consecuencias inmunológicas potenciales de la supresión farmacológica de la producción de ácido gástrico en pacientes con múltiples sclerosis

consecuencias inmunológicas potenciales de la supresión farmacológica de la producción de ácido gástrico en pacientes con esclerosis múltiple
Abstract
Los corticosteroides son el tratamiento estándar para los pacientes con esclerosis múltiple que sufren recaídas agudas. Dado que el dolor dispéptico es un efecto secundario común de esta intervención, los pacientes pueden recibir un histamina receptor-2 antagonista, inhibidor de la bomba de protones o antiácidos para prevenir o mejorar esta perturbación. Además, los pacientes con esclerosis múltiple pueden estar tomando estos medicamentos independientes del tratamiento con corticosteroides. Intervenciones para trastornos gástricos pueden influir en el estado de activación del sistema inmune, un mediador principal de la patología en la esclerosis múltiple. Aunque la liberación de histamina promueve la inflamación, la activación del receptor de histamina-2 puede suprimir una respuesta inmune proinflamatoria, y bloqueo de la histamina-2 receptor con un antagonista podría cambiar el equilibrio más hacia la estimulación inmune. Los estudios que utilizan un modelo animal de esclerosis múltiple indican que receptor-2 antagonistas de la histamina potencialmente aumentan actividad de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple. En contraste, los inhibidores de la bomba de protones parecen favorecer la supresión inmune, pero no se han estudiado en modelos de esclerosis múltiple. Antiácidos, los receptores 2-antagonistas de la histamina y los inhibidores de la bomba de protones también podrían alterar la microflora intestinal, lo que puede conducir indirectamente a la estimulación inmune. Además, el pH gástrico elevada puede promover la deficiencia de vitamina B12 que los pacientes con esclerosis múltiple están en riesgo de desarrollar. En este artículo examinamos posibles funciones de los inhibidores de ácido gástrico en los mecanismos inmunopatogénicos asociados con la esclerosis múltiple.
Palabras clave
Antiácido dispepsia autoinmune encefalomielitis autoinmune experimental ERGE receptor de la histamina 2 antagonistas de la esclerosis múltiple inhibidor de la bomba de protones Introducción Francia El uso de medicamentos para reducir la producción de ácido en el estómago se ha convertido en una práctica cada vez más habitual en la atención al paciente. dolor, la incomodidad y la deglución problemas crónicos asociados con la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) o úlcera péptica se han generalizado en la población. El uso de compuestos reductores de la acidez se ha vuelto más común y la gente ha comenzado a tomar forma rutinaria para la acidez estomacal o dispepsia. No esteroideos medicamentos antiinflamatorios y otros medicamentos pueden causar dispepsia y úlceras pépticas que se puede asociar con un aumento de la secreción de ácido [1]. Los corticosteroides que se administran a los pacientes con esclerosis múltiple (EM) para promover la resolución de las recaídas agudas [2] también puede causar dolor dispépticos en el abdomen superior asociado con un aumento de la secreción de ácido gástrico [3]. trastornos gástricos son administrados regularmente con un receptor de la histamina-2 (H2R) antagonista, inhibidor de la bomba de protones (IBP) o un antiácido. Estos agentes se pueden administrar profilácticamente o en respuesta al dolor dispéptico cuando el paciente está recibiendo un curso de altas dosis de corticosteroides [2, 4-6]. Los pacientes con esclerosis múltiple también pueden tomar estos medicamentos como parte de su rutina diaria debido a la dispepsia en curso, la ERGE o enfermedad concomitante. Muchos de estos agentes son prescritos por el médico de atención primaria de los pacientes y están disponibles como over-the-counter medicamentos para la indigestión o condiciones relacionadas. Estas intervenciones son generalmente considerados como seguros. Proponemos que el uso de estos agentes podría tener consecuencias no deseadas en el proceso de la enfermedad en los pacientes con EM, y tal vez en otras enfermedades autoinmunes.
