Potenziali conseguenze immunologiche di soppressione farmacologica della produzione di acido gastrico nei pazienti con sclerosi multipla

Potenziali conseguenze immunologiche di soppressione farmacologica della produzione di acido gastrico nei pazienti con sclerosi multipla
astratti
corticosteroidi sono il trattamento standard per i pazienti con sclerosi multipla che vivono recidiva acuta. Perché il dolore dispeptici è un effetto collaterale comune di questo intervento, i pazienti possono essere dato un istamina del recettore-2 antagonisti, inibitori della pompa protonica o antiacido per prevenire o migliorare questo disturbo. Inoltre, i pazienti con sclerosi multipla possono essere l'assunzione di questi farmaci indipendenti di trattamento con corticosteroidi. Interventi per disturbi gastrici possono influenzare lo stato di attivazione del sistema immunitario, principale mediatore della patologia nella sclerosi multipla. Anche se il rilascio di istamina promuove l'infiammazione, l'attivazione del recettore dell'istamina-2 può sopprimere una risposta immunitaria proinfiammatoria, e bloccando l'istamina receptor-2 con un antagonista potrebbe spostare l'equilibrio più verso stimolazione immunitaria. Gli studi che utilizzano un modello animale di sclerosi multipla indicano che l'istamina recettore-2 antagonisti potenzialmente aumentano l'attività della malattia nei pazienti con sclerosi multipla. Al contrario, inibitori della pompa protonica sembrano favorire soppressione immunitaria, ma non sono stati studiati in modelli di sclerosi multipla. Antiacidi, istamina dei recettori-2 antagonisti e inibitori della pompa protonica potrebbe anche alterare la microflora intestinale, che può indirettamente portare alla stimolazione immunitaria. Inoltre, elevati pH gastrico può promuovere la carenza di vitamina B12 che i pazienti con sclerosi multipla sono a rischio di sviluppare. Qui, passiamo in rassegna i possibili ruoli di inibitori di acido gastrico sui meccanismi immunopatogenici associati con la sclerosi multipla.
Parole
Antacid autoimmune dispepsia encefalomielite autoimmune sperimentale GERD recettore dell'istamina 2 antagonisti sclerosi multipla pompa protonica inibitore Introduzione
L'uso di farmaci per ridurre la produzione di acido nello stomaco è diventata una pratica sempre più di routine nella cura del paziente. problemi di dolore, disagio e deglutizione cronica associata a malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) o ulcera peptica sono molto diffuse nella popolazione. L'uso di composti che riducono l'acidità è diventato più comune e la gente ha cominciato a prendere le routine per il bruciore di stomaco o la dispepsia. Non steroidei farmaci anti-infiammatori e di altri farmaci possono causare dispepsia e ulcere peptiche che può essere associata ad un aumento della secrezione acida [1]. I corticosteroidi che vengono somministrati ai pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) per promuovere la risoluzione delle ricadute acute [2] può anche causare dolore dispeptici nella parte superiore dell'addome associata ad un aumento della secrezione acida gastrica [3]. disturbi gastrici sono regolarmente gestiti con un istamina recettore 2 (H2R) antagonista, inibitore della pompa protonica (PPI), o un antiacido. Questi agenti possono essere somministrati come profilassi o in risposta al dolore dyspeptic quando il paziente sta ricevendo un ciclo di corticosteroidi dose elevata [2, 4-6]. I pazienti con SM possono anche prendere questi farmaci come parte della loro routine quotidiana a causa di dispepsia corso, GERD o malattia concomitante. Molti di questi agenti sono prescritti dal medico di assistenza primaria dei pazienti e sono disponibili come over-the-counter farmaci per indigestione o condizioni correlate. Questi interventi sono generalmente considerati sicuri. Noi proponiamo che l'uso di questi agenti potrebbe avere conseguenze impreviste sul processo di malattia in pazienti con SM, e forse in altre condizioni autoimmuni.
