Galimas imunologiniai pasekmės farmakologinio slopinimo skrandžio rūgšties gamybą Pacientams, sergantiems daugybine sclerosis

potencialių imunologinių pasekmes farmakologinio slopinimo skrandžio rūgšties gamybą, pacientams, sergantiems išsėtine skleroze pervežimas SANTRAUKA
Kortikosteroidai standartinis gydymas pacientams, sergantiems išsėtine skleroze patiria ūmų ligos atkryčio. Kadangi dispepsinis skausmas yra dažnas šalutinis poveikis šios intervencinių pacientai gali būti suteiktas histamino receptorių-2 antagonistai, protonų siurblio inhibitoriaus arba rūgštingumą mažinančius vaistus, siekiant išvengti arba palengvinti šį sutrikimams. Be to, pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, gali būti vartoti šiuos vaistus, nepriklausomai nuo gydymo kortikosteroidais. Intervencijos skrandžio sutrikimus gali įtakoti aktyvavimo būklę imuninę sistemą, pagrindinį tarpininką patologijos į išsėtinės sklerozės. Nors histamino išsiskyrimas skatina uždegimą, aktyvavimo histamino receptorių-2 gali slopinti uždegimą sukeliančių imuninį atsaką, ir blokuoja histamino receptorių-2 su antagonistu galėtų perkelti balansą daugiau į Imunostimuliacija. Studies naudojant gyvūnų modelyje išsėtinės sklerozės rodo, kad histamino receptorių-2 antagonistai potencialiai padidinti ligos aktyvumą pacientams, sergantiems išsėtine skleroze. Priešingai, protonų siurblio inhibitorių, atrodo, pirmenybę imunosupresijos, bet netirta į modelių išsėtinės sklerozės. Antacidiniai preparatai, histamino receptorių-2 antagonistai ir protonų siurblio inhibitoriai taip pat gali pakeisti žarnyno mikroflorą, kuri gali netiesiogiai lemti imuninės stimuliacijos. Be to, padidėjusi skrandžio pH gali skatinti vitamino B12 trūkumas, kad pacientams, sergantiems išsėtine skleroze yra pavojus susirgti. Čia apžvelgsime galimus vaidmenis skrandžio rūgšties inhibitorių apie immunopathogenic mechanizmų, susijusių su išsėtine skleroze.
Raktiniai žodžiai
Antacidiniai vaistai autoimuninė dispepsija eksperimentinis autoimuninė encefalomielitas GERL histamino receptorių antagonistų 2 Išsėtinė sklerozė protonų siurblio inhibitorius Įvadas Viesbutis The medikamentų naudos sumažinti rūgšties gamybą skrandyje tampa vis rutina praktika pacientų priežiūra. Lėtinis skausmas, diskomfortas ir rijimo problemos, susijusios su gastroezofaginio refliukso ligos (GERL), arba pepsinė opa, yra plačiai paplitusios gyventojų. Naudoti rūgšties mažinimo junginių tapo labiau paplitęs ir žmonės pradėjo į juos reguliariai rėmens ar dispepsija. Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai ir kiti vaistai, gali sukelti dispepsiją ir skrandžio opos, kurios gali būti susijęs su padidėjusia rūgšties sekrecija [1]. Kortikosteroidų, kad yra skiriama pacientams, sergantiems išsėtine skleroze (MS) skatinti ūmių paūmėjimų [2] rezoliuciją taip pat gali sukelti Dyspeptic skausmą viršutinėje pilvo susijusi su padidėjusia skrandžio rūgšties sekrecijos [3]. Skrandžio sutrikimai yra reguliariai tvarkoma histamino receptorių 2 (H2R) antagonistas, protonų siurblio inhibitorių (PSI) ar antacidinių vaistų. Šie agentai gali būti skiriamas profilaktiškai arba reaguodama į Dyspeptic skausmą, kai pacientas yra gauti didelėmis dozėmis kortikosteroidais [2, 4-6] kursą. Pacientai, kurių valstybės narės taip pat gali imtis šių vaistų, kaip dalį savo kasdieninės rutinos dėl tęsiamų dispepsija, GERL ar kitomis ligomis. Daugelis iš šių agentų yra nustatęs pacientų pirminės sveikatos priežiūros gydytojo ir yra kaip per-the-counter vaistus nuo nevirškinimo ar susijusias sąlygas. Šios intervencijos paprastai laikomi saugiais. Mes siūlome, kad šių preparatų vartojimas gali turėti nenumatytų pasekmių ligos metu pacientams, sergantiems IS, o gal ir kitų autoimuninių sąlygomis.