H2R, IBP y antiácidos puede influir directa o indirectamente a la respuesta inflamatoria en pacientes con EM. antagonistas H2R (por ejemplo, cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina) actuar en el estómago por la disminución de la secreción ácida basal y las células parietales estimulado por los alimentos. antagonistas H2R también actúan sobre otros tipos de células, incluyendo las células endoteliales en la barrera hematoencefálica (BBB), mastocitos y células del sistema inmune (por ejemplo, linfocitos T, monocitos y células dendríticas (DC)), que desempeñan el centro papeles en la orquestación de la patología inmune mediada en la EM. Aunque la liberación de histamina puede mediar eventos inflamatorios agudos, sino que también puede influir en los estados inflamatorios crónicos [7], y la evidencia sugiere que la activación de H2R suprime la respuesta inmune. Por lo tanto, los efectos de los antagonistas H2R podrían conducir a la mejora de un estado proinflamatorio que podría resultar en un aumento de actividad de la enfermedad en pacientes con EM. IBP (por ejemplo, lansoprazol, omeprazol, dexlansoprazole, esomeprazol, pantoprazol y rabeprazol) inhiben irreversiblemente la H + /K + ATPasa en las células parietales, que se utiliza para bombear protones en el lumen gástrico. Además, estos inhibidores pueden actuar sobre otros tipos de células incluyendo las células del sistema inmune. A diferencia de los antagonistas de H2R, IBP podría promover la supresión inmune. Los antiácidos, antagonistas H2R y los IBP todo el resultado en un aumento del pH gástrico. Una elevación prolongada en el pH gástrico puede conducir a un aumento de los niveles de bacterias en el estómago e intestino delgado, que en teoría podría agravar la inflamación en pacientes con EM. En esta revisión, vamos a comparar los efectos inmunológicos de diferentes modalidades dirigidas a la supresión de ácido gástrico, y discutir las implicaciones potenciales para el proceso de la enfermedad en la EM. De los receptores 2-antagonistas de la histamina

Los niveles de histamina en el líquido cefalorraquídeo (LCR ) son más altos en los pacientes con EM remitente-recurrente de MS y progresivos en comparación con el grupo control [8, 9]. La activación de los receptores de histamina puede estimular ambas vías pro- y anti-inflamatorias, que son mediadas a través de la activación diferencial de los receptores acoplados a proteína G de cuatro, la histamina receptor-1 (H1R), H2R, H3R y H4R [7, 10]. En los ratones manipulados genéticamente incapaces de hacer histamina [11], o en ratones deficientes en células productoras de histamina mástil [12], los signos clínicos y patológicos de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo animal de MS, son significativamente más grave que en de tipo salvaje ratones con EAE. Esto sugiere un efecto general de la histamina a limitar la inflamación del cerebro autoinmune, que está en contraste con el papel de la histamina en otras condiciones inflamatorias, tales como una respuesta alérgica. Debido a la activación de H2R parece ser un mecanismo clave para la inmunosupresión mediada por la histamina, se plantea la cuestión de si los antagonistas del H2R agravan actividad de la enfermedad en pacientes con EM. H2R se expresa por una variedad de células, incluyendo las células endoteliales y de inflamación sistémica [7], y H2R se expresa en EAE por infiltrados inflamatorios del sistema nervioso central y, posiblemente, microglia y astrocitos [13]. Debido a que los antagonistas de H2R han demostrado tener acceso al cerebro [14], que pueden ejercer efectos sobre las células inflamatorias dentro del SNC, así como sistémicamente.