H2R, inibitori della pompa protonica e antiacidi possono influenzare direttamente o indirettamente, la risposta infiammatoria nei pazienti con SM. antagonisti H2R (ad esempio, cimetidina, famotidina, nizatidina e ranitidina) agire nello stomaco diminuendo il basale e la secrezione acida delle cellule parietali cibo-stimolata. antagonisti H2R agiscono anche su altri tipi di cellule, comprese le cellule endoteliali a la barriera emato-encefalica (BBB), mastociti e cellule del sistema immunitario (ad esempio, i linfociti T, monociti e cellule dendritiche (DC)), che giocano centrale ruoli in orchestrare patologia immuno-mediata nella SM. Anche se il rilascio di istamina può mediare eventi infiammatori acuti, ma può anche influenzare gli stati infiammatori cronici [7], e l'evidenza suggerisce che l'attivazione della H2R sopprime la risposta immunitaria. Così, gli effetti di antagonisti H2R potrebbero portare a valorizzazione di uno stato pro-infiammatorio che potrebbe comportare un aumento dell'attività della malattia nei pazienti con SM. PPI (per esempio, lansoprazolo, omeprazolo, dexlansoprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo) irreversibilmente inibiscono l'H + /K + ATPasi delle cellule parietali, che viene utilizzato per pompare protoni nel lume gastrico. Inoltre, questi inibitori possono agire su altri tipi cellulari, comprese le cellule del sistema immunitario. A differenza di antagonisti H2R, PPI potrebbe promuovere la soppressione immunitaria. Antiacidi, antagonisti H2R e PPI tutto tradursi in un aumento del pH gastrico. Un innalzamento prolungato del pH gastrico può portare a un aumento dei livelli di batteri nello stomaco e nell'intestino tenue, che in teoria potrebbero aggravare l'infiammazione nei pazienti con SM. In questa recensione, metteremo a confronto gli effetti immunologici di diverse modalità dirette a sopprimere acido gastrico, e discutere le potenziali implicazioni per il processo di malattia nella SM.
Istamina recettore-2 antagonisti
livelli di istamina nel liquido cerebrospinale (CSF ) sono più elevati nei pazienti con SM recidivante-remittente e progressiva MS rispetto ai pazienti di controllo [8, 9]. L'attivazione dei recettori dell'istamina può stimolare entrambi i percorsi pro- ed anti-infiammatorie, che sono mediati attraverso l'attivazione differenziale dei recettori accoppiati a proteine ​​G a quattro, l'istamina recettore-1 (H1R), H2R, H3R e H4R [7, 10]. Nei topi geneticamente manipolati in grado di effettuare l'istamina [11], o in topi deficienti di cellule istamina produttrici di albero [12], i segni clinici e patologici della encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), un modello animale di SM, sono significativamente più grave che in topi wild-type con EAE. Questo suggerisce un effetto complessivo di istamina a limitare l'infiammazione cerebrale autoimmune, che è in contrasto con il ruolo di istamina in altre condizioni infiammatorie, come una reazione allergica. A causa attivazione di H2R sembra essere un meccanismo chiave per l'immunosoppressione istamina mediata, si pone la questione se antagonisti H2R aggravano attività di malattia nei pazienti con SM. H2R è espressa da una varietà di cellule, comprese le cellule endoteliali e infiammatorie sistemiche [7], e H2R è espresso in EAE da infiltrati infiammatori SNC e possibilmente microglia e astrociti [13]. Poiché antagonisti H2R hanno dimostrato di avere accesso al cervello [14], possono esercitare effetti sulle cellule infiammatorie del SNC e sistemica.