H2R, PSI ir antacidinių preparatų, gali tiesiogiai ar netiesiogiai daryti įtaką uždegiminis atsakas pacientams, sergantiems IS. H2R antagonistai (pavyzdžiui, cimetidinas, famotidino, nizatidiną ir ranitidinas) veikia skrandyje mažinti bazinę, tiek ir maisto stimuliuojama Išorinis ląstelių rūgšties sekreciją. H2R antagonistai taip pat veikia kitų ląstelių tipų, įskaitant endotelio ląsteles kraujo-smegenų barjerą (BBB), putliųjų ląstelių ir ląstelių imuninės sistemos (pavyzdžiui, T-limfocitai, monocitai ir dendritinės ląstelės (DCS)), kad žaisti centrinis vaidmenys orchestrating imuninė patologija ms. Nors histamino išsiskyrimas gali tarpininkauti ūmūs uždegiminiai renginių, ji taip pat gali įtakoti [7] lėtinė uždegiminė valstybes, ir rodo, kad aktyvacija H2R slopina imuninį atsaką. Taigi, H2R antagonistų poveikis gali sukelti stiprinimas yra prouždegiminių valstybės, kuri gali padidėti ligos aktyvumo pacientams, sergantiems IS. PSI (pavyzdžiui, lansoprazolo, omeprazoliu, dexlansoprazole, esomeprazolas, pantoprazolui ir rabeprazolio) negrįžtamai slopina H + /K + ATPazės į pakauškaulio ląstelių, kurios yra naudojamos siurblio protonų į skrandžio spindį. Be to, šiuos inhibitorius gali veikti kitų tipų ląstelių, įskaitant ląstelių imuninės sistemos. Skirtingai H2R antagonistų, PSI gali skatinti imuninę kritimą. Antacidiniai preparatai, H2R antagonistai ir PSI visi padidėti skrandžio pH. Užsitęsęs padidėjęs skrandžio pH gali padidėti lygių bakterijų skrandžio ir plonosios žarnos, kuri teoriškai gali labiau uždegimą pacientams su MS. Šioje apžvalgoje mes palyginti imunologinį poveikį įvairiais būdais nukreiptų slopina skrandžio rūgšties, ir aptarti galimą reikšmę ligos metu ms.
Histamino receptorių-2 antagonistai
histamino kiekis smegenų skystyje (SS ) yra didesnis pacientams, sergantiems ligoniams remituojančiai MS ir progresuojančia IS palyginti su kontrolinės grupės pacientais [8, 9]. Aktyvinimas histamino receptorių gali stimuliuoti tiek pro- ir anti-uždegiminių kelius, kurie tarpininkauja diferencinę aktyvavimo keturių G baltymu sujungtas receptorius, histaminas receptoriaus-1 (H1R), H2R, H3R ir H4R [7, 10]. Be genetiškai modifikuotų pelių nepavyko padaryti histamino [11], arba pelių organizme trūksta histamino gamybos putliųjų ląstelių [12], klinikinių ir patologinių požymių eksperimentinės autoimunine encefalomielitas (EAE), gyvūnas modelio IS, yra žymiai sunkesnis nei laukinio tipo peles su EAE. Tai rodo, bendrą poveikį histamino, ribojančių autoimuninė smegenų uždegimą, kuris yra priešingai histamino kitose uždegiminėms ligoms gydyti, vaidmenį, pavyzdžiui, alerginės reakcijos. Nes atrodo aktyvavimo H2R būti pagrindinė priemonė, histamino sukeltus imunosupresija, tai kyla klausimas, ar H2R antagonistai pabloginti ligos aktyvumą pacientams, sergantiems IS klausimą. H2R išreiškiamas iš ląstelių įvairovę, įskaitant endotelio ir [7] sisteminių uždegiminių ląstelių ir H2R išreiškiamas EAE pagal CNS uždegiminių infiltratų ir galbūt mikroglijai ir Astrocitas [13]. Kadangi H2R antagonistai buvo įrodyta, kad patekti į smegenis [14], jie gali daryti poveikį uždegimo ląstelėmis per CNS, taip pat sistemiškai.