Histamina activación del receptor-2 promueve una T helper respuesta de las células 2
Active enfermedad en MS generalmente se cree que está asociada con una célula hiperactiva T helper (Th) 1 de respuesta y una respuesta Th2 poco activa. Por ejemplo, las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con EM secretar cantidades de citoquinas proinflamatorias asociadas con la respuesta Th1 incrementaron (por ejemplo, IFN-γ, IL-12 y TNF-α) y la liberación de cantidades de la citoquina antiinflamatoria IL-reducidos 10, asociada con la actividad de células T reguladoras [15-17] Th2 y. En contraste, la tolerancia inmune y /o remisión de la enfermedad se asocia con una regulación al alza de las citoquinas Th2 (por ejemplo, IL-4 e IL-10) y el TGF-β en roedores con EAE [18-22]. La actividad de la enfermedad EAE elevada observada en ratones deficientes para la producción de histamina Se postuló que, debido a la ausencia de represión a través de la activación H2R, resultando en un aumento de la respuesta Th1 [11]. La activación de H2R por dimaprit, un agonista selectivo H2R, fue encontrado para reducir los signos clínicos y patológicos de la gravedad de la enfermedad en EAE (tales como la ataxia y la acumulación de macrófagos CNS) [23] y disminuir las respuestas de células T encefalitogénicas [24]. Por el contrario, el uso de cimetidina para bloquear H2R durante la inducción de EAE en conejillos de indias conducido a una mayor incidencia de la enfermedad en comparación con la incidencia en cobayas recibieron la solución salina [25]. La cimetidina también promovió una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado mediada por Th1, un estado inflamatorio con algunas similitudes con la EAE [25-27].
In vitro
estudios demuestran que los agonistas H2R imitan las acciones de la histamina [28], que inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias y estimula la producción de citocinas antiinflamatorias en las células mononucleares de sangre periférica humanos [28 a 31] (Tabla 1). Además, los efectos inducidos por la histamina están mediados principalmente por H2R, evidenciado por el hecho de que estos efectos fueron bloqueados por la cimetidina [29, 30, 32]. Además, el H2R media la supresión de la producción de TNF-α por los mastocitos [33]. Por lo tanto, la histamina, a través de la estimulación de H2R, puede dar como resultado un cambio del equilibrio Th1 /Th2 hacia Th2-dominio (Tabla 1). En conjunto, estos estudios plantean la pregunta -? No selectiva antagonismo H2R influyen negativamente en un estado autoinmune mediante la promoción de respuestas Th1 Tabla 1 Ejemplos de efectos inmunes inducidas por la histamina o la histamina receptor-2 agonistas
Agente
Organismo /tipo celular
Respuesta
referencia
dimaprit
ratones
atenúa la actividad de la enfermedad la encefalomielitis autoinmune experimental
[23]
dimaprit
histamina
ratón células T activadas
suprime la proliferación de células T, IL-6, IL-10, IL-17 y la producción de IFN-γ
[24]
H2 de la histamina agonista
(revertida por antagonista H2R)
Los neutrófilos humanos
Disminuye la respuesta de quimiotaxis de neutrófilos
[44]
agonista de H2 de la histamina
(revertida por antagonista H2R)
T humanas células
disminuye la proliferación de células T
[44] agonistas H2R
histamina (revertida por antagonista H2R)
células mononucleares de sangre periférica humana
Inhibe la secreción de IL-1 e IL -12, y estimula la producción de IL-10
[28, 29, 31]
histamina gratis (revertida por antagonista H2R)
células mononucleares de sangre periférica humana
inhibe la secreción de TNF-α
[30]
histamina gratis (revertida por antagonista H2R)
países en desarrollo humano
suprime la producción de IL-12 después de la estimulación lipopolisacárido de las DC
[73]
histamina
(revertida por antagonista H2R)
países en desarrollo humano
Promueve la respuesta Th2, es decir, la regulación al alza de la producción de quimiocinas Th2, por países en desarrollo inmaduro
[74]
histamina gratis (revertida por antagonista H2R)
mastocitos de rata
suprime el TNF-α producción
[33]
histamina gratis (revertida por antagonista H2R)
células endoteliales de la vena umbilical humana
estimula la producción de IL-6
[39]
DC: células dendríticas; H2R: receptor de la histamina-2; IFN-γ: interferón gamma; IL: interleucina; células T auxiliares;: J TNF-α:. El factor de necrosis tumoral alfa
activación de los receptores de histamina-2 suprime las respuestas de células T proinflamatorias
activación y el tráfico de células T en el SNC son pasos importantes en la patogénesis de la EM. De hecho, los fármacos que se dirigen a estas medidas (por ejemplo, copolímero 1, fingolimod y natalizumab) reducen la gravedad y la frecuencia de las recaídas clínicas en la EM [34-36]. acciones H2R mediada pueden representar un mecanismo intrínseco que auto-límites activación de células T, la proliferación y el tráfico, en particular en el ajuste de la autoinmunidad. Por ejemplo, in vitro
administración de histamina o un agonista H2R inhibe la proliferación e IFN-γ por las células T de ratón activadas contra un péptido encefalitogénico utilizado para EAE inducción [24].