Istamina recettore-2 di attivazione promuove una cella 2 risposta T helper
attivo malattia nella SM è generalmente pensato per essere associato ad una cella iperattiva T helper (Th) 1 risposta e una risposta poco attiva Th2. Ad esempio, cellule mononucleari del sangue periferico da pazienti con MS secernere aumentate quantità di citochine proinfiammatorie associati con la risposta Th1 (per esempio, IFN-γ, IL-12 e TNF-α) e rilasciare ridotte quantità di citochina antinfiammatoria IL- 10, associata a Th2 e l'attività delle cellule T regolatorie [15-17]. Al contrario, la tolleranza immunitaria e /o la remissione della malattia è associata con una sovraregolazione delle citochine Th2 (per esempio, IL-4 e IL-10) e TGF-β nei roditori con EAE [18-22]. L'attività della malattia EAE elevata osservata nei topi deficienti per la produzione di istamina è stata postulata per essere a causa della mancanza di soppressione attraverso l'attivazione H2R, con conseguente un aumento della risposta Th1 [11]. L'attivazione della H2R da dimaprit, un agonista selettivo H2R, è stato trovato per ridurre i segni clinici e patologici di gravità della malattia in EAE (come l'atassia e l'accumulo di macrofagi CNS) [23] e ridurre le risposte delle cellule T encefalitogenici [24]. Al contrario, utilizzando cimetidina per bloccare H2R durante l'induzione EAE in cavie portato ad una maggiore incidenza di malattie se confrontato con l'incidenza in cavie dato salina [25]. Cimetidina anche promosso una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato Th1-mediata, uno stato infiammatorio con alcune somiglianze con EAE [25-27].
In vitro
studi dimostrano che gli agonisti H2R imitano le azioni di istamina [28], che inibisce la secrezione di citochine proinfiammatorie e stimola la produzione di citochine anti-infiammatorie nelle cellule mononucleari del sangue periferico umano [28-31] (Tabella 1). Inoltre, gli effetti indotti da istamina erano principalmente mediati da H2R, evidenziato dal fatto che questi effetti sono stati bloccati da cimetidina [29, 30, 32]. Inoltre, il H2R media soppressione della produzione di TNF-α dai mastociti [33]. Così, istamina, tramite stimolazione H2R, può provocare uno spostamento dell'equilibrio Th1 /Th2 verso Th2-dominante (Tabella 1). Nel loro insieme, questi studi sollevano la questione - non selettivo antagonismo H2R influenzare negativamente uno stato autoimmune attraverso la promozione di risposte Th1 Tabella 1 Esempi di effetti immunitari indotti da istamina o istamina del recettore-2 agonisti
Agente
Organismo /tipo di cellula
risposta
Riferimento
Dimaprit
Mice
Attenua sperimentale attività di malattia encefalomielite autoimmune
[23]
Dimaprit
istamina
mouse attivato cellule T
sopprime la proliferazione delle cellule T, IL-6, IL-10, IL-17 e IFN-γ produzione
[24]
H2 agonista
istamina (invertita da antagonista H2R)
neutrofili umani
Diminuisce chemiotassi dei neutrofili risposta
[44]
H2 agonista
istamina (invertita da antagonista H2R)
T umano cellule
Diminuisce la proliferazione delle cellule T
[44]
H2R agonisti
istamina (invertita da antagonista H2R)
cellule mononucleari del sangue periferico
inibisce la secrezione di IL-1 e IL -12, e stimola la produzione di IL-10
[28, 29, 31]
istamina
(invertita da antagonista H2R)
cellule mononucleari del sangue periferico umano
inibisce la secrezione di TNF-α
[30]
istamina
(invertita da antagonista H2R)
umana DC
Sopprime IL-12 in seguito a stimolazione lipopolisaccaride delle DC
[73]
istamina
(invertito da antagonista H2R)
DC umana
Promuove risposta Th2, cioè, upregulation di produzione di chemochine Th2, da immaturi DC
[74]
istamina
(invertita da antagonista H2R)
cellule Rat albero
sopprime TNF-α produzione
[33]
istamina
(invertita da antagonista H2R)
vena ombelicale cellule endoteliali umane
stimola la produzione di IL-6
[39]
DC: cellule dendritiche; H2R: l'istamina recettore-2; IFN-γ: interferone gamma; IL: interleuchina; cellule T helper;: Th TNF-α:. Fattore di necrosi tumorale alfa
istamina recettore-2 attivazione sopprime proinfiammatorie cellule T risposte
attivazione e il traffico delle cellule T nel sistema nervoso centrale sono passi importanti nella patogenesi della SM. In realtà, i farmaci che hanno come target questi passaggi (ad esempio, copolimero 1, fingolimod e natalizumab) ridurre la gravità e la frequenza delle recidive cliniche nella SM [34-36]. azioni H2R-mediata possono rappresentare un meccanismo intrinseco che l'attivazione auto-limiti T cellulare, la proliferazione e il traffico, in particolare nel contesto di autoimmunità. Ad esempio, in vitro
la somministrazione di istamina o un agonista H2R inibisce la proliferazione e IFN-γ produzione da parte delle cellule T attivate topo contro un peptide encefalitogenico utilizzato per EAE induzione [24].