Histamino receptorių 2 aktyvavimo skatina T ląstelių pagalbininkas 2 atsakymą
Aktyvus liga MS paprastai yra manoma, kad būti susijęs su hiperaktyviosios T pagalbininkas ląstelių (TH) 1 Response ir underactive Th2 atsakymą. Pavyzdžiui, periferinio kraujo vieno branduolio ląstelių pacientus, kuriems nustatytas MS išskirti padidėjo sumas prouždegiminių citokinų, susijusių su Th1 atsakas (pavyzdžiui, IFN-γ, IL-12 ir TNF-α) ir atleiskite sumažintas sumas anti-uždegiminių citokino IL 10, susijęs su TH2 ir reguliavimo T ląstelių veiklą [15-17]. Priešingai, imuninės tolerancijos ir /arba liga remisija yra susijęs su iš Th2 citokinų ląstelę (už, IL-4 pavyzdys ir IL-10) ir TGF- graužikams su E¨ÄE [18-22]. Padidėjęs EAE ligos aktyvumas pastebėtas peles histamino gamybą buvo postuluojama būti dėl to, kad slopinimo nebuvimas per H2R aktyvavimo, todėl padidėjusi Th1 atsakas [11]. Aktyvinimas H2R pagal dimaprit, atrankiniu H2R agonistais, buvo nustatyta, kad sumažinti klinikinius ir patologinių požymių ligos sunkumo EAE (pvz ataksija ir CNS makrofagų kaupimasis) [23] ir sumažinti encephalitogenic T ląstelių atsaką [24]. Priešingai, naudojant cimetidino blokuoti H2R metu EAE indukcijos jūrų kiaulytėms lėmė didesnį sergamumą ligomis, lyginant su jūrų kiaulytėms suteiktas fiziologiniu tirpalu [25] atvejų. Cimetidinas ir paskatintas Th1-tarpininkaujant atidėtas tipo padidėjusio jautrumo reakcija, gali išsivystyti uždegiminė būklė su tam tikrų panašumų į EAE [25-27].
In vitro
tyrimai rodo, kad H2R agonistai imituoti histamino veiksmus [28], kuris slopina prouždegiminių citokinų sekrecijos ir stimuliuoja anti-uždegiminių citokinų žmogaus periferinio kraujo mononuklearų ląstelių [28-31] (1 lentelė) gamybą. Be to, kuriuos sukelia histamino poveikis pirmiausia buvo tarpininkaujant H2R, matyti iš to, kad šis poveikis buvo užblokuotas cimetidino [29, 30, 32]. Be to, H2R tarpininkauja slopinimo TNF-alfa gamybai putliųjų ląstelių [33]. Tokiu būdu, histamino, per stimuliacija H2R, gali sukelti nuo Th1 /Th2 balanso link Th2-dominuoti (1 lentelė) poslinkio. Kartu paėmus, šie tyrimai kelia klausimą - ar selektyvus H2R antagonizmas neigiamai paveikti autoimuninė būklė skatinant Th1 atsakymus 1 lentelė pavyzdžiai imuninės poveikio sukeltų histamino ar histamino receptorių agonistų 2
agentas
Organizmas /ląstelių tipas
reagavimo
Nuoroda
Dimaprit
Pelės
slopina eksperimentinę autoimuninė encefalomielitas ligos aktyvumą
[23]
Dimaprit
histamino
Pelės aktyvuotų T ląsteles
slopina T limfocitų proliferaciją, IL-6, IL-10, IL-17 ir IFN-γ gamyba