En un modelo microscopía intravital imitando el temprano etapas de la inflamación en la EAE, tanto H1R y activación H2R reducen la capacidad de las células T autorreactivas de mielina a adherirse a los vasos cerebrales inflamadas en vivo
, que es un paso crucial en el desarrollo de MS [24]. En un modelo alérgica, la activación H2R condujo a la regulación por disminución de la infiltración de leucocitos en el tejido inflamado [37]. Algunos estudios sugieren que H2R puede promover BBB fugas mientras H1R puede suprimirlo [38], aunque H2R o activación H1R se asocian con un aumento en la producción de células endoteliales de la IL-6 [39], y la IL-6 puede actuar para promover el mantenimiento de la BBB [40, 41].
Si la activación H2R conduce a la supresión de las respuestas de células T, el bloqueo entonces selectiva de H2R tiene el potencial de promover la respuesta inmune de células T. De hecho, el antagonismo de H2R, independiente de la alteración de los niveles de histamina, provoca la estimulación inmune y la amplificación de un evento inflamatorio existente (Tabla 2). En estudios sobre células humanas o de ratón, cimetidina mejora estimulada por mitógenos la activación de linfocitos [42, 43], reduce la supresión inducida por histamina de la proliferación de células T [44], se reduce el supresor de la respuesta de células T de histamina-activado en presencia o ausencia de mitógeno [45, 46], facilita la conversión de los monocitos a macrófagos [47] e invierte la supresión inducida por histamina de la síntesis de citoquinas proinflamatorias [29, 30, 32] (Tablas 1 y 2). La cimetidina aumenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de las células T de pacientes con MS contra oligodendrocitos primarios de rata [48]. La cimetidina inhibe de células como actividad T reguladoras [49] y aumenta la respuesta inflamatoria, a una vacuna de ADN por ejemplo, mediante la promoción de respuestas mediadas por células T humorales y e inducir la producción de IL-12, mientras que la inhibición de la producción de citocinas antiinflamatorias [50 ]. La cimetidina también puede aumentar la producción y proliferación de esplenocitos estimulados por mitógenos de anticuerpos en respuesta a un inmunógeno [51]. Ranitidina provoca la activación inmune en pacientes con una lesión en la cabeza [52], se invierte la cirugía inducida por inmunosupresión [53-55] y se informó en un estudio de caso para exacerbar la colitis linfocítica [56]. Además, H2R están presentes en los basófilos y mastocitos y la función de suprimir la liberación de histamina y citocinas proinflamatorias [33, 57]. En conjunto, estos datos apoyan un papel inmunoestimulante de antagonistas H2R, que es probablemente debido a la obstrucción de las vías de supresión H2R mediada (Tablas 1 y 2) .table 2 Ejemplos de efectos inmunes de los receptores de 2-antagonistas de la histamina
Agente
celular /animal entero
respuesta
Referencia
cerdos
cimetidina Guinea Ecuatorial
Aumentos la actividad de la hipersensibilidad de tipo retardado y experimental autoinmune encefalomielitis incidencia
[25]
Cimetidina
células T de ratón
inhibe la inducción de células T supresoras
[45] esplenocitos de ratón
cimetidina

Aumenta la producción de anticuerpos, y la proliferación de esplenocitos activadas por mitógenos en respuesta a toxoide tetánico
[51]
cimetidina células T de ratón

inhibe la actividad de las células T reguladoras como
[49 ]
Cimetidina células T humanas

Reduce supresor de la respuesta de células T [46]

Cimetidina
linfocitos humanos
aumenta la respuesta de células T activadas por mitógenos
[42 , 43]
cimetidina
humano DC
Aumenta la capacidad de presentación de antígenos por los países en desarrollo de cáncer inmunodeprimidos pacientes
[75]
ranitidina
células T humanas
Aumenta las células T CD4 + y la producción de IFN-γ estimulada por mitógenos de pacientes con lesiones en la cabeza
[52]
ranitidina
monocitos humanos, neutrófilos, células asesinas naturales, hipersensibilidad de tipo retardado
Revierte la cirugía inducida por la supresión inmune
[54, 55]
DC: células dendríticas; IFN-γ:. Gamma interferón
