Infiltraten [93, 94] und Neutrophilen-Depletion gelindert EAE Aktivität [94] Neutrophilen nachgewiesen. Neutrophile wurden postuliert BBB Leckage während der Entwicklung von EAE [96] und kann mit dem Beginn der axonalen Pathologie beteiligt sein [95] zu induzieren. Die Rolle der Neutrophilen bei MS ist weniger klar. Sie wurden Teilnehmer regten im ZNS in frühen Krankheitsentwicklung zu sein [95], kann aber nicht in späteren Phasen vorhanden sein. In rezidivierend-remittierender MS, sind periphere Neutrophilen in einem grundierten Zustand, der zu einer verstärkten Aktivierung nach der Infektion führen könnte. Erhöhte Effektormechanismen von Neutrophilen in rezidivierend-remittierender MS sind eine erhöhte Degranulation, erhöhte oxidative burst und höheren Ebenen der neutrophilen extrazellulären Fallen [97].
PPIs unterdrücken die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies durch Neutrophile und Monozyten in der Kultur, zur Milderung ihrer Expression Adhäsionsmoleküle und ihrer Wechselwirkungen mit Endothelzellen verringern [86, 88, 98-101], die für den Eintritt in das ZNS erforderlich ist. Bemerkenswert ist, Medikamente, die an das Endothel mit Zelladhäsion stören werden verwendet, um das Auftreten von Rezidiven MS zu unterdrücken, beispielsweise Natalizumab [35]. Darüber hinaus reduziert Lansoprazol die in vitro
Produktion des proinflammatorischen Zytokinen TNF-α und IL-1β von Monozyten im peripheren Blut [102]. Im Gegensatz dazu Cimetidin blockiert die Hemmung der Neutrophilen durch Histamin induzierte Chemotaxis [44].
Protonenpumpenhemmer können die Entzündungszustand der Mikroglia
Seit einigen PPIs wie Omeprazol verringern können die BBB schnell durchdringen [87], müssten sie das Potential mit Mikroglia-Zellen zu interagieren. Aktivierung von Mikroglia-Zellen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Autoimmunentzündung bei EAE und MS [103, 104] spielen. Aktivierte Mikroglia sind gedacht, um Toxizität gegenüber Neuronen über die Herstellung von potentiell neurotoxische Moleküle wie proinflammatorische Zytokine und Superoxidradikalen [105] ausüben. Beispielsweise Lipopolysaccharid (LPS) - und IFN-γ-stimulierten humanen Mikroglia zeigen signifikante Toxizität gegenüber Neuronen in Kultur [106]. Wenn jedoch LPS- und IFN-γ-aktivierten humanen Mikroglia-Zellen zu Lansoprazol oder Omeprazol ausgesetzt waren, zeigten sie eine geringere Toxizität gegenüber Neuroblastomzellen in Kultur [107]. Mikroglia können auch Schutzfunktionen, wie die Sekretion von neurotrophen Faktoren und die schützenden Zytokinen TGF-β und IL-10 [103] durchzuführen, wodurch die Rolle von EPI zu diesen Funktionen verdient weitere Studie.
Erhöhte Magen-pH
Die Grundfunktion aller Verbindungen in der Diskussion ist die Magen-pH erhöhen, entweder direkt oder indirekt. Antazida wirken direkt durch durch Verminderung der Säureproduktion von Magensäure während H2R-Antagonisten und EPI wirken zu neutralisieren. Gemeinsame Antazida schließen Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Aluminiumhydroxid und dergleichen H2R-Antagonisten und PPI sie in einer Reihe von Zubereitungen zur Verfügung over-the-counter sind. Unabhängig von dem Mechanismus, mit dem der pH-Wert erhöht wird, ein niedrigeres Niveau von Magensäure kann negative Folgen für Patienten mit MS. Zum Beispiel gibt es eine größere Überleben der Bakterien im Magen und Dünndarm nach längerer Behandlung mit einer Säure unterdrückenden Agens [108-110]. Interessanterweise wurde eine niedrigere Bakterienflora im Gastrointestinaltrakt gefunden, die Schwere der EAE-Entwicklung [111] zu verringern. Die Darmflora ist die angeborene Immunantwort [112] und bei Patienten mit MS haben überaktiv Neutrophilen [97] zu beeinflussen gezeigt. Erhöhte Aktivität von Neutrophilen wurde vorgeschlagen, eine Entzündung während einer Infektion bei Patienten mit rezidivierend-remittierender MS zu verstärken und zu verlängern und können Gewebeverletzung und Entzündung bei MS [97] zu fördern. So könnte ein höheres Maß an Bakterien im Darmtrakt einen Anstieg der Magen-pH folgenden, in der Theorie, verschlechtern die neutrophile Reaktion in MS. Auf der anderen Seite wird ein Anstieg der Magen-pH wurde mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Nahrungsmittelallergien durch Förderung von Th2-Antworten [113-116] und dem Aluminiumbasis Antacida Sucralfat können die Th2 Effekt zu verstärken [117, 118] in Verbindung gebracht worden. In diesem Beispiel wird eine stärkere Reaktion Th2 aufgrund einer größeren Magen-pH würde vorhergesagt werden, die Krankheitsaktivität in MS.
Zu verringern, wenn über lange Zeiträume verabreicht wird, Mittel, die den Magen-pH erhöhen, kann zu einem Mangel an Vitamin B12 führen, bei älteren Menschen besonders [119, 120]. Patienten mit MS können geringe Mengen an Vitamin B12 haben [121, 122], was darauf hindeutet, dass Medikamente, die die Produktion von Magensäure blockieren könnten zu diesem mangelhaften Status beitragen.
Schlussfolgerungen
Eine große Anzahl von Faktoren, die die Immunantwort bei verschiedenen modulieren Phasen der MS; Behandlung von dyspeptischen Schmerz ist ein Faktor, der das Potential, um die Immunantwort zu beeinflussen hat. Magensäure verwalten kann ein wiederkehrendes Problem über die Lebensdauer von Patienten mit MS konfrontiert sein. Obwohl nicht bewiesen ist, haben einige Interventionen das Potenzial für eine Verschlimmerung Krankheit während andere Krankheit Unterdrückung begünstigen oder könnte relativ neutral (Tabelle 3). Obwohl die Freisetzung von Histamin in Entzündung führen kann, die Aktivierung des H2R mit Immunsuppression verbunden sind; Verabreichung eines H2R Antagonist während einer vorbestehenden proinflammatorischen Zustand, wie in MS auftritt, kann eine weitere Immunstimulation führen. Somit ist es theoretisch möglich, dass H2R Antagonisten Pathogenese verschlimmern oder die Auswirkungen von Immunsuppressiva zu verringern. Ein Fehlen einer manifesten Veränderungen in der klinischen Anzeichen nach der Verabreichung von H2R-Antagonisten können nicht ausreichend sein, um die möglichen negativen Auswirkungen dieser Medikamente zu entlassen, weil ein großer Teil der laufenden Pathologie klinisch stumm bleiben kann. Neben H2R-Antagonisten können PPIs und Antazida für dyspeptischen Schmerzen verabreicht werden. Im Gegensatz zu H2R-Antagonisten kann PPIs immunsuppressive Eigenschaften aufweisen, obwohl sie auch unerwünschte Nebenwirkungen haben können, beispielsweise ein erhöhtes Risiko von Mageninfektion. Antacida sowie H2R-Antagonisten und PPI könnte auch indirekt das Immunsystem beeinflussen, indem sie verstärkt das Bakterienwachstum ermöglicht im Magen und Dünndarm.

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