[24]
H2 agonistas
histamino (atstatomi H2R antagonistu) pervežimas žmogaus neutrofilų
Sumažina neutrofilų chemotaksi atsakymą
[44]
H2 agonistas
histamino (atstatomi H2R antagonistu)
žmogaus T ląstelių
Sumažina T ląstelių proliferaciją
[44]
H2R agonistai
histamino (atstatomi H2R antagonistu)
žmogaus periferinio kraujo vieno branduolio ląstelių
Slopina sekreciją IL-1 ir IL -12 ir stimuliuoja gamybą IL-10
[28, 29, 31]
histamino
(atstatomi H2R antagonistu) pervežimas žmogaus periferinio kraujo mononuklearų ląstelių
slopina sekreciją TNF-alfa
[30]
histamino
(atstatomi H2R antagonistu)
žmogaus BŠ
slopina IL-12 gamyba po lipopolisacharidų stimuliacija BŠ
[73]
histamino
(atstatomi H2R antagonistu)
žmogaus BŠ
Skatina TH2 atsakymą, tai yra, ląstelę Th2 chemokino gamybą, kuriuos nesubrendę BŠ
[74]
histamino
(atstatomi H2R antagonistu)
Žiurkė putliųjų ląstelių
slopina TNF-α gamybos
[33]
histamino
(atstatomi H2R antagonistu)
žmogaus bambos venos endotelio ląstelės
Stimuliuoja gamybą IL-6
[39]
DC: dendritic ląstelių; H2R: histamino receptorių-2; IFN-γ: interferono gama; IL: interleukino; Kt T pagalbininkas ląstelių; TNF-α. Tumoro nekrozės faktoriaus alfa
histamino receptorių 2 aktyvavimo slopina uždegimą skatinančių T ląstelių atsakus
aktyvinimas ir prekyba T ląstelių į CNS yra svarbūs žingsniai MS patogenezėje. Tiesą sakant, narkotikai, kurios taikomos šiuos veiksmus (pavyzdžiui, kopolimero 1, fingolimod ir natalizumabą) sumažinti sunkumas ir dažnumas klinikinių atkryčių MS [34-36]. H2R tarpininkaujant veiksmai gali kelti vidinę mechanizmą, kad savarankiškai ribos T ląstelių aktyvacijos, platinimu ir prekyba, visų pirma atsižvelgiant į autoimunitetas nustatymas. Pavyzdžiui, in vitro
administravimas histamino ar H2R agonisto slopina proliferaciją ir IFN-gama gamybą pelės T ląstelių aktyvuota prieš encephalitogenic peptido naudojamas EAE indukcijos [24].
Be intravital mikroskopu modelio mėgdžiodami pradžioje etapai uždegimui EAE, tiek H1R ir H2R aktyvavimo sumažino mielino autoreactive T ląstelių gebėjimą laikytis, kad uždegimas smegenų laivų in vivo
, kuris yra labai svarbus žingsnis IS [24] plėtrai. Be alerginės modelio H2R aktyvacijos lėmė downregulation leukocitų infiltraciją į uždegimo apimtus audinius [37]. Kai kurie tyrimai rodo, kad H2R gali skatinti BBB nutekėjimo o H1R gali nuslopinti ją [38], nors H2R arba H1R aktyvavimo yra susijęs su endotelio ląstelių gamybą IL-6 [39], ir IL-6 padidėjimas gali veikti skatinti priežiūra iš BBB [40, 41].
