conséquences immunologiques potentielles de suppression pharmacologique de la production d'acide gastrique chez les patients atteints de sclérose en plaques

conséquences immunologiques potentielles de suppression pharmacologique de la production d'acide gastrique chez les patients atteints de sclérose en plaques
Résumé de corticostéroïdes sont le traitement standard pour les patients atteints de sclérose en plaques qui connaissent une rechute aiguë. Parce que la douleur dyspeptiques est un effet secondaire fréquent de cette intervention, les patients peuvent recevoir une histamine récepteur-2 antagoniste, un inhibiteur de la pompe à protons ou antiacide pour prévenir ou améliorer cette perturbation. En outre, les patients atteints de sclérose en plaques peuvent prendre ces médicaments indépendants du traitement corticoïde. Les interventions pour des troubles gastriques peuvent influencer l'état d'activation du système immunitaire, un médiateur principal de la pathologie dans la sclérose en plaques. Bien que la libération d'histamine favorise l'inflammation, l'activation du récepteur-2 de l'histamine peut supprimer une réponse immunitaire pro-inflammatoire, et l'histamine bloquant le récepteur-2 avec un antagoniste pourrait faire pencher la balance plus vers la stimulation immunitaire. Les études utilisant un modèle animal de la sclérose en plaques indiquent que le récepteur de l'histamine-2, les antagonistes augmentent potentiellement l'activité de la maladie chez les patients atteints de sclérose en plaques. En revanche, les inhibiteurs de la pompe à protons semblent favoriser la suppression immunitaire, mais n'a pas été étudié dans les modèles de la sclérose en plaques. Antiacides, l'histamine récepteur-2 antagonistes et des inhibiteurs de la pompe à protons pourrait également modifier la microflore intestinale, ce qui peut mener indirectement à une stimulation immunitaire. En outre, le pH gastrique élevé peut favoriser la carence en vitamine B12 que les patients atteints de sclérose en plaques sont à risque de développer. Ici, nous passons en revue les rôles possibles des inhibiteurs d'acide gastrique sur les mécanismes immunopathogènes associés à la sclérose en plaques.
Mots-clés
antiacide dyspepsie auto-immune récepteur d'histamine auto-immune encéphalomyélite expérimentale RGO 2 antagonistes sclérose en plaques pompe à protons inhibiteur Présentation
L'utilisation de médicaments pour réduire la production d'acide dans l'estomac est devenu une pratique de plus en plus courante dans les soins aux patients. Les problèmes chroniques douleur, l'inconfort et la déglutition associés à la maladie de reflux gastro-œsophagien (RGO) ou la maladie de l'ulcère gastro-duodénal sont très répandues dans la population. L'utilisation de composés acides réducteurs est devenue plus courante et les gens ont commencé à les prendre régulièrement des brûlures d'estomac ou la dyspepsie. Non-stéroïdiens anti-inflammatoires et d'autres médicaments peuvent provoquer la dyspepsie et des ulcères peptiques qui peut être associée à une augmentation de la sécrétion d'acide [1]. Les corticostéroïdes sont administrés à des patients atteints de sclérose en plaques (MS) pour promouvoir la résolution des poussées aiguës [2] peut également causer des douleurs dyspeptiques dans l'abdomen supérieur associé à une augmentation de la sécrétion d'acide gastrique [3]. troubles gastriques sont régulièrement gérées par un récepteur de l'histamine-2 (H2R) antagoniste, un inhibiteur de la pompe à protons (PPI) ou un antiacide. Ces agents peuvent être administrés de manière prophylactique ou en réponse à la douleur dyspeptiques lorsque le patient reçoit un cours de corticoïdes à forte dose [2, 4-6]. Les patients atteints de SEP peuvent également prendre ces médicaments dans le cadre de leur routine quotidienne en raison de la dyspepsie en cours, le RGO ou d'une maladie concomitante. Beaucoup de ces agents sont prescrits par médecin de soins primaires des patients et sont disponibles comme over-the-counter médicaments pour l'indigestion ou d'affections apparentées. Ces interventions sont généralement considérés comme sûrs. Nous proposons que l'utilisation de ces agents pourrait avoir des conséquences inattendues sur le processus de la maladie chez les patients atteints de sclérose en plaques, et peut-être dans d'autres maladies auto-immunes.