histamina activación del receptor-2 polariza las células dendríticas y la función de monocitos hacia una T cooperadora de células 2 respuesta
DC son células profesionales presentadoras de antígeno que se especializan en la absorción de antígenos y su transporte desde los tejidos periféricos a los órganos linfoides. También pueden migrar en el SNC y /o se diferencian de microglia [58, 59] y puede estar presente en el CSF [60]. Debido a su capacidad para estimular las células T vírgenes, las CD tiene un papel central en la iniciación de una respuesta inmune primaria. Nuevas datos indican que las CD juegan un papel importante en la iniciación de los ataques autoinmunes en EAE y MS. Específicamente, las señales de citoquinas derivadas de DC están involucrados en la diferenciación y proliferación de las células T autorreactivas.
El perfil y los niveles de citoquinas secretadas por las DCs estimulantes determinar si una célula T naïve se convertirá en una célula Th1, Th17 o Th2. células cooperadoras Th1 CD4 + T secretan citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, IFN-γ y TNF-β, mientras que las células de tipo Th2 T CD4 + secretan IL-4, IL-5, IL-13 y de colonias de granulocitos factor estimulante. Las células Th1 y Th17, que secretan IL-17, promueven la inflamación en la EM [61, 62]. Los estudios experimentales han demostrado que las señales derivadas-DC son críticos para el reclutamiento y el mantenimiento de la actividad de Th1 y Th17 células [63]. Durante actividad de la enfermedad o una recaída en la EM, hay una mayor proporción de DCs que secretan IL-12 e IL-23 [64, 65] circulante. El aumento de la secreción de IL-12 y IL-23 de las CD, a su vez, coincide con aumentos significativos en patógena Th1 [66] y Th17 [67, 68] actividad, respectivamente. Así, durante las recaídas, las células Th1 y Th17 son hiperactivos y se regulados a la baja la actividad Th2. Por el contrario, durante los períodos de remisión de la enfermedad, probablemente un cambio en las señales derivadas-DC promueve una reducción del número de células Th17 a niveles bajos [69], y CD4 +
células polarizar en efector IL-4 e IL- 10 que producen las células Th2, lo que resulta en un ambiente antiinflamatorio general [66, 70].
histamina influye en el perfil de producción de citocinas por las CD con vencimiento [71]. H2R parece jugar un papel dominante en la regulación de la función de CC [71] como múltiples subgrupos de CD expresan altos niveles de H2R, mientras que H1R y H4R se expresan diferencialmente [72]. La activación de H2R en países en desarrollo da como resultado la polarización del DCs hacia un entorno de Th2 promotoras través de la supresión de IL-12 de producción [71, 73] y un aumento en la síntesis de IL-10 [71, 72]. La cimetidina se ha demostrado que bloquear los efectos de la histamina en la regulación de IL-12 de producción y Th2 polarización [73, 74]. Un reciente estudio también mostró que la activación H2R condujo a la supresión de CD1a derivados de monocitos de sangre + células, un subconjunto de países en desarrollo que posee mayores propiedades inflamatorias que el CD1a - subconjunto, y famotidina fue capaz de bloquear esta acción [72 ].
La regulación directa de la función de DC por los antagonistas H2R no se ha demostrado en la EM. Sin embargo, se encontró que la cimetidina para aumentar la capacidad presentadora de antígeno y, posiblemente, IL-12 secreción de DCs aisladas de pacientes inmunosuprimidos con cáncer colorrectal [75]. Este desenmascaramiento implícita de la función DC suprimida por la cimetidina en células de estos pacientes. En la EM, los glucocorticoides y INF-β pueden reducir la secreción de IL-12 por las CD inmaduras humanos [76, 77], lo que plantea la posibilidad de una reversión de la supresión DC por la cimetidina en pacientes con EM similares a los pacientes inmunosuprimidos con cáncer colorrectal. Las acciones de la cimetidina en pacientes con cáncer no estaban necesariamente exclusivamente mediadas por H2R, ya que los efectos similares no se observaron con famotidina [75].