In un modello di microscopia intravitale imitando il precoce fasi di infiammazione in EAE, sia H1R e l'attivazione H2R ridotto la capacità delle cellule T autoreattive mielina ad aderire ai vasi cerebrali infiammati in vivo
, che è un passo fondamentale nello sviluppo della sclerosi multipla [24]. In un modello allergica, l'attivazione H2R ha portato alla down-regulation dei leucociti infiltrazione nel tessuto infiammato [37]. Alcuni studi suggeriscono che H2R può promuovere perdite BBB mentre H1R può sopprimerla [38], anche se H2R o l'attivazione H1R sono associati ad un aumento della produzione di cellule endoteliali di IL-6 [39], e IL-6 può agire per promuovere il mantenimento della BBB [40, 41].
Se l'attivazione H2R porta alla soppressione delle risposte delle cellule T, il blocco quindi selettivo della H2R ha il potenziale per promuovere la risposta immunitaria delle cellule T. Infatti, antagonismo H2R, indipendentemente alterando i livelli di istamina, provoca stimolazione immunitaria ed amplificazione di un evento infiammatorio esistente (Tabella 2). In studi su cellule umane o di topo, cimetidina aumenta linfociti attivazione mitogeni stimolata [42, 43], riduce soppressione indotta da istamina della proliferazione delle cellule T [44], riduce il soppressore risposta delle cellule T istamina attivato in presenza o assenza di mitogeno [45, 46], facilita la conversione dei monociti macrofagi [47] e inverte la soppressione di istamina indotta la sintesi di citochine proinfiammatorie [29, 30, 32] (tabelle 1 e 2). Cimetidina aumentato anticorpo-dipendente citotossicità cellulare dei linfociti T di pazienti con SM contro oligodendrociti primari di ratto [48]. Cimetidina inibisce l'attività alveolare T normativo [49] e migliora la risposta infiammatoria, ad un vaccino DNA, per esempio, promuovendo risposte cellulari mediate umorali e T e induce IL-12 mentre inibisce la produzione di citochine anti-infiammatorie [50 ]. Cimetidina può aumentare la produzione di anticorpi e proliferazione di splenociti stimolati con mitogeni in risposta ad un immunogeno [51]. Ranitidina provoca attivazione immunitaria nei pazienti con una lesione alla testa [52], inverte l'immunosoppressione chirurgia indotta [53-55] ed è stato segnalato in un caso di studio per esacerbare la colite linfocitica [56]. Inoltre, H2R sono presenti su basofili e mastociti e funzionano per sopprimere il rilascio di istamina e citochine proinfiammatorie [33, 57]. Insieme, questi dati supportano un ruolo immunostimolante di antagonisti H2R, il che è probabilmente dovuto al blocco delle vie di soppressione H2R-mediata (Tabelle 1 e 2) .table 2 Esempi di effetti immunitari da istamina del recettore-2 antagonisti
Agente
cellulare /animale intero
risposta
Riferimento
cimetidina
Cavie
Aumenti l'attività di ipersensibilità di tipo ritardato e encefalomielite autoimmune sperimentale incidenza
[25]
cimetidina
cellule di topo T
Inibisce l'induzione di cellule T suppressor
[45] splenociti
cimetidina
mouse
Aumenta la produzione di anticorpi, e la proliferazione di splenociti mitogeno-attivate in risposta alla tossina del tetano
[51]
cimetidina cellule
mouse T
inibisce l'attività delle cellule simil-T regolatorie
[49 ]
cimetidina
cellule T umano
riduce la risposta delle cellule T suppressor
[46]
cimetidina
linfociti umani
aumenta la risposta delle cellule T mitogeno-activated
[42 , 43]
cimetidina
DC umana
aumenta la capacità di presentazione dell'antigene da DC da cancro immunodepressi pazienti
[75]
ranitidina
cellule T umano
aumenta le cellule T CD4 + e la produzione di IFN-γ mitogeno-stimolata da pazienti con trauma cranico
[52]
ranitidina
monociti umani, neutrofili, cellule natural killer, ipersensibilità di tipo ritardato
Inverte la chirurgia indotta immunitario soppressione
[54, 55]
DC: cellule dendritiche; IFN-γ:. Interferone gamma
istamina attivazione del recettore-2 polarizza cellule dendritiche e la funzione dei monociti verso una cella 2 risposta T helper
dendritiche sono cellule presentanti l'antigene professionali specializzate nella diffusione di antigeni e il loro trasporto da tessuti periferici agli organi linfoidi. Essi possono anche migrare nel SNC e /o differenziano da microglia [58, 59] e possono essere presenti nel CSF [60]. Grazie alla loro capacità di stimolare le cellule T naive, DC hanno un ruolo centrale nell'avvio di una risposta immunitaria primaria. dati emersi indicano che le cellule dendritiche svolgono un ruolo importante nell'avvio di attacchi autoimmuni in EAE e MS. In particolare, i segnali di citochine DC-derivati ​​sono coinvolti nella differenziazione e proliferazione delle cellule T autoreattive.