H2R, IPP et antiacides peut influencer directement ou indirectement la réponse inflammatoire chez les patients atteints de SEP. antagonistes de H2R (par exemple, la cimétidine, famotidine, nizatidine et la ranitidine) agissent dans l'estomac par la diminution de la base et de l'acide des cellules pariétales sécrétion alimentaire stimulée. les antagonistes de H2R agissent également sur d'autres types de cellules, y compris des cellules endothéliales à la barrière hémato-encéphalique (BBB), les mastocytes et les cellules du système immunitaire (par exemple, les lymphocytes T, les monocytes et les cellules dendritiques (CD)), qui jouent central rôles dans l'orchestration de la pathologie à médiation immunitaire dans la SP. Bien que la libération d'histamine peut arbitrer des événements inflammatoires aigus, elle peut aussi influer sur les états inflammatoires chroniques [7], et la preuve suggère que l'activation de H2R supprime la réponse immunitaire. Ainsi, les effets des antagonistes de H2R pourraient conduire à l'amélioration d'un état pro-inflammatoire qui pourrait se traduire par une activité accrue de la maladie chez les patients atteints de SEP. PPIs (par exemple, lansoprazole, oméprazole, dexlansoprazole, ésoméprazole, pantoprazole et rabéprazole) inhibent de façon irréversible la H + /K + ATPase dans les cellules pariétales, qui est utilisé pour pomper des protons dans la lumière gastrique. En outre, ces inhibiteurs peuvent agir sur d'autres types cellulaires, notamment les cellules du système immunitaire. Contrairement à des antagonistes de H2R, PPIs pourrait favoriser la suppression immunitaire. Les antiacides, les antagonistes de H2R et PPIs tout résultat dans un pH gastrique augmenté. Une élévation prolongée du pH gastrique peut entraîner une augmentation des niveaux de bactéries dans l'estomac et l'intestin grêle, ce qui, en théorie, pourraient aggraver l'inflammation chez les patients atteints de SEP. Dans cette revue, nous allons comparer les effets immunologiques des différentes modalités visant à supprimer l'acide gastrique, et de discuter des implications potentielles pour le processus de la maladie dans la SEP. Les niveaux d'histamine
histamine récepteur-2 antagonistes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR ) sont plus élevés chez les patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et progressive par rapport aux patients du groupe témoin [8, 9]. L'activation des récepteurs de l'histamine peut stimuler à la fois les voies pro- et anti-inflammatoires qui sont médiés par l'activation différentielle des quatre G récepteurs couplés aux protéines, l'histamine receptor-1 (H1R), H2R H3R et H4R [7, 10]. Chez les souris génétiquement manipulées incapables de faire histamine [11], ou chez les souris déficientes en cellules histaminiques productrices mastocytes [12], les signes cliniques et pathologique de l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE), un modèle animal de la SEP, sont significativement plus sévères que dans souris de type sauvage avec EAE. Cela suggère un effet global de l'histamine à limiter l'inflammation du cerveau auto-immune, ce qui est en contraste avec le rôle de l'histamine dans d'autres états inflammatoires, par exemple une réaction allergique. Parce que l'activation de H2R semble être un mécanisme clé pour l'immunosuppression de l'histamine, elle soulève la question de savoir si les antagonistes de H2R aggravent activité de la maladie chez les patients atteints de SEP. H2R est exprimée par une variété de cellules, incluant les cellules endothéliales et inflammatoires systémiques [7], et H2R est exprimé dans l'EAE par des infiltrats inflammatoires du système nerveux central et, éventuellement, les microglies et les astrocytes [13]. Il a été démontré parce que les antagonistes de H2R pour avoir accès au cerveau [14], ils peuvent exercer des effets sur des cellules inflammatoires dans le système nerveux central, ainsi que de manière systémique.