Implicaciones de los receptores 2-antagonistas de la histamina para los pacientes con esclerosis múltiple
Aunque los antagonistas tienen H2R el potencial de interferir con las vías de inmunosupresores, no se sabe si afectan el curso de la enfermedad en pacientes con EM. Los resultados de los estudios de EAE de soporte un papel para los antagonistas H2R en progresión de la enfermedad pueden no traducirse en MS, es decir, los efectos de los antagonistas H2R podrían tener diferentes efectos entre ratones y seres humanos. Además, hay varios factores en competencia que determinan si la respuesta inmune se activarán para promover la patología en la EM, y la histamina es sólo uno de muchos mediadores que influyen en el equilibrio inmunológico y curso patógeno. Por lo tanto, es posible que, en el esquema general de una enfermedad compleja, obstrucción de las vías de inmunosupresión a través de antagonistas H2R no influye en condiciones proinflamatorias o contrarrestar las propiedades inmunosupresoras de corticosteroides. exacerbación aguda de la actividad de la enfermedad tras la ingestión de antagonistas H2R es poco probable; de lo contrario se habría esperado que varios informes que describen estos eventos. Sin embargo, la posibilidad de que los bloqueadores H2R promueven un aumento general de la actividad de la enfermedad sigue siendo, porque alguna patología puede ser clínicamente silente en la EM [78, 79] y los efectos combinados de múltiples lesiones pueden tardar años en tener un impacto en la presentación clínica de la EM [80 ]. Aunque las imágenes por resonancia magnética (MRI) a menudo pueden mostrar un aumento de la actividad en la cara de las características clínicas estables, lo contrario también es cierto; en otras palabras, el cambio gradual clínico a menudo no es evidente por MRI. Por lo tanto, los antagonistas de H2R podrían agravar la patología en curso a nivel subclínico o por debajo de los límites de detección de MRI. Por otra parte, dada la variedad de respuestas de histamina en el sistema, y ​​el número de medicamentos comunes que ejercen cierta influencia en las vías de histamina, antagonistas H2R podrían influir en la actividad de la enfermedad sólo bajo un conjunto específico de condiciones o sólo en concierto con otros medicamentos, por lo tanto, los efectos difíciles de reconocer. Para complicar más las cosas, algunas medidas de resultado reveló una diferencia sólo con un antagonista del H2R pero no con un segundo antagonista [43, 75]. Con el gran número de pacientes que toman antagonistas H2R, un efecto pequeño, pero significativo, posiblemente, podría pasarse por alto fácilmente.
Algunos casos de aumento de las respuestas autoinmunes se han comunicado con estos agentes. Estos han incluido un caso de hepatitis autoinmune en un paciente con MS asociado con la reexposición de ranitidina [81], las nuevas lesiones de la piel en un paciente con lupus eritematoso sistémico asociado con cimetidina [82], la infiltración linfocítica en pacientes con cáncer de mama asociado con famotidina [ ,,,0],83], y la exacerbación de la psoriasis asociada con antagonistas H2R [84] inhibidores de la bomba de protones.
los IBP son habitualmente utilizados para tratar los trastornos ácido-pépticas. Actúan bloqueando la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición de la H + /K + ATPasa, la bomba de protones de las células parietales gástricas [85]. IBP también puede actuar en los monocitos, neutrófilos y células endoteliales con el resultado de la mejora de la respuesta inmune [86, 87]. Omeprazol [87] y, posiblemente, otros IBP cruzan la barrera hematoencefálica. IBP puede bloquear la actividad de especies reactivas de oxígeno [88], que se piensa que la promoción de actividad de la enfermedad en el SNC de pacientes con EM [89]. Los roles de los IBP en la EM o en un modelo animal de EM no se han estudiado adecuadamente, pero, como veremos más adelante, es teóricamente posible que su acción a favor de un papel supresor sobre la actividad de la enfermedad.
Inhibidores de la bomba de protones pueden causar inmunosupresión
Varios in vitro e in vivo

estudios han demostrado que los IBP pueden ejercer efectos anti-inflamatorios no relacionadas con la inhibición de la producción de ácido gástrico [90]. Estos efectos anti-inflamatorios son vistos a través de la actividad de sus antioxidantes, la modulación de citoquinas y la capacidad de alterar la expresión de moléculas de adhesión a través de la acción directa sobre las células inflamatorias tales como neutrófilos, monocitos y células endoteliales [88]. Estos efectos pueden persistir incluso después de la entrega a corto plazo. Como se ha mencionado en las secciones anteriores, alteraciones en la secreción de citoquinas y moléculas de adhesión expresiones en las células inflamatorias juegan un papel importante en la patogénesis de la EM. Por lo tanto, es posible que las propiedades anti-inflamatorias de los IBP pueden contribuir a las acciones beneficiosas de otros fármacos anti-inflamatorios o inmunomoduladores cuando se administran conjuntamente en la EM.
Inhibidores de la bomba de protones suprimen las respuestas inflamatorias de los neutrófilos y los monocitos de sangre periférica
Los neutrófilos se han sugerido para promover la actividad de la enfermedad en la EAE y MS [91-96]. En la EAE, los neutrófilos se han detectado en los infiltrados inflamatorios del SNC [93, 94] y el agotamiento de neutrófilos mejorado la actividad EAE [94]. Los neutrófilos se han postulado para inducir BBB fugas durante el desarrollo de la EAE [96] y pueden ser involucrados en el inicio de la patología axonal [95]. El papel de los neutrófilos en la EM es menos claro. Se han sugerido que los participantes en el desarrollo precoz de la enfermedad en el SNC [95], pero pueden no estar presentes en las etapas posteriores. En la EM remitente recidivante, los neutrófilos periféricos están en un estado cebado, lo que podría conducir a una mayor activación después de la infección. mecanismos efectores elevados de neutrófilos en la EM remitente recidivante incluyen el aumento de la desgranulación, estallido oxidativo elevado y mayores niveles de trampas extracelulares de neutrófilos [97].
IBP suprimen la producción de especies reactivas del oxígeno por los neutrófilos y monocitos en la cultura, disminuir su expresión de moléculas de adhesión, y reducen sus interacciones con las células endoteliales [86, 88, 98-101], que es necesaria para la entrada en el sistema nervioso central. En particular, los medicamentos que interfieren con la adhesión celular al endotelio se utilizan para suprimir la aparición de recaídas de MS, por ejemplo, natalizumab [35]. Además, lansoprazol redujo el vitro
la producción en de la citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-1β por los monocitos de sangre periférica [102]. Por el contrario, cimetidina bloquea la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos inducida por la histamina [44] inhibidores de la bomba de protones.
Pueden reducir el estado inflamatorio de la microglia
Dado que algunos IBP como omeprazol puede penetrar rápidamente en la BBB [87], que tendrían el potencial de interactuar con las células microgliales. La activación de las células microgliales puede jugar un papel importante en la regulación de la inflamación autoinmune en la EAE y MS [103, 104]. microglia activadas se cree que ejercen la toxicidad hacia las neuronas a través de la producción de moléculas potencialmente neurotóxicos tales como citoquinas proinflamatorias y radicales superóxido [105]. Por ejemplo, lipopolisacárido (LPS) - microglia humanos e IFN-γ-estimulado muestran una toxicidad significativa hacia las neuronas en cultivo [106]. Sin embargo, cuando LPS e IFN-γ-activan las células microgliales humanos fueron expuestos a lansoprazol u omeprazol, que muestran una menor toxicidad hacia las células de neuroblastoma en la cultura [107]. Microglia también puede realizar funciones de protección, tales como la secreción de factores neurotróficos y las citocinas TGF-beta de protección e IL-10 [103], por lo tanto el papel de los IBP sobre estas funciones merece más estudio.