Jei H2R aktyvacijos veda prie T ląstelių atsakymų slopinimo, tada selektyvus užsikimšimas H2R turi potencialą skatinti T ląstelių imuninis atsakas. Iš tiesų, antagonizmas H2R, nepriklausomai nuo keičia histamino kiekis, sukelia Imunostimuliacija ir stiprinimas esamo uždegimo atveju (2 lentelė). Tyrimų su žmogaus ar pelės ląstelių, cimetidinas didina mitogenu skatino limfocitų aktyvaciją [42, 43], mažina histamino sukeltus slopinimo T ląstelių proliferaciją [44], mažina histamino aktyvuota slopinamąjį T ląstelių atsakas į buvimą ar nebuvimą mitogenas [45, 46], palengvina monocitų konversiją į makrofagų [47] ir atvirkščiai, kad histamino sukeliamo slopinimo prouždegiminių citokinų sintezės [29, 30, 32] (1 ir 2 lentelės). Cimetidinas padidėjo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksinis poveikis T ląstelių iš pacientų su MS prieš pirminių žiurkių oligodendrocytes [48]. Cimetidino slopina reguliavimo T ląstelių-kaip veiklą [49] ir pagerina uždegiminio atsako, su DNR vakcinos pavyzdžiui, skatinant humoralinį ir T ląstelių medijuotos atsakymus ir sukelia IL-12 gamybą, o slopina anti-uždegiminių citokinų gamybą [50 ]. Cimetidinas gali didinti antikūnų gamybą ir platinimą mitogenu skatino blužnies ląstelėse reaguojant į imunogene [51]. Ranitidinas sukelia imuninę aktyvacijos pacientams, sergantiems galvos traumos [52], apsisuks chirurgija sukelta imunosupresija [53-55] ir buvo pranešta bylos tyrimą apsunkino limfocitinį kolitą [56]. Be to, H2R yra pateikti dėl bazofilų ir putliųjų ląstelių ir veikti slopinti histamino ir priešuždegiminiais citokinų [33, 57] išsiskyrimą. Kartu šie duomenys patvirtina imunostimuliuojančią vaidmenį H2R antagonistai, kuri tikriausiai dėl to, kad H2R tarpininkaujant slopinimo būdus (1 ir 2 lentelės) .table 2 pavyzdžiai imuninės poveikis histamino receptorių antagonistais 2
užsikimšimas agentas
ląstelės /nenugriebto Gyvūnų
video Atsako
Nuoroda

Cimetidinas
jūrų kiaulytėms
Padidina veikla uždelsto tipo padidėjusio jautrumo ir eksperimentinės autoimuninė encefalomielitas nuolydžio
[25]
cimetidinas
Pelės T ląstelių
Slopina indukciją T slopintuvas ląstelių
[45]
cimetidinas
Pelės blužnies
Padidina antikūnų gamybą ir platinimą mitogenu aktyvuota blužnies ląstelėse reaguojant į stabligės toksoido
[51]
Cimetidinas
Pelės T ląstelės
slopina reguliavimo T ląstelių panašūs veiklą
[49 ]
cimetidinas
žmogaus T ląstelių
Sumažina slopinamąjį T ląstelių atsakas
[46]
cimetidinas
žmogaus limfocitų
padidina mitogenu aktyvuotų T ląstelių atsakas
[42 , 43]
Cimetidinas
žmogaus BŠ
Padidina antigeno pateikimo pajėgumus DCS iš imunosupresija vėžiu sergantiems pacientams
[75]
ranitidinas
žmogaus T ląstelių
Padidina CD4 + T ląstelių ir mitogenu skatino IFN-γ gamyba iš pacientų, sergančių galvos traumos
[52]
ranitidinas
žmogaus monocitų, neutrofilų, NK ląstelė, atidėtas tipo padidėjusio jautrumo
Keičia chirurgija sukelta imuninės slopinimo
[54, 55]
DC: dendritic ląstelių; IFN-γ. Interferono gama
histamino receptorių 2 aktyvavimo poliarizuoja implanto ląsteles ir monocitų funkciją link T pagalbininkas mobilųjį 2 atsakymą pervežimas DCS profesionaliai antigeną pateikiančių ląstelių, kurios specializuojasi antigenų įsisavinimą ir jų gabenimą iš periferinių audinių į limfinių organų. Jie taip pat gali migruoti į CNS ir /arba atskirti nuo mikroglijai [58, 59] ir gali būti pateikti į CSF [60]. Dėl savo gebėjimo stimuliuoti naivus T ląstelių, BŠ turėti pagrindinį vaidmenį pirminio imuninio atsako. Kylančios duomenys rodo, kad BŠ vaidina svarbų vaidmenį autoimuninių išpuolių EAE ir MS pradžios. Tiksliau, DC, gautos citokino signalai dalyvauja diferenciacijos ir proliferacijos autoreactive T ląstelių.
