Potentielle immunologiske konsekvenser af farmakologisk undertrykkelse af mavesyre produktion hos patienter med multipel sklerose

Potentielle immunologiske konsekvenser af farmakologisk undertrykkelse af mavesyre produktion hos patienter med multipel sklerose
Abstrakt
Kortikosteroider er standard behandling for patienter med multipel sklerose oplever akut tilbagefald. Fordi dyspeptiske smerte er en almindelig bivirkning ved dette indgreb, kan patienter gives en histaminreceptor-2 antagonist, protonpumpehæmmer eller antacid at forebygge eller bedre denne forstyrrelse. Derudover kan patienter med multipel sklerose tage disse medikamenter er uafhængige af corticosteroid behandling. Interventioner for gastriske forstyrrelser kan påvirke aktiveringstilstanden af ​​immunsystemet, en principal mediator af patologi i dissemineret sklerose. Selvom histaminfrigivelse fremmer inflammation, kan aktivering af histamin-receptor-2 undertrykke en proinflammatoriske immunreaktion, og blokering histaminreceptor-2 med en antagonist kunne ændre balancen mere mod immunstimulering. Forsøg med en dyremodel for multipel sklerose indikerer, at histamin-receptor-2-antagonister potentielt forøge sygdomsaktivitet hos patienter med dissemineret sklerose. I modsætning hertil protonpumpehæmmere synes at fremme immunsuppression, men er ikke undersøgt i modeller for dissemineret sklerose. Antacida, histamin receptor-2-antagonister og protonpumpe-inhibitorer også kan ændre den intestinale mikroflora, der indirekte kan føre til immunstimulering. Derudover kan forhøjet gastrisk pH fremmer vitamin B12-mangel, at patienter med dissemineret sklerose er i risiko for at udvikle. Her vil vi gennemgå mulige roller mavesyre inhibitorer på immunopathogenic mekanismer forbundet med dissemineret sklerose.
Nøgleord
Antacida autoimmun dyspepsi eksperimentel autoimmun encephalomyelitis GERD histamin receptor 2-antagonister multipel sklerose protonpumpehæmmer Introduktion
brug af medicin til reducere syre produktion i maven er blevet en stadig rutinemæssig praksis i patientbehandlingen. Kroniske smerter, ubehag og synke problemer forbundet med gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) eller mavesår sygdom er udbredt i befolkningen. Anvendelse af syre-reducerende forbindelser er blevet mere almindeligt, og folk er begyndt at tage dem rutinemæssigt for halsbrand eller dyspepsi. Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler og andre medikamenter kan forårsage dyspepsi og mavesår, som kan være forbundet med øget syresekretion [1]. Corticosteroider, der administreres til patienter med multipel sklerose (MS) for at fremme opløsningen af ​​akut tilbagefald [2] kan også forårsage dyspeptiske smerter i det øvre abdomen forbundet med øget mavesyresekretion [3]. Gastric forstyrrelser jævnligt styres med en histamin receptor-2 (H2R) antagonist, protonpumpehæmmer (PPI) eller et syreneutraliserende. Disse midler kan administreres profylaktisk eller som reaktion på dyspeptiske smerte, når patienten får et kursus af kortikosteroider højdosis [2, 4-6]. Patienter med MS kan også tage disse stoffer som en del af deres daglige rutine på grund af igangværende dyspepsi, GERD eller samtidig sygdom. Mange af disse stoffer er foreskrevet ved patienternes praktiserende læge og er tilgængelige som over-the-counter medicin for fordøjelsesbesvær eller beslægtede tilstande. Disse interventioner er generelt anses for at være sikker. Vi foreslår, at brugen af ​​disse midler kan have utilsigtede konsekvenser for sygdomsprocessen hos patienter med MS, og måske i andre autoimmune tilstande.
H2R kan PPI'er og antacida direkte eller indirekte indflydelse på den inflammatoriske respons hos patienter med MS. H2R-antagonister (f.eks cimetidin, famotidin, nizatidin og ranitidin) handle i maven ved at sænke den basale og mad-stimuleret parietalcellens syresekretion. H2R antagonister også virke på andre celletyper, herunder endotelceller på blod-hjerne-barrieren (BBB), mastceller og celler i immunsystemet (f.eks T-lymfocytter, monocytter og dendritiske celler (DC'er)), som spiller centrale roller i orkestrere immun-medieret patologi i MS. Selvom histaminfrigivelse kan mediere akutte inflammatoriske begivenheder, kan det også påvirke kroniske inflammatoriske tilstande [7], og tyder på, at aktivering af H2R undertrykker immunresponset. Således kunne virkningerne af H2R-antagonister føre til forbedring af et proinflammatorisk stat, der kunne resultere i øget sygdomsaktivitet hos patienter med MS. PPI (fx lansoprazol, omeprazol, dexlansoprazole, esomeprazol, pantoprazol og rabeprazol) irreversibelt inhiberer H + /K + ATPase i parietalceller, som bruges til at pumpe protoner i det gastriske lumen. Desuden kan disse inhibitorer handle på andre celletyper, herunder celler i immunsystemet. I modsætning til H2R antagonister, kan PPI'er fremme immunsuppression. Antacida, H2R antagonister og PPI alle medføre en øget gastrisk pH. En længerevarende stigning i gastrisk pH kan føre til øgede niveauer af bakterier i maven og tyndtarmen, som i teorien kan forværre betændelse i patienter med MS. I denne anmeldelse, vil vi sammenligne de immunologiske effekter af forskellige modaliteter rettet mod at undertrykke mavesyre, og diskutere de mulige konsekvenser for sygdomsprocessen i MS.
Histamin receptor-2 antagonister
Histamin niveauer i cerebrospinalvæsken (CSF ) er højere hos patienter med recidiverende-remitterende MS og progressiv MS sammenlignet med kontrolgruppen [8, 9]. Aktivering af histaminreceptorer kan stimulere både pro- og anti-inflammatoriske veje, som medieres gennem den differentielle aktivering af de fire G-proteinkoblede receptorer, histamin-receptor-1 (H1R), H2R, H3R og H4R [7, 10]. I genetisk manipulerede mus i stand til at gøre histamin [11], eller i mus med mangelfuld histamin-producerende mastceller [12], kliniske og patologiske tegn på eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE), en dyremodel af MS, er betydeligt mere alvorlig end i vildtypemus med EAE. Dette antyder en samlet virkning af histamin til at begrænse autoimmun hjernebetændelse, hvilket er i modsætning til den rolle af histamin i andre inflammatoriske tilstande, såsom en allergisk reaktion. Fordi aktivering af H2R synes at være en vigtig mekanisme for histamin-medierede immunosuppression, det rejser spørgsmålet om, hvorvidt H2R antagonister forværre sygdomsaktivitet hos patienter med MS. H2R udtrykkes af en række celler, herunder endotel og systemiske inflammatoriske celler [7], og H2R udtrykkes i EAE ved CNS inflammatoriske infiltrater og eventuelt mikroglia og astrocytter [13]. Fordi H2R-antagonister har vist sig at få adgang til hjernen [14], kan de udøve virkninger på inflammatoriske celler i CNS såvel som systemisk.
Histaminreceptor-2-aktivering fremmer et T hjælper celle respons 2
Active sygdom hos MS er generelt menes at være forbundet med en overaktiv T hjælper celle (Th) 1 respons og en underaktiv Th2-respons. For eksempel udskiller perifere mononukleære blodceller fra patienter med MS øgede mængder af proinflammatoriske cytokiner, der er forbundet med Th1-respons (fx IFN-γ, IL-12 og TNF-α), og slip reducerede mængder af det anti-inflammatoriske cytokin IL- 10, der er forbundet med Th2 og regulatoriske T-celle-aktivitet [15-17]. I modsætning hertil er immun tolerance og /eller sygdom remission associeret med en opregulering af Th2-cytokiner (fx IL-4 og IL-10) og TGF-β i gnavere med EAE [18-22]. Det forhøjede EAE sygdomsaktivitet hos mus deficiente for histamin produktion blev postuleret at være på grund af fravær af undertrykkelse via H2R-aktivering, hvilket resulterer i en forøget Th1-respons [11]. Aktivering af H2R ved dimaprit, en selektiv H2R agonist, viste sig at reducere de kliniske og patologiske tegn på sygdommens sværhedsgrad i EAE (såsom ataksi og CNS makrofag akkumulation) [23], og mindske encephalitogene T-celle responser [24]. Omvendt hjælp cimetidin at blokere H2R under EAE-induktion hos marsvin førte til en større forekomst af sygdom sammenlignet med forekomsten hos marsvin viste saltvand [25]. Cimetidin fremmes også en Th1-medieret forsinket overfølsomhedsreaktion, en inflammatorisk tilstand med nogle ligheder til EAE [25-27]. Salg In vitro
undersøgelser viser, at H2R agonister efterligne handlinger histamin [28], som hæmmer sekretionen af ​​proinflammatoriske cytokiner og stimulerer produktionen af ​​anti-inflammatoriske cytokiner i humane mononukleære celler fra perifert blod [28-31] (tabel 1). Endvidere blev virkningerne induceret af histamin medieres primært af H2R, fremgår af, at disse effekter blev blokeret af cimetidin [29, 30, 32]. Derudover H2R medierer suppression af TNF-α-produktion af mastceller [33]. Således histamin, via stimulering af H2R, kan resultere i en forskydning af Th1 /Th2 balance mod Th2-dominans (tabel 1). Tilsammen disse undersøgelser rejser spørgsmålet -? Betyder selektiv H2R antagonisme negativ indflydelse en autoimmun tilstand ved at fremme Th1 respons Tabel 1 Eksempler på immune virkninger induceret af histamin eller histamin receptor-2-agonister
Agent
Organisme /celletype
svar
reference
dimaprit
Mus
Dæmper eksperimentel autoimmun encephalomyelitis sygdomsaktivitet
[23]
dimaprit
Histamin
mus aktiverede T-celler
undertrykker T-celleproliferation, IL-6, IL-10, IL-17 og IFN-γ produktion Salg [24]
H2-agonist
histamin (vendt ved H2R antagonist)
Humane neutrofiler
Reducerer neutrofilkemotaksi respons
[44]
H2-agonist
histamin (vendt ved H2R antagonist)
humane T-celler
Reducerer T-celleproliferation
[44] Salg H2R agonister Salg Histamin (vendt ved H2R-antagonist)
humane perifere mononukleære blodceller
hæmmer sekretionen af ​​IL-1 og IL -12, og stimulerer produktion af IL-10
[28, 29, 31]
Histamin
(vendt ved H2R-antagonist)
Humane mononukleære celler fra perifert blod
hæmmer sekretionen af ​​TNF-α
[30]
Histamin
(vendt ved H2R antagonist)
Menneskelig DCs
blænder IL-12 produktion efter lipopolysaccharid stimulering af udviklingslandenes
[73]
Histamin
(vendt ved H2R antagonist)
Menneskelig DCs
Fremmer Th2 respons, dvs. opregulering af Th2 chemokin produktion, ved umodne DC'er
[74]
Histamin
(vendt ved H2R antagonist)
Rat mastceller
undertrykker TNF-α produktion
[33]
Histamin
(vendt ved H2R-antagonist)
Humane navlevene-endotelceller
Stimulerer produktion af IL-6
[39]
DC: dendritisk celle; H2R: histamin receptor-2; IFN-γ: interferon gamma; IL: interleukin; Th: T hjælper celle; TNF-α:. Tumornekrosefaktor-alfa
histamin receptor-2-aktivering undertrykker proinflammatoriske T-celle responser
Aktivering og handel med T-celler ind i CNS er vigtige skridt i MS patogenese. Faktisk lægemidler rettet mod disse trin (f.eks copolymer 1, fingolimod og natalizumab) reducere sværhedsgraden og hyppigheden af ​​kliniske attakker i MS [34-36]. H2R-medierede handlinger kan udgøre en iboende mekanisme, der selv-grænser T-celle aktivering, proliferation og menneskehandel, især i fastsættelsen af ​​autoimmunitet. For eksempel in vitro
administration af histamin eller en agonist H2R inhiberer proliferation og IFN-γ-produktion af muse T celler aktiveret mod en encephalitogene peptid, der anvendes til EAE-induktion [24].
I en intravital mikroskopi model efterligner de tidlige stadier af betændelse i EAE, både H1R og H2R aktivering reducerede evne myelin autoreaktive T-celler til at holde sig til betændte hjerne fartøjer i vivo
, hvilket er et afgørende skridt i udviklingen af ​​MS [24]. I en allergisk model, H2R aktivering førte til nedregulering af leukocyt infiltrationen i det betændte væv [37]. Nogle undersøgelser tyder på, at H2R kan fremme BBB lækage mens H1R kan undertrykke den [38], selv om H2R eller H1R aktivering er forbundet med en stigning i endotelceller produktion af IL-6 [39], og IL-6 kan virke til at fremme opretholdelsen af BBB [40, 41].
Hvis H2R aktivering fører til undertrykkelse af T-cellereaktioner, derefter selektiv blokering af H2R har potentiale til at fremme cellens immunreaktion T. Faktisk antagonisme af H2R, uafhængig af ændring histaminindhold, forårsager immunstimulering og amplifikation af en eksisterende inflammatorisk begivenhed (tabel 2). I undersøgelser af menneske- eller museceller, cimetidin øger mitogen-stimuleret lymfocytaktivering [42, 43], reducerer histamin-induceret suppression af T-celleproliferation [44], reducerer histamin-aktiverede suppressor T-celle respons i nærvær eller fravær af mitogen [45, 46], letter omdannelsen af ​​monocytter til makrofager [47], og vender histamin-induceret suppression af proinflammatoriske cytokin-syntese [29, 30, 32] (tabel 1 og 2). Cimetidin øget antistof-afhængig cellulær cytotoksicitet af T-celler fra patienter med MS mod primære rotte-oligodendrocytter [48]. Cimetidin hæmmer regulatoriske T-celle-lignende aktivitet [49] og forbedrer den inflammatoriske reaktion, til en DNA-vaccine for eksempel ved at fremme humorale og T-celle-medierede responser og induktion IL-12-produktion, mens inhibering af produktionen af ​​anti-inflammatoriske cytokiner [50 ]. Cimetidin kan også øge antistofproduktion og proliferation af mitogenstimulerede splenocytter som reaktion på et immunogen [51]. Ranitidin forårsager immun aktivering hos patienter med en skade i hovedet [52], vender kirurgi-induceret immunosuppression [53-55], og blev rapporteret i et casestudie at forværre lymfatisk colitis [56]. Desuden H2R er til stede på basofiler og mastceller og fungerer til at undertrykke frigivelsen af ​​histamin og proinflammatoriske cytokiner [33, 57]. Tilsammen understøtter disse data en immunstimulatorisk rolle H2R-antagonister, hvilket sandsynligvis skyldes blokering af H2R-medieret suppression pathways (tabel 1 og 2) .table 2 Eksempler immune virkninger ved histamin receptor-2-antagonister
Agent
Cell /hele dyret
respons
reference
Cimetidin
marsvin
Øger aktivitet af forsinket type hypersensitivitet og eksperimentel autoimmun encephalomyelitis forekomst
[25]
cimetidin
Mouse T-celler
Hæmmer induktion af T suppressor celler
[45]
Cimetidin
musesplenocytter
Øger antistofdannelse, og proliferation af mitogenaktiverede splenocytter som reaktion på tetanustoxoid
[51]
Cimetidin
Mouse T-celler
inhiberer regulatoriske T-celle-lignende aktivitet
[49 ]
cimetidin
Humane T-celler
Reducerer suppressor T-celle respons
[46]
cimetidin
Humane lymfocytter
øger mitogenaktiverede T-celle respons
[42 , 43]
Cimetidin
Menneskelig udviklingslandene
Øger kapaciteten af ​​antigen præsentation af udviklingslandenes fra immunsupprimerede kræftpatienter
[75]
Ranitidine
Humane T-celler
Øger CD4 + T-celler og mitogen-stimuleret IFN-γ-produktion fra patienter med hovedlæsion
[52]
Ranitidine
Humane monocytter, neutrofiler, naturlige dræberceller, forsinket overfølsomhed
Vender kirurgi-induceret immunsuppression
[54, 55]
DC: dendritisk celle; IFN-γ:. Interferon gamma
histamin receptor-2-aktivering polariserer dendritiske celler og monocyt funktion i retning af et T hjælper celle 2 respons
udviklingslandene er professionelle antigen-præsenterende celler, der specialiserer sig i optagelsen af ​​antigener og deres transport fra perifere væv til de lymfoide organer. De kan også migrere ind i CNS og /eller skelne fra mikroglia [58, 59] og kan være til stede i CSF [60]. På grund af deres evne til at stimulere naive T-celler, DC'er har en central rolle i indledningen af ​​en primær immunrespons. Emerging data viser, at DC'er spiller en vigtig rolle i initieringen af ​​autoimmune angreb i EAE og MS. Specifikt DC-afledt cytokin signaler involveret i differentieringen og proliferationen af ​​autoreaktive T-celler.
Profil og niveauer af cytokiner, der udskilles af de stimulerende DC'er afgøre, om en naiv T-celle vil blive en Th1, Th17 eller Th2-celle. Th1 CD4 + T-hjælper celler udskiller proinflammatoriske cytokiner såsom IL-1, IFN-γ og TNF-β, mens Th2 typen CD4 + T-celler udskiller IL-4, IL-5, IL-13 og granulocyt-kolonistimulerende faktor. Th1-celler og Th17 celler, som udskiller IL-17, fremme inflammation i MS [61, 62]. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at DC-afledte signaler er kritiske for rekruttering og opretholdelse af aktiviteten af ​​Th1 og Th17-celler [63]. Under sygdomsaktivitet eller tilbagefald i MS, er der en større andel af cirkulerende DC'er, der secernerer IL-12 og IL-23 [64, 65]. Forøget sekretion af IL-12 og IL-23 fra DC'er, til gengæld falder sammen med betydelige stigninger i patogene Th1 [66] og Th17 [67, 68] aktivitet hhv. Således under anfald, Th1 og Th17 celler er overaktive og Th2-aktivitet nedreguleres. Omvendt i perioder med sygdomsremission, formentlig et skift i DC-afledte signaler fremmer en reduktion af Th17 celleantal til lave niveauer [69], og CD4 + Salg celler polarisere ind effektor IL-4 og IL- 10 producerende Th2 celler, hvilket resulterer i en samlet anti-inflammatorisk miljø [66, 70].
Histamin påvirker profilen af ​​cytokin produktion ved udløb DCs [71]. H2R synes at spille en dominerende rolle i reguleringen af ​​DC-funktion [71] som flere DC delmængder udtrykker høje niveauer af H2R, mens H1R og H4R forskelligt udtrykkes [72]. Aktivering af H2R på DC'er resulterer i polariserende DC'erne mod en Th2-fremmende miljø gennem suppression af IL-12-produktion [71, 73] og en stigning i IL-10-syntese [71, 72]. Cimetidin har vist sig at blokere virkningen af ​​histamin i regulering IL-12-produktion og Th2 polarisation [73, 74]. En nylig undersøgelse viste også, at H2R aktivering førte til undertrykkelse af blod monocyt-afledte CD1a + celler, en delmængde af DC'er besidder større inflammatoriske egenskaber end CD1a - delmængde, og famotidin var i stand til at blokere denne handling [72 ].