Aumento del pH gástrico Francia El función básica de todos los compuestos en discusión es elevar el pH gástrico, ya sea directa o indirectamente. Los antiácidos actúan directamente al neutralizar el ácido gástrico mientras que los antagonistas H2R y actuar IBP al disminuir la producción de ácido. antiácidos comunes incluyen carbonato de calcio, carbonato de magnesio, bicarbonato de sodio o hidróxido de aluminio, y los antagonistas de H2R como IBP y que están disponibles sin receta médica en un número de preparaciones. Independientemente del mecanismo por el cual se aumenta el pH, un menor nivel de ácido del estómago puede tener consecuencias negativas para los pacientes con EM. Por ejemplo, hay una mayor supervivencia de las bacterias en el estómago y el intestino delgado después del tratamiento prolongado con un agente de supresión de ácido [108-110]. Curiosamente, se encontró una menor flora bacteriana en el tracto gastrointestinal para disminuir la severidad de desarrollo de la EAE [111]. La microflora intestinal se ha demostrado que afectan a la respuesta inmune innata [112] y los pacientes con MS tienen neutrófilos hiperactiva [97]. Se ha propuesto una mayor actividad de los neutrófilos para amplificar y alargar la inflamación durante una infección en los pacientes con EM remitente-recidivante y puede promover la lesión tisular y la inflamación durante la EM [97]. Por lo tanto, un mayor nivel de bacterias en el tracto intestinal después de un aumento en el pH gástrico podría, en teoría, empeoran la respuesta de los neutrófilos en la EM. Por otro lado, un aumento en el pH gástrico se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar alergias a los alimentos a través de la promoción de respuestas Th2 [113-116] y el sucralfato antiácido a base de aluminio puede aumentar el efecto Th2 [117, 118]. En este ejemplo, una mayor respuesta Th2 debido a un mayor pH gástrico se predijo para disminuir la actividad de la enfermedad en la EM.
Cuando se administra durante largos períodos de tiempo, los agentes que aumentan el pH gástrico puede dar lugar a una deficiencia de vitamina B12, sobre todo en las personas mayores [119, 120]. Los pacientes con EM pueden tener niveles bajos de vitamina B12 [121, 122], lo que sugiere que los medicamentos que bloquean la producción de ácido gástrico podrían estar contribuyendo a este estado deficiente.
Conclusiones
Un gran número de factores que modulan la respuesta inmune durante diferentes fases de la EM; tratamiento para el dolor de dispepsia es un factor que tiene el potencial de afectar la respuesta inmune. Gestión de ácido gástrico puede ser un tema recurrente enfrentado durante la vida de los pacientes con EM. Aunque no está comprobado, algunas intervenciones tienen el potencial de empeoramiento de la enfermedad, mientras que otros favorecen la supresión de la enfermedad o podrían ser relativamente neutro (Tabla 3). Aunque la liberación de histamina puede resultar en la inflamación, la activación de la H2R se asocia con la supresión inmune; administración de un antagonista H2R durante una condición proinflamatoria preexistente, como ocurre en la MS, puede conducir a la estimulación más inmune. Por lo tanto, es teóricamente posible que los antagonistas H2R agravan patogénesis o disminuir los efectos de los fármacos inmunosupresores. La ausencia de cambios en los signos clínicos evidentes tras la administración de antagonistas H2R puede no ser suficiente para descartar los posibles efectos negativos de estos fármacos porque gran parte de la patología en curso puede permanecer clínicamente silenciosa. Además H2R antagonistas, los IBP y los antiácidos pueden ser administrados para el dolor dispépticos. En contraste con los antagonistas de H2R, IBP puede tener propiedades inmunosupresoras, a pesar de que también pueden tener efectos secundarios no deseados, por ejemplo, aumento del riesgo de infección gástrica. Los antiácidos, así como antagonistas H2R y IBP también podrían afectar indirectamente el sistema inmune, permitiendo el crecimiento de bacterias mejorado en el estómago y el intestino delgado.

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