Il profilo e livelli di citochine secrete dalle cellule dendritiche stimolanti determinare se una cellula T naive diventerà una cellula Th1, Th17 o Th2. cellule helper Th1 T CD4 + secernono citochine proinfiammatorie quali IL-1, IFN-γ e TNF-β, mentre le cellule di tipo Th2 CD4 + T secernono IL-4, IL-5, IL-13 e granulociti fattore stimolante le colonie. cellule Th1 e cellule Th17, che secernono IL-17, promuovono l'infiammazione nella SM [61, 62]. Studi sperimentali hanno dimostrato che i segnali DC-derivati ​​sono critici per il reclutamento e mantenimento dell'attività Th1 e cellule Th17 [63]. Durante l'attività della malattia o recidiva in MS, vi è una maggiore proporzione di DC che secernono IL-12 e IL-23 [64, 65] circolanti. Aumento della secrezione di IL-12 e IL-23 da DC, a sua volta, coincide con significativi incrementi patogeni Th1 [66] e, Th17 [67, 68] attività rispettivamente. Così, durante le recidive, le cellule Th1 e Th17 sono iperattiva e l'attività Th2 sono inibiti. Al contrario, durante i periodi di remissione della malattia, presumibilmente un cambiamento nei segnali DC-derivati ​​promuove una riduzione del numero di cellule Th17 a livelli bassi [69], e CD4 +
cellule effettrici polarizzare in IL-4 e IL- 10 producono cellule Th2, risultante in un ambiente anti-infiammatorio generale [66, 70]
. l'istamina influenza il profilo della produzione di citochine dalle DC scadenza [71]. H2R sembra giocare un ruolo dominante nella regolazione della funzione di DC [71] come più sottoinsiemi DC esprimono alti livelli di H2R, mentre H1R e H4R sono espressi in modo differenziale [72]. Attivazione H2R sulle DC determina polarizzare PVS verso un ambiente Th2-promozione attraverso la soppressione della produzione di IL-12 [71, 73] e un aumento di IL-10 di sintesi [71, 72]. Cimetidina ha dimostrato di bloccare gli effetti dell'istamina nella regolazione di IL-12 e Th2 polarizzazione [73, 74]. Un recente studio ha anche dimostrato che l'attivazione H2R ha portato alla soppressione di sangue derivate da monociti CD1a + cellule, un sottoinsieme di cellule dendritiche che possiede maggiori proprietà infiammatorie rispetto al CD1a - sottoinsieme, e famotidina è stato in grado di bloccare questa azione [72 ].
regolazione diretta della funzione DC dagli antagonisti H2R non è stato dimostrato nella SM. Tuttavia, cimetidina è stato trovato per aumentare la capacità presentanti l'antigene e possibilmente IL-12 secrezione di DC isolati da pazienti immunodepressi con cancro colorettale [75]. Questo smascheramento implicita della funzione DC soppresso da cimetidina in cellule di questi pazienti. Nella SM, glucocorticoidi e INF-β in grado di ridurre la secrezione di IL-12 da DC immature umane [76, 77], che aumenta la possibilità di un'inversione di soppressione DC da cimetidina in pazienti con SM simili a pazienti immunodepressi con cancro del colon-retto. Le azioni di cimetidina in pazienti con cancro non erano necessariamente mediate esclusivamente da H2R, dal momento che effetti simili non sono stati osservati con famotidina [75].