Récepteur histamine-2 favorise l'activation d'une cellule 2 réponse T auxiliaire active
la maladie dans la SEP est généralement considérée comme étant associée à une cellule hyperactive T helper (Th) 1 réponse et une réponse Th2 hypothyroïdie. Par exemple, les cellules mononucléées du sang périphérique provenant de patients atteints de SEP sécréter des quantités de cytokines pro-inflammatoires associés à la réponse Th1 augmenté (par exemple, l'IFN-γ, IL-12 et TNF-α) et libèrent des quantités de la cytokine anti-inflammatoire réduit IL- 10, associée à Th2 et l'activité des cellules T de régulation [15-17]. En revanche, la tolérance immunitaire et /ou une rémission de la maladie est associée à une régulation positive des cytokines Th2 (par exemple IL-4 et IL-10) et TGF-β chez des rongeurs avec EAE [18-22]. L'activité de la maladie EAE élevée observée chez les souris déficientes pour la production d'histamine a été postulée pour être en raison de l'absence de répression par l'activation H2R, ce qui entraîne une augmentation de réponse Th1 [11]. L'activation de H2R par dimaprit, un agoniste de H2R sélective, a été trouvé pour réduire les signes cliniques et pathologiques de la gravité de la maladie dans l'EAE (comme l'ataxie et CNS macrophage accumulation) [23] et de réduire encéphalitogéniques réponses des lymphocytes T [24]. A l'inverse, en utilisant la cimétidine pour bloquer H2R pendant induction de l'EAE chez les cobayes ont conduit à une plus grande incidence de la maladie par rapport à l'incidence chez les cobayes donné une solution saline [25]. La cimétidine a également favorisé une réaction de type hypersensibilité retardée Th1, un état inflammatoire avec quelques similitudes avec EAE [25-27].
In vitro
études démontrent que les agonistes de H2R imitent les actions de l'histamine [28], qui inhibe la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et stimule la production de cytokines anti-inflammatoires dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humain [28-31] (tableau 1). En outre, les effets induits par l'histamine ont été principalement médiés par H2R, mis en évidence par le fait que ces effets ont été bloqués par la Cimetidine [29, 30, 32]. En outre, le H2R médie la suppression de la production de TNF-α par les mastocytes [33]. Ainsi, l'histamine, par la stimulation de H2R, peut se traduire par un changement de l'équilibre Th1 /Th2 vers Th2-dominance (tableau 1). Pris ensemble, ces études soulèvent la question - ne l'antagonisme de H2R sélective influencent négativement un état auto-immune par la promotion de réponses Th1 Tableau 1 Exemples d'effets immunitaires induits par l'histamine ou l'histamine récepteur-2 agonistes
Agent
Organism /type de cellule
Réponse
Référence
dimaprit
Mice
Atténue activité de la maladie d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale
[23]
dimaprit
histamine
souris lymphocytes T activés
supprime la prolifération des cellules T, IL-6, IL-10, IL-17 et la production d'IFN-γ
[24]
H2 agoniste
histamine (renversé par H2R antagoniste)
neutrophiles humains
Diminue neutrophiles chimiotaxie réponse
[44]
H2 agoniste
histamine (renversé par H2R antagoniste)
T humain les cellules
Diminue prolifération des cellules T
[44]
H2R agonistes
histamine (renversé par H2R antagoniste)
cellules mononucléaires du sang périphérique humain
Inhibe la sécrétion d'IL-1 et IL -12, et stimule la production d'IL-10
[28, 29, 31]
histamine
(renversée par H2R antagoniste)
cellules périphériques humaines mononucléées du sang
inhibe la sécrétion de TNF-α
[30]
histamine
(renversée par H2R antagoniste)
Human DC
Supprime IL-12 après stimulation de lipopolysaccharide des PED
[73]
histamine
(inversée par H2R antagoniste)
DC Human
Favorise la réponse Th2, qui est, une régulation positive de Th2 production de chimiokine, par des CD immatures
[74]
histamine
(renversée par H2R antagoniste)
cellules Rat de mât
TNF-α supprime la production
[33]
histamine
(renversée par H2R antagoniste)
les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaines
Stimule la production d'IL-6
[39]
DC: cellules dendritiques; H2R: récepteur de l'histamine-2; IFN-γ: l'interféron gamma; IL: interleukine; les cellules T auxiliaires;: e TNF-α:. Facteur de nécrose tumorale alpha
histamine récepteur-2 supprime l'activation des réponses des lymphocytes T proinflammatoires
activation et la traite des cellules dans le SNC T sont des étapes importantes dans la pathogenèse MS. En fait, les médicaments qui ciblent ces étapes (par exemple, un copolymère 1, fingolimod et natalizumab) réduire la gravité et la fréquence des rechutes cliniques dans la SEP [34-36]. H2R actions à médiation peuvent représenter un mécanisme intrinsèque qui limite l'auto-activation des lymphocytes T, la prolifération et le trafic, en particulier dans le cadre de l'auto-immunité. Par exemple, in vitro
l'administration d'histamine ou d'un agoniste de H2R inhibe la prolifération et d'IFN-γ par les cellules T de souris activés contre un peptide encéphalitogène utilisé pour l'EAE induction [24].