Direkte regulering af DC funktion ved H2R antagonister er ikke blevet vist i MS. Imidlertid cimetidin fandtes at stige antigenpræsenterende kapacitet og muligvis IL-12-sekretion af DC'er isoleret fra immunsupprimerede patienter med colorectal cancer [75] den. Dette indebar demaskering af undertrykt DC funktion ved cimetidin i celler fra disse patienter. I MS, kan glucocorticoider og INF-β reducere IL-12-sekretion af umodne menneskelige DC'er [76, 77], hvilket rejser muligheden for en tilbageførsel af DC undertrykkelse af cimetidin hos patienter med MS ligner immunsupprimerede patienter med colorectal cancer. Aktionerne af cimetidin i patienter med kræft ikke nødvendigvis udelukkende medieret af H2R, da lignende virkninger ikke blev set med famotidin [75].
Konsekvenserne af histamin receptor-2-antagonister til patienter med multipel sklerose
Selvom H2R antagonister har potentiale til at forstyrre immunosuppressive veje, er det usikkert, om de påvirker sygdomsforløbet hos patienter med MS. Resultaterne fra EAE forsøg, der understøtter en rolle for H2R antagonister i sygdomsprogression måske ikke oversætte til MS, der er, kan virkningerne af H2R-antagonister har forskellige effekter mellem mus og mennesker. Desuden er der flere konkurrerende faktorer, der dikterer, om immunresponset vil blive aktiveret til at fremme patologi i MS, og histamin kun er en af ​​mange mediatorer påvirker immunsystemet balance og patogene naturligvis. Således er det muligt, at der i den samlede ordning af en kompleks sygdom, er blokering af immunosuppression veje via H2R antagonister ikke påvirke proinflammatoriske betingelser eller modvirke de immunsuppressive egenskaber kortikosteroider. Akut forværring af sygdommen aktivitet efter indtagelse af H2R antagonister er usandsynligt; ellers adskillige rapporter ville have forventet at beskrive disse begivenheder. muligheden for, at H2R blokkere fremmer en generel stigning i sygdomsaktivitet stadig, fordi nogle patologi kan være klinisk tavse i MS [78, 79], og sammensætningen virkninger af flere læsioner, kan dog tage år at påvirke den kliniske præsentation af MS [80 ]. Selvom magnetisk resonans imaging (MRI) scanninger ofte kan vise øget aktivitet i lyset af stabile kliniske træk, det modsatte er også sandt; med andre ord, gradvis klinisk ændring er ofte ikke synlige ved MRI. Således kunne H2R antagonister forværre løbende patologi på et subklinisk niveau eller under detektionsgrænserne for MRI. På grund af den række af histamin reaktioner i systemet, og antallet af almindelige lægemidler, som udøver en vis indflydelse på histamin veje, kan H2R antagonister påvirke sygdomsaktivitet kun under et bestemt sæt betingelser eller kun sammen med andre medikamenter, hvilket gør virkningerne vanskelige at erkende. For at komplicere tingene yderligere, afslørede nogle resultatmål en forskel kun med én H2R antagonist, men ikke med en anden antagonist [43, 75]. Med det store antal patienter, der tager H2R antagonister, en lille, men muligvis signifikant effekt kunne nemt blive savnet.
Enkelte tilfælde af forhøjet autoimmune reaktioner er blevet rapporteret med disse midler. Disse har omfattet et tilfælde af autoimmun hepatitis hos en patient med MS forbundet med genbelastning af ranitidin [81], nye hudlæsioner hos en patient med systemisk lupus erythematosus forbundet med cimetidin [82], lymfocytisk infiltration hos patienter med brystcancer forbundet med famotidin [ ,,,0],83], og forværring af psoriasis er forbundet med H2R antagonister [84].
Protonpumpehæmmere
PPI'er rutinemæssigt anvendes til behandling af syre-peptiske lidelser. De virker ved at blokere mavesyre sekretion via hæmning af H + /K + ATPase, proton pumpe i mavens parietalceller [85]. PPI kan også virke på monocytter, neutrofiler og endotelceller med det resultat, at lindring af immunresponset [86, 87]. Omeprazol [87] og eventuelt andre PPI'er krydse BBB. PPI kan blokere aktiviteten af ​​reaktive oxygenarter [88], som menes at fremme sygdomsaktivitet i CNS af patienter med MS [89]. Roller PPI i MS eller i en dyremodel af MS er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt, men, som omtalt nedenfor, er det teoretisk muligt, at deres indsats favoriserer en undertrykkende rolle på sygdomsaktivitet.
Protonpumpehæmmere kan forårsage immunsuppression
Adskillige in vitro
og in vivo
undersøgelser har vist, at PPI kan udøve anti-inflammatoriske virkninger uden forbindelse med inhibering af gastrisk syreproduktion [90]. Disse anti-inflammatoriske virkninger ses via deres antioxidanter aktivitet, cytokin graduering og evne til at ændre ekspressionen af ​​adhæsionsmolekyler via direkte virkning på inflammatoriske celler, såsom neutrofiler, monocytter og endotelceller [88]. Disse virkninger kan fortsætter selv efter kortvarig levering. Som nævnt i de foregående afsnit, ændrede cytokin sekretion og vedhæftning molekyler udtryk i inflammatoriske celler spiller en vigtig rolle i MS patogenese. Således er det muligt, at de anti-inflammatoriske egenskaber af PPI kan bidrage til de gavnlige virkninger af andre anti-inflammatoriske eller immunmodulerende lægemidler, når de indgives samtidigt i MS.
Protonpumpehæmmere undertrykke inflammatoriske reaktioner fra neutrofiler og perifere blodmonocytter
Neutrofiler er blevet foreslået at fremme sygdomsaktivitet i EAE og MS [91-96]. I EAE er påvist neutrofiler i CNS inflammatoriske infiltrater [93, 94] og neutrofil udtømning lindres EAE aktivitet [94]. Neutrofiler er blevet postuleret at inducere BBB lækage under udviklingen af ​​EAE [96] og kan være involveret med anfald af axonal patologi [95]. Rollen af ​​neutrofiler i MS er mindre klar. De er blevet foreslået at være deltagere i tidlig udvikling sygdom i CNS [95], men må ikke være til stede i senere faser. I recidiverende-remitterende MS, perifere neutrofiler er i en primet tilstand, hvilket kan føre til øget aktivering efter infektion. Forhøjede effektor mekanismer, neutrofiler i recidiverende-remitterende MS omfatter øget degranulering, forhøjet oxidativt burst og højere niveauer af neutrofile ekstracellulære fælder [97].
PPI'er undertrykke produktionen af ​​reaktive ilt arter af neutrofiler og monocytter i kultur, mindske deres udtryk adhæsionsmolekyler, og reducere deres samspil med endotelceller [86, 88, 98-101], som er nødvendige for indrejse i CNS. Især er medicin, der interfererer med celleadhæsion til endotelet anvendes til at undertrykke forekomsten af ​​MS tilbagefald, for eksempel natalizumab [35]. Desuden lansoprazol reduceret in vitro
produktion af proinflammatoriske cytokiner TNF-α og IL-1β ved perifere blodmonocytter [102]. Derimod cimetidin blokeret inhibering af neutrofil kemotaxi fremkaldt af histamin [44].
Protonpumpehæmmere kan reducere den inflammatoriske tilstand af mikroglia
Da nogle PPI som omeprazol hurtigt kan penetrere BBB [87], de ville have potentiale til at interagere med mikrogliaceller. Aktivering af mikrogliaceller kan spille en vigtig rolle i reguleringen af ​​autoimmun inflammation i EAE og MS [103, 104]. Aktiveret mikroglia menes at udøve toksicitet over neuroner via produktionen af ​​potentielt neurotoksiske molekyler såsom proinflammatoriske cytokiner og superoxid radikaler [105]. For eksempel lipopolysaccharid (LPS) - og IFN-γ-stimulerede humane mikroglia signifikant toksicitet over neuroner i kultur [106]. Men når LPS- og IFN-γ-aktiverede humane microgliale celler blev udsat for lansoprazol eller omeprazol, vises de mindre toksicitet over for neuroblastomceller i kultur [107]. Mikroglia kan også udføre beskyttende funktioner, såsom sekretion af neurotrofiske faktorer og de beskyttende cytokiner TGF-p og IL-10 [103], hvilket rolle PPI på disse funktioner fortjener yderligere undersøgelse.
Øget gastrisk pH
grundlæggende funktion af alle forbindelserne, der drøftes er at øge gastrisk pH enten direkte eller indirekte. Antacida virker direkte ved at neutralisere mavesyre mens H2R antagonister og PPI virker ved at mindske syre produktion. Fælles antacida omfatter calciumcarbonat, magnesiumcarbonat, natriumbicarbonat eller aluminiumhydroxid, og lignende H2R-antagonister og PPI de er tilgængelige over-the-counter i en række præparater. Uanset den mekanisme, hvorved pH-værdien øges, kan et lavere mavesyre have negative konsekvenser for patienter med MS. For eksempel er der en større overlevelse af bakterier i maven og tyndtarmen efter langvarig behandling med en syre undertrykkende middel [108-110]. Interessant nok blev en lavere bakterieflora i mavetarmkanalen sig at mindske sværhedsgraden af ​​EAE udvikling [111]. Tarmen mikroflora har vist sig at påvirke den medfødte immunreaktion [112] og patienter med MS har overaktiv neutrofiler [97]. Øget neutrofil aktivitet er blevet foreslået til at forstærke og forlænge betændelse under en infektion hos patienter med recidiverende-remitterende MS og kan fremme vævsskade og inflammation i MS [97]. Således er en større grad af bakterier i tarmkanalen efter en stigning i gastrisk pH kunne i teorien forværre neutrofilrespons i MS. På den anden side har en stigning i gastrisk pH været forbundet med en øget risiko for at udvikle fødevareallergi gennem fremme af Th2-responser [113-116] og aluminium-baserede antacida sucralfat kan forøge Th2 virkning [117, 118]. I dette eksempel ville en større Th2-respons på grund af en større gastrisk pH forudsiges at mindske sygdomsaktivitet i MS.
Ved indgivelse over lange tidsperioder, midler, der forøger den gastriske pH kan føre til en mangel på vitamin B12, især i ældre personer [119, 120]. Patienter med MS kan have lave niveauer af vitamin B12 [121, 122], hvilket tyder på, at medicin, der blokerer mavesyre produktionen kunne bidrage til denne mangelfulde status.
Konklusioner
en lang række faktorer modulere immunreaktionen under forskellige faser af MS; behandling for dyspeptiske smerte er en faktor, der har potentiale til at påvirke immunresponset. Håndtering af mavesyre kan være et tilbagevendende problem står over levetiden for patienter med MS. Selvom det ikke er bevist, nogle interventioner har potentiale for sygdommen forværring, mens andre ville favorisere sygdom undertrykkelse eller kan være forholdsvis neutral (tabel 3). Selvom histaminfrigivelse kan resultere i inflammation, er aktivering af H2R forbundet med immunsuppression; indgivelse af en H2R-antagonist under en allerede eksisterende proinflammatorisk tilstand, såsom det forekommer i MS, kan føre til yderligere immunstimulering. Således er det teoretisk muligt at H2R antagonister forværre patogenese eller mindske virkningerne af immunosuppressive lægemidler. Et fravær af åbenlyse ændringer i kliniske tegn efter indgivelse af H2R antagonister kan ikke være tilstrækkeligt til at afvise de potentielle negative virkninger af disse stoffer, fordi meget af den igangværende patologi kan forblive klinisk tavse. Udover H2R kan administreres antagonister, PPI og antacida for dyspeptiske smerte. I modsætning til H2R-antagonister, kan PPI have immunsuppressive egenskaber, selv om de også kan have uønskede bivirkninger, for eksempel øget risiko for gastrisk infektion. Antacida samt H2R antagonister og PPI kan også indirekte påvirke immunsystemet ved at aktivere forøget bakterievækst i maven og tyndtarmen.

• Gastrisk stikkontakt obstruktion muligvis sekundært til sårdannelse i en 2-årig pige: en sag report
• En kort guide til arvelig diffus gastrisk cancer