Implicazioni di istamina del recettore-2 antagonisti per i pazienti con sclerosi multipla
Anche se gli antagonisti hanno H2R il potenziale di interferire con le vie immunosoppressivi, non è certo che influenzano il decorso della malattia nei pazienti con SM. I risultati di studi EAE sostengono un ruolo per antagonisti H2R a progressione della malattia potrebbero non tradursi a MS, cioè, gli effetti di antagonisti H2R potrebbero avere effetti diversi tra i topi e gli esseri umani. Inoltre, ci sono diversi fattori concorrenti che dettare se la risposta immunitaria diventerà attivo per promuovere la patologia nella SM, e l'istamina è solo uno dei tanti mediatori che influenzano l'equilibrio immunitario e naturalmente patogeni. Quindi, è possibile che, nello schema generale di una malattia complessa, il blocco dei percorsi immunosoppressione via antagonisti H2R non influenza le condizioni pro-infiammatorie o contrastare le proprietà immunosoppressive di corticosteroidi. riacutizzazione di attività della malattia dopo l'ingestione di antagonisti H2R è improbabile; altrimenti diverse segnalazioni sarebbero state previste descrivere questi eventi. Tuttavia, la possibilità che bloccanti H2R promuovere un generale aumento dell'attività della malattia rimane, perché qualche patologia può essere clinicamente silenti nella SM [78, 79] e gli effetti combinazione di più lesioni possono richiedere anni per avere un impatto sulla presentazione clinica della SM [80 ]. Anche se la risonanza magnetica (MRI) possono spesso mostrano una maggiore attività a fronte di caratteristiche cliniche stabili, il vero anche il contrario; in altre parole, cambiamento graduale clinica non è spesso apparente MRI. Così, gli antagonisti H2R potrebbero aggravare la patologia in atto a livello subclinico o al di sotto dei limiti di rilevabilità di risonanza magnetica. Inoltre, data la gamma di risposte istamina nel sistema, e il numero di farmaci comuni che esercitano una certa influenza sulle vie istamina, antagonisti H2R possono influenzare l'attività della malattia solo in determinate condizioni o soltanto in concerto con altri farmaci, rendendo così gli effetti difficili da riconoscere. A complicare ulteriormente le cose, alcune misure di esito hanno rivelato una differenza solo con un antagonista H2R, ma non con una seconda antagonista [43, 75]. Con il gran numero di pazienti trattati con antagonisti H2R, un piccolo, ma forse significativo effetto potrebbe essere facilmente perdere.
Alcuni casi di aumento delle risposte autoimmuni sono state riportate con questi agenti. Questi hanno incluso un caso di epatite autoimmune in un paziente con SM associata a rechallenge di ranitidina [81], nuove lesioni cutanee in un paziente con lupus eritematoso sistemico associato con cimetidina [82], infiltrazione linfocitaria in pazienti con cancro al seno associato con famotidina [ ,,,0],83], e esacerbazione della psoriasi associata con antagonisti H2R [84].
inibitori della pompa protonica
PPI sono abitualmente utilizzati per il trattamento di disturbi acido-peptica. Essi agiscono bloccando la secrezione di acido gastrico attraverso l'inibizione della H + /K + ATPasi, la pompa protonica delle cellule parietali gastriche [85]. IPP può anche agire sui monociti, neutrofili e cellule endoteliali con il risultato miglioramento della risposta immunitaria [86, 87]. Omeprazole [87] e, eventualmente, altri PPI attraversare la BBB. PPI può bloccare l'attività di specie reattive dell'ossigeno [88], che si pensa di promuovere l'attività della malattia nel sistema nervoso centrale di pazienti con SM [89]. I ruoli di IPP in MS o in un modello animale di SM non sono stati adeguatamente studiati ma, come discusso qui di seguito, è teoricamente possibile che la loro azione a favore di un ruolo soppressivo su attività di malattia
. Inibitori della pompa protonica può causare la soppressione immunitaria
Several in vitro e in vivo

studi hanno dimostrato che i PPI possono esercitare effetti anti-infiammatori non correlati alla inibizione della produzione di acido gastrico [90]. Questi effetti anti-infiammatori sono visti attraverso l'attività loro anti-ossidanti, la modulazione di citochine e la capacità di alterare l'espressione di molecole di adesione tramite un'azione diretta sulle cellule infiammatorie come neutrofili, monociti e cellule endoteliali [88]. Questi effetti possono persistere anche dopo la consegna a breve termine. Come accennato nei paragrafi precedenti, alterati molecole secrezione di citochine e di adesione espressioni in cellule infiammatorie svolgono un ruolo importante nella patogenesi della SM. Pertanto, è possibile che le proprietà anti-infiammatorie degli IPP può contribuire alle azioni benefiche di altri farmaci anti-infiammatori o immunomodulatori quando somministrati in concomitanza in MS.
Inibitori della pompa protonica sopprimono le risposte infiammatorie di neutrofili e monociti del sangue periferico
I neutrofili sono state proposte per promuovere l'attività della malattia in EAE e MS [91-96]. In EAE, i neutrofili sono stati rilevati nel sistema nervoso centrale infiltrati infiammatori [93, 94] e l'esaurimento dei neutrofili attività EAE migliorate [94]. I neutrofili sono state postulate per indurre perdite BBB durante lo sviluppo della EAE [96] e possono essere coinvolti con l'insorgenza della patologia assonale [95]. Il ruolo dei neutrofili nella SM è meno chiaro. Essi sono stati suggeriti per essere partecipanti nello sviluppo della malattia nelle prime fasi del sistema nervoso centrale [95], ma non possono essere presenti in fasi successive. In SM recidivante-remittente, neutrofili periferici sono in uno stato innescato, che potrebbe portare a una maggiore attivazione dopo l'infezione. meccanismi effettori elevati di neutrofili nel SM recidivante-remittente includono aumento degranulazione, elevata burst ossidativo e più elevati livelli di trappole extracellulari dei neutrofili [97].
PPI sopprimono la produzione di specie reattive dell'ossigeno da parte dei neutrofili e monociti nella cultura, ridurre la loro espressione di molecole di adesione, e ridurre le loro interazioni con le cellule endoteliali [86, 88, 98-101], che è necessaria per l'ingresso nel sistema nervoso centrale. In particolare, i farmaci che interferiscono con l'adesione cellulare all'endotelio sono utilizzati per sopprimere l'insorgenza di recidive MS, ad esempio, natalizumab [35]. Inoltre, lansoprazolo ridotto in vitro
produzione di citochine proinfiammatorie TNF-α e IL-1β dai monociti del sangue periferico [102]. Al contrario, cimetidina bloccato l'inibizione della chemiotassi dei neutrofili indotti dall'istamina [44].
Inibitori della pompa protonica in grado di ridurre lo stato infiammatorio della microglia
Dal momento che alcuni inibitori della pompa protonica come l'omeprazolo può rapidamente penetrare la BBB [87], avrebbero dovuto il potenziale di interagire con le cellule microgliali. L'attivazione delle cellule microgliali può svolgere un ruolo importante nella regolazione dell'infiammazione autoimmune in EAE e MS [103, 104]. microglia attivata si pensa di esercitare la tossicità verso i neuroni attraverso la produzione di molecole potenzialmente neurotossici come le citochine proinfiammatorie e radicali superossido [105]. Ad esempio, lipopolisaccaride (LPS) - e IFN-γ-stimolati microglia umani mostrano tossicità significativa verso i neuroni in coltura [106]. Tuttavia, quando LPS e IFN-γ-attivate cellule microgliali umani sono stati esposti a lansoprazolo o omeprazolo, mostravano una minore tossicità verso le cellule di neuroblastoma in coltura [107]. La microglia può anche svolgere funzioni di protezione, come la secrezione di fattori neurotrofici e citochine protezione TGF-beta e IL-10 [103], così il ruolo di PPI su queste funzioni merita ulteriori studi.
Del pH gastrico
Il funzione di base di tutti i composti in discussione è di aumentare il pH gastrico, direttamente o indirettamente. Gli antiacidi agiscono direttamente da neutralizzare l'acido gastrico, mentre gli antagonisti H2R e PPI atto diminuendo la produzione di acido. antiacidi comuni includono carbonato di calcio, carbonato di magnesio, bicarbonato di sodio o idrossido di alluminio, e gli antagonisti H2R come e IPP sono disponibili over-the-counter in un numero di preparazioni. Indipendentemente dal meccanismo mediante il quale il pH viene aumentato, un livello inferiore di acido dello stomaco può avere conseguenze negative per i pazienti con MS. Ad esempio, vi è una maggiore sopravvivenza dei batteri nello stomaco e dell'intestino tenue dopo trattamento prolungato con un agente di soppressione di acido [108-110]. È interessante notare, a bassi flora batterica nel tratto gastrointestinale è risultato ridurre la gravità dello sviluppo EAE [111]. La microflora intestinale ha mostrato di influenzare la risposta immunitaria innata [112] e pazienti con SM hanno neutrofili iperattiva [97]. L'aumento dell'attività dei neutrofili è stata proposta per amplificare e allungare l'infiammazione nel corso di una infezione in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente e può favorire lesioni dei tessuti e l'infiammazione durante MS [97]. Così, un maggiore livello di batteri nel tratto intestinale dopo un aumento del pH gastrico potrebbe, in teoria, peggiorare la risposta dei neutrofili in MS. D'altra parte, un aumento del pH gastrico è stato associato ad un aumentato rischio di sviluppare allergie alimentari attraverso la promozione di risposte Th2 [113-116] e l'antiacido sucralfato base di alluminio può aumentare l'effetto Th2 [117, 118]. In questo esempio, una maggiore risposta Th2 dovuto ad una maggiore pH gastrico sarebbe previsto per ridurre l'attività della malattia nella SM.
Quando somministrato per lunghi periodi di tempo, agenti che aumentano il pH gastrico può portare ad una carenza di vitamina B12, soprattutto nei soggetti più anziani [119, 120]. I pazienti con SM possono avere bassi livelli di vitamina B12 [121, 122], suggerendo che i farmaci che bloccano la produzione di acido gastrico potrebbe contribuire a questo stato carente.
Conclusioni
Un gran numero di fattori modulare la risposta immunitaria durante diverso fasi della SM; trattamento per il dolore dispeptici è un fattore che ha il potenziale per influenzare la risposta immunitaria. La gestione di acido gastrico può essere un problema ricorrente affrontato nel corso della vita dei pazienti con SM. Anche se non è provato, alcuni interventi hanno il potenziale per la malattia aggravamento mentre altri preferiscono soppressione della malattia o potrebbero essere relativamente neutro (Tabella 3). Sebbene rilascio di istamina può causare infiammazione, attivazione della H2R è associato con soppressione immunitaria; somministrazione di un antagonista H2R durante una condizione proinfiammatoria preesistente, come avviene nella SM, può portare alla stimolazione ulteriormente immunitario. Pertanto, è teoricamente possibile che gli antagonisti H2R aggravano patogenesi o ridurre gli effetti di farmaci immunosoppressivi. L'assenza di cambiamenti evidenti nei segni clinici in seguito alla somministrazione di antagonisti H2R potrebbe non essere sufficiente per chiudere i potenziali effetti negativi di questi farmaci perché gran parte della patologia in atto può rimanere clinicamente silente. Oltre H2R antagonisti, PPI e gli antiacidi possono essere somministrati per il dolore dispeptici. In contrasto con antagonisti H2R, PPI può avere proprietà immunosoppressive, anche se possono anche avere effetti collaterali indesiderati, per esempio, un aumento del rischio di infezione gastrica. Antiacidi così come antagonisti H2R e IPP potrebbero anche influenzare indirettamente il sistema immunitario attivando crescita batterica maggiore nello stomaco e dell'intestino tenue.

• Gastrica ostruzione probabilmente secondari ad ulcerazione in una bambina di 2 anni: un caso report
• Breve guida di ereditaria diffondere cancer