Dans un modèle de microscopie intravitale mimant le début les étapes de l'inflammation dans l'EAE, à la fois H1R et activation de H2R réduit la capacité des cellules myéline T autoréactifs à adhérer aux vaisseaux cérébraux enflammés in vivo
, ce qui est une étape cruciale dans le développement de MS [24]. Dans un modèle allergique, activation H2R a conduit à une régulation négative de l'infiltration leucocytaire dans les tissus enflammés [37]. Certaines études suggèrent que H2R peut favoriser les fuites BBB alors H1R peut supprimer [38], bien que H2R ou l'activation de H1R sont associés à une augmentation de la production de cellules endothéliales de l'IL-6 [39], et l'IL-6 peut agir pour favoriser le maintien de la BHE [40, 41].
Si l'activation de H2R conduit à la suppression des réponses des lymphocytes T, le blocage puis sélective de H2R a le potentiel de promouvoir la cellule réponse immunitaire T. En effet, l'antagonisme des H2R, indépendamment de la modification des niveaux d'histamine provoque la stimulation et l'amplification d'un événement inflammatoire existant (tableau 2) immunitaire. Dans des études sur des cellules humaines ou de souris, la cimétidine améliore l'activation des stimulées par un mitogene des lymphocytes [42, 43], réduit la suppression induite par l'histamine de la prolifération des cellules T [44], réduit le suppresseur réponse des cellules T par l'histamine activé en présence ou en l'absence de mitogene [45, 46], facilite la conversion des monocytes en macrophages [47] et inverse la suppression induite par l'histamine de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires [29, 30, 32] (tableaux 1 et 2). Cimétidine augmente la cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps des cellules T de patients atteints de SEP sur les oligodendrocytes primaires de rat [48]. Cimétidine inhibe l'activité des cellules ressemblant à T régulatrices [49] et augmente la réponse inflammatoire, d'un vaccin à ADN par exemple, en favorisant les réponses humorales et à médiation cellulaire T et l'induction d'IL-12, tout en inhibant la production de cytokines anti-inflammatoires [50 ]. Cimétidine peut également augmenter la production d'anticorps et la prolifération de splénocytes stimulées par un mitogene, en réponse à un immunogène [51]. Ranitidine provoque l'activation immunitaire chez les patients souffrant d'une blessure à la tête [52], renverse l'immunosuppression induite par chirurgie [53-55] et a été rapporté dans une étude de cas d'exacerber la colite lymphocytaire [56]. En outre, H2R sont présents sur les basophiles et les mastocytes et la fonction pour supprimer la libération d'histamine et les cytokines pro-inflammatoires [33, 57]. Ensemble, ces données confirment un rôle immunostimulante d'antagonistes de H2R, ce qui est probablement dû au blocage de la suppression des voies de H2R médiée (tableaux 1 et 2) .Table 2 Exemples d'effets immunitaires par l'histamine récepteur-2 antagonistes
réponse
référence
porcs
cimétidine
Guinée Augmente
cellules /animal entier
Agent activité de type hypersensibilité retardée et expérimentale incidence de l'encéphalomyélite auto-immune
[25]
cimétidine
cellules de souris T
Empêche induction de cellules T suppresseurs
[45] splénocytes
cimétidine
souris
Augmente la production d'anticorps, et la prolifération des splénocytes mitogene activé en réponse à l'anatoxine tétanique
[51]
cimétidine cellules
Souris T
inhibe l'activité des cellules de type T réglementaire
[49 ]
cimétidine
T Human cellules
Réduit la réponse des cellules T suppresseur
[46]
lymphocytes humains
cimétidine
augmente la réponse des lymphocytes T mitogen-activated
[42 , 43]
cimétidine
DC Human
Augmente la capacité de présentation de l'antigène par les CD à partir [75]
cellules ranitidine
T humain des patients cancéreux immunodéprimés
Augmente les cellules T CD4 + et la production d'IFN-γ mitogène stimulée par des patients atteints de blessures à la tête
[52]
monocytes humains de ranitidine, les neutrophiles, les cellules tueuses naturelles, retardée hypersensibilité de type
Inverse induite chirurgie-immune suppression
[54, 55]
DC: cellules dendritiques; IFN-γ. Interféron gamma
récepteur histamine-2 polarise l'activation des cellules dendritiques et de la fonction des monocytes vers une cellule 2 réponse T auxiliaire
DCs sont des cellules présentatrices d'antigène professionnelles qui sont spécialisés dans la capture des antigènes et de leur transport à partir des tissus périphériques les organes lymphoïdes. Ils peuvent également migrer dans le système nerveux central et /ou différencier des microglies [58, 59] et peuvent être présents dans le LCR [60]. En raison de leur capacité à stimuler des cellules T naïves, les DC ont un rôle central dans l'initiation d'une réponse immunitaire primaire. De nouvelles données indiquent que les pays en développement jouent un rôle important dans l'initiation des attaques auto-immunes chez EAE et MS. Plus précisément, les signaux de cytokines DC dérivées sont impliquées dans la différenciation et la prolifération des lymphocytes T autoréactifs.
Le profil et les niveaux de cytokines sécrétées par les DC de stimulation de déterminer si une cellule T naïve va devenir une cellule Th1, Th17 ou Th2. des cellules auxiliaires T CD4 + Th1 sécrètent des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-1, l'IFN-γ et du TNF-β, alors que les cellules de type Th2 CD4 + T sécrètent l'IL-4, IL-5, IL-13 et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes. les cellules Th1 et les cellules Th17, qui sécrètent l'IL-17, favorisent l'inflammation dans la SEP [61, 62]. Des études expérimentales ont montré que les signaux DC-dérivés sont essentiels pour le recrutement et le maintien de l'activité de Th1 et les cellules Th17 [63]. Au cours de l'activité de la maladie ou d'une rechute de sclérose en plaques, il existe une plus grande proportion de DCs qui sécrètent de l'IL-12 et IL-23 [64, 65] circulant. Augmentation de la sécrétion d'IL-12 et IL-23 à partir DCs, à son tour, coïncide avec des augmentations significatives de Th1 pathogènes [66], et Th17 [67, 68] L'activité, respectivement. Ainsi, pendant les rechutes, les cellules Th1 et Th17 sont hyperactifs et l'activité Th2 est downregulated. A l'inverse, pendant les périodes de rémission de la maladie, probablement un changement dans les signaux DC dérivées favorise une réduction du nombre de cellules Th17 à de faibles niveaux [69], et CD4 +
cellules polariser en effecteur IL-4 et IL- 10 les cellules Th2 produisent, ce qui entraîne dans un environnement anti-inflammatoire générale [66, 70] de. histamine influe sur le profil de production de cytokines par les DC de maturation [71]. H2R semble jouer un rôle dominant dans la régulation de la fonction DC [71] que plusieurs sous-ensembles DC expriment des niveaux élevés de H2R, alors que H1R et H4R sont exprimés de manière différentielle [72]. L'activation de H2R sur les DC se traduit par la polarisation des DCs vers un environnement favorisant Th2 par la suppression de la production d'IL-12 [71, 73] et une augmentation de la synthèse de l'IL-10 [71, 72]. La cimétidine a été montré pour bloquer les effets de l'histamine dans la régulation de la production d'IL-12 et Th2 polarisation [73, 74]. Une étude récente a également montré que l'activation de H2R a conduit à la suppression de CD1a sang dérivées de monocytes + cellules, un sous-ensemble des PED possédant plus inflammatoires que le CD1a - sous-ensemble, et famotidine a été en mesure de bloquer cette action [72 ]. de la régulation directe de la fonction DC par des antagonistes de H2R n'a pas été démontré dans la SEP. Cependant, la cimétidine n'a été trouvée pour augmenter la capacité de présentation d'antigène et éventuellement la sécrétion d'IL-12 des DC isolées chez des patients immunodéprimés atteints d'un cancer colorectal [75]. Cette démasquage implicite de la fonction DC supprimée par la cimétidine dans les cellules de ces patients. Dans la SEP, glucocorticoïdes et INF-β peuvent réduire la sécrétion d'IL-12 par les CD humaines immatures [76, 77], ce qui soulève la possibilité d'un renversement de la suppression DC par la cimétidine chez les patients atteints de SEP semblables à des patients immunodéprimés atteints d'un cancer colorectal. Implications de Les actions de cimétidine chez les patients atteints de cancer ne sont pas nécessairement uniquement médiées par H2R, puisque des effets similaires ont pas été observés avec famotidine [75]. de l'histamine récepteur-2 antagonistes pour les patients atteints de sclérose en plaques
Bien que les antagonistes de H2R ont le potentiel d'interférer avec les voies immunosuppresseurs, on ne sait pas si elles affectent l'évolution de la maladie chez les patients atteints de SEP. Les résultats des études EAE soutenant un rôle pour les antagonistes du H2R dans la progression de la maladie pourraient ne pas se traduire par MS, qui est, les effets des antagonistes de H2R pourraient avoir des effets différents entre les souris et les humains. En outre, il existe plusieurs facteurs concurrents qui déterminent si la réponse immunitaire va devenir actif pour promouvoir la pathologie dans la SEP, et l'histamine est seulement un des nombreux médiateurs qui influencent l'équilibre immunitaire et bien sûr pathogène. Ainsi, il est possible que, dans le schéma global d'une maladie complexe, le blocage des voies d'immunosuppression par les antagonistes de H2R n'a aucune influence sur les conditions proinflammatoires ou contrer les propriétés immunosuppressives de corticostéroïdes. exacerbation aiguë de l'activité de la maladie suite à l'ingestion d'antagonistes de H2R est peu probable; sinon plusieurs rapports auraient été attendus décrivant ces événements. Toutefois, la possibilité que les bloqueurs H2R favorisent une augmentation générale de l'activité de la maladie reste, parce que certains pathologie peut être cliniquement silencieuse dans MS [78, 79] et les effets cumulatifs de multiples lésions peuvent prendre des années pour avoir un impact sur la présentation clinique de MS [80 ]. Bien que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent souvent montrent une activité accrue dans le visage des caractéristiques cliniques stables, l'inverse est également vrai; en d'autres termes, le changement clinique progressive est souvent pas apparente par l'IRM. Ainsi, les antagonistes H2R pourraient aggraver la pathologie en cours à un niveau infraclinique ou en dessous des limites de détection de l'IRM. En outre, compte tenu de l'éventail des réponses de l'histamine dans le système, et le nombre de médicaments courants qui exercent une certaine influence sur les voies de l'histamine, les antagonistes de H2R pourraient influencer l'activité de la maladie que dans un ensemble spécifique de conditions ou seulement de concert avec d'autres médicaments, ce qui rend les effets difficiles à reconnaître. Pour compliquer encore les choses, certaines mesures de résultats ont révélé une différence seulement avec un antagoniste de H2R mais pas avec un second antagoniste [43, 75]. Avec le grand nombre de patients prenant des antagonistes de H2R, un petit, mais peut-être significatif effet pourrait facilement être manqué.
Quelques cas de réactions auto-immunes ont augmenté ont été rapportés avec ces agents. Celles-ci ont inclus un cas d'hépatite auto-immune chez un patient avec MS associé à réadministration de ranitidine [81], de nouvelles lésions cutanées chez un patient avec le lupus érythémateux disséminé associé à la cimétidine [82], l'infiltration lymphocytaire chez les patients atteints de cancer du sein associé à famotidine [ ,,,0],83], et l'exacerbation du psoriasis associé avec des antagonistes de H2R [84] les inhibiteurs de la pompe à protons de. de les IPP sont couramment utilisés pour traiter les troubles de l'acide-peptiques. Ils agissent en bloquant la sécrétion d'acide gastrique par inhibition de la H + /K + ATPase, la pompe à protons des cellules pariétales gastriques [85]. IPP peut aussi agir sur les monocytes, les neutrophiles et les cellules endothéliales, le résultat étant l'amélioration de la réponse immune [86, 87]. Oméprazole [87] et, éventuellement, d'autres IPP traversent la BHE. PPIs peut bloquer l'activité des espèces réactives de l'oxygène [88], qui sont pensés pour promouvoir l'activité de la maladie dans le système nerveux central des patients atteints de SEP [89]. Les rôles des IPP dans MS ou dans un modèle animal de la SEP n'a pas été étudiée de manière adéquate, mais, comme nous le verrons ci-dessous, il est théoriquement possible que leur action favorise un rôle suppressif sur l'activité de la maladie
. Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent provoquer la suppression immunitaire
Plusieurs
in vitro et in vivo
études ont montré que les IPP peuvent exercer des effets anti-inflammatoires non liées à l'inhibition de la production d'acide gastrique [90]. Ces effets anti-inflammatoires sont vus via l'activité des anti-oxydants, modulation des cytokines et leur capacité à modifier l'expression des molécules d'adhésion par une action directe sur les cellules inflammatoires telles que les neutrophiles, les monocytes et les cellules endothéliales [88]. Ces effets peuvent persister même après la livraison à court terme. Comme mentionné dans les sections précédentes, altérées molécules cytokine de sécrétion et d'adhérence des expressions dans les cellules inflammatoires jouent un rôle important dans la pathogenèse MS. Ainsi, il est possible que les propriétés anti-inflammatoires des IPP peuvent contribuer aux actions bénéfiques d'autres médicaments anti-inflammatoires ou immunomodulateurs lorsqu'ils sont administrés simultanément dans la SEP.
Inhibiteurs de la pompe à protons suppriment les réponses inflammatoires par les neutrophiles et les monocytes du sang périphérique
Les neutrophiles ont été suggérées pour promouvoir l'activité de la maladie dans l'EAE et MS [91-96]. En EAE, les neutrophiles ont été détectés dans des infiltrats inflammatoires du système nerveux central [93, 94] et neutrophiles déplétion activité EAE améliorée [94]. Les neutrophiles ont été postulés pour induire une fuite du Bureau au cours du développement de l'EAE [96] et peuvent être impliqués dans la survenue d'une pathologie axonal [95]. Le rôle des neutrophiles dans la SEP est moins claire. Ils ont été proposés pour être associés au développement précoce de la maladie dans le SNC [95], mais peuvent ne pas être présents dans des étapes ultérieures. Dans SEP récurrente-rémittente, les neutrophiles périphériques sont dans un état amorcé, ce qui pourrait conduire à une activation accrue après l'infection. mécanismes effecteurs élevés par neutrophiles dans la SP rémittente comprennent l'augmentation de la dégranulation, élevée burst oxydatif et des niveaux plus élevés de pièges extracellulaires neutrophiles [97].
PPIs suppriment la production d'espèces réactives de l'oxygène par les neutrophiles et les monocytes en culture, diminuer leur expression de molécules d'adhésion, et réduisent leurs interactions avec les cellules endothéliales [86, 88, 98-101], ce qui est nécessaire pour l'entrée dans le SNC. En particulier, les médicaments qui interfèrent avec l'adhésion cellulaire à l'endothélium sont utilisés pour supprimer la survenue de poussées de SEP, par exemple, le natalizumab [35]. En outre, le lansoprazole a réduit la production in vitro dans
de cytokines pro-inflammatoires TNF-α et d'IL-1β par des monocytes du sang périphérique [102]. En revanche, la cimétidine bloqué l'inhibition de la chimiotaxie des neutrophiles induites par l'histamine [44] Les inhibiteurs de la pompe à protons de. Peut réduire l'état inflammatoire de la microglie
Depuis quelques PPIs comme l'oméprazole peut rapidement pénétrer le BBB [87], ils auraient le potentiel d'interagir avec les cellules microgliales. L'activation des cellules microgliales peut jouer un rôle important dans la régulation de l'inflammation auto-immune dans l'EAE et MS [103, 104]. On pense que les microglies activées pour exercer une toxicité envers les neurones par l'intermédiaire de la production de molécules potentiellement neurotoxiques tels que les cytokines pro-inflammatoires et les radicaux superoxydes [105]. Par exemple, un lipopolysaccharide (LPS) - microgliales humaines et l'IFN-γ stimulées indiquent une toxicité significative vers les neurones en culture [106]. Toutefois, lorsque le LPS et l'IFN-γ, les cellules microgliales activées humaines ont été exposées au lansoprazole ou d'oméprazole, ils affichent moins de toxicité envers les cellules de neuroblastome en culture [107]. La microglie peut également exécuter des fonctions de protection, tels que la sécrétion de facteurs neurotrophiques et les cytokines de protection de TGF-ß et l'IL-10 [103], ainsi le rôle des IPP sur ces fonctions mérite une étude plus approfondie.
PH gastrique accrue
fonction de base de tous les composés à l'étude est d'élever le pH gastrique, soit directement ou indirectement. Les antiacides agissent directement en neutralisant l'acide gastrique tandis que les antagonistes de H2R et les IPP agissent en réduisant la production d'acide. des anti-acides communs comprennent le carbonate de calcium, carbonate de magnésium, le bicarbonate de sodium ou de l'hydroxyde d'aluminium, et les antagonistes de H2R similaires et ils sont disponibles PPIs over-the-counter dans un certain nombre de préparations. Quel que soit le mécanisme par lequel on augmente le pH, un niveau inférieur de l'acide gastrique peut avoir des conséquences néfastes pour les patients atteints de sclérose en plaques. Par exemple, il existe une plus grande survie des bactéries dans l'estomac et l'intestin grêle après un traitement prolongé avec un agent de suppression de l'acide [108-110]. Fait intéressant, une flore bactérienne inférieurs dans le tractus gastro-intestinal a été trouvée pour atténuer la gravité de l'EAE développement [111]. La microflore intestinale a été montré pour affecter la réponse immunitaire innée [112] et patients atteints de SEP ont neutrophiles hyperactive [97]. Augmentation de l'activité des neutrophiles a été proposé d'amplifier et de prolonger l'inflammation lors d'une infection chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente et peut favoriser une lésion des tissus et de l'inflammation au cours de MS [97]. Ainsi, un niveau plus élevé de bactéries dans le tractus intestinal suite à une augmentation du pH gastrique pourrait, en théorie, aggraver la réponse des neutrophiles dans la SEP. D'autre part, une augmentation du pH gastrique a été associée à un risque accru de développer des allergies alimentaires à travers la promotion des réponses Th2 [113-116] et l'antiacide sucralfate à base d'aluminium peut améliorer l'effet Th2 [117, 118]. Dans cet exemple, une réponse Th2 supérieure en raison d'un pH gastrique supérieur serait prédit pour diminuer l'activité de la maladie dans la SEP.
Lorsqu'ils sont administrés sur de longues périodes de temps, des agents qui augmentent le pH gastrique peut conduire à une carence en vitamine B12, particulièrement chez les personnes âgées [119, 120]. Les patients atteints de SP peuvent avoir de faibles niveaux de vitamine B12 [121, 122], ce qui suggère que les médicaments qui bloquent la production d'acide gastrique pourraient contribuer à ce statut déficient.
Conclusions
Un grand nombre de facteurs modulent la réponse immunitaire au cours de différents phases de MS; traitement de la douleur dyspeptiques est un facteur qui a le potentiel d'affecter la réponse immunitaire. Gestion de l'acide gastrique peut être un problème récurrent face au cours de la durée de vie des patients atteints de SEP. Bien que non prouvé, certaines interventions ont le potentiel d'aggravation de la maladie tandis que d'autres favorisent la suppression de la maladie ou pourraient être relativement neutre (tableau 3). Bien que la libération d'histamine peut entraîner une inflammation, l'activation du H2R est associée à une suppression immunitaire; administration d'un antagoniste de H2R pendant une condition préexistante proinflammatoire, comme cela se produit dans la SEP, peut conduire à une stimulation immunitaire additionnelle. Ainsi, il est théoriquement possible que les antagonistes de H2R aggravent la pathogenèse ou diminuer les effets des médicaments immunosuppresseurs. Une absence de changements manifestes dans les signes cliniques après l'administration d'antagonistes de H2R peut ne pas être suffisant pour écarter les effets négatifs potentiels de ces médicaments, car une grande partie de la pathologie en cours peut rester cliniquement silencieuse. Outre H2R antagonistes, les IPP et les antiacides peuvent être administrés pour la douleur dyspeptiques. Contrairement aux antagonistes de H2R, PPIs peut avoir des propriétés immunosuppressives, mais ils peuvent aussi avoir des effets secondaires indésirables, par exemple, un risque accru d'infection gastrique. Antiacides, ainsi que des antagonistes de H2R et les IPP peuvent également affecter indirectement le système immunitaire en activant la croissance bactérienne accrue dans l'estomac et l'intestin grêle.

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