Profilį ir lygį citokinų išskiriami skatinančių DCS nustatyti, ar naivus T ląstelių taps Th1, Th17 arba Th2 ląstelių. TH1 CD4 + T helper ląstelės išskiria priešuždegiminiais citokinus, tokių kaip IL-1, IFN-gama ir TNF-atomo, pažymėto, o Th2 tipas CD4 + T ląstelių išskirti IL-4, IL-5, IL-13 ir granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius. Th1 ląstelių ir Th17 ląstelių, kurios sekretuoja IL-17, skatinti uždegimą MS [61, 62]. Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad DC-gautos signalai yra labai svarbūs pasamdyti ir išlaikyti TH1 ir Th17 ląstelių [63] veiklą. ligos aktyvumo ar atkryčio MS metu yra didesnė dalis cirkuliuoja DCS, kad išskiria IL-12 ir IL-23 [64, 65]. Padidėjęs sekreciją IL-12 ir IL-23 iš DCS, savo ruožtu, sutampa su ženkliai išaugusiu patogeniškumo TH1 [66] ir Th17 [67, 68] veiklos, atitinkamai. Taigi, per atkryčių, Th1 ir Th17 ląstelės yra hiperaktyvi ir Th2 veikla downregulated. Ir atvirkščiai, esant ligos remisija, matyt DC-gautų signalų poslinkis skatina iš Th17 ląstelių skaičių į žemo lygio [69] sumažinti, o CD4 +
ląstelės poliarizuoti į vykdymo elemento IL-4 ir IL 10, gaminančios TH2 ląstelės, todėl bendras priešuždegiminis aplinkoje [66, 70].
histamino įtakoja citokinų gamybą prisistatymą brandinimo DCS [71]. H2R atrodo vaidina dominuojantį vaidmenį DC funkcija [71], kaip daug DC sutrumpinti išreikšti aukšto lygio H2R, o H1R ir H4R yra skirtingai išreikšti [72] reglamentą. Aktyvinimas H2R apie DCS sukelia poliarizuoti DCS link Th2 skatinimo aplinką per slopinimo IL-12 gamybos [71, 73] ir padidėjęs IL-10 sintezę [71, 72]. Cimetidinas buvo įrodyta, kad blokuoti histamino poveikį reguliuojant IL-12 gamybą ir TH2 poliarizaciją [73, 74]. Neseniai atliktas tyrimas taip pat parodė, kad H2R aktyvacijos lėmė slopinimo kraujo monocitų-gauto CD1a + ląstelių, iš DCS pogrupyje turinčio daugiau uždegiminių savybių nei CD1a - pogrupyje ir famotidino galėjo blokuoti šį veiksmą [72 ].
Tiesioginis reguliavimas DC funkcijai H2R antagonistų nebuvo parodyta MS. Tačiau, cimetidino buvo nustatyta, kad padidinti antigeną pateikiančių pajėgumą ir galbūt IL-12 sekreciją DCS, išskirtų iš kurių imuninė sistema nuslopinta pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio [75]. Tai reiškė, demaskavimas iš nutylėtų DC funkcijai cimetidinas ląstelėse iš šių pacientų. MS, gliukokortikoidai ir INF-β gali sumažinti IL-12 išsiskyrimą, nesubrendusių žmonių DCS [76, 77], kuris prikelia iš DC slopinimo atstatymas pagal cimetidinas pacientams, sergantiems IS, panašių į imunosupresija pacientams, sergantiems storosios žarnos vėžio galimybę. Į cimetidinas veiksmai vėžiu sergantiems pacientams, buvo nebūtinai tarpininkaujant tik H2R, nes panašūs reiškiniai nebuvo pastebėtas su famotidino [75].
Pasekmės histamino receptorių antagonistais 2 pacientams, sergantiems išsėtine skleroze
Nors H2R antagonistai potencialus kištis su imuninę sistemą slopinančiais kelius, tai neaišku, ar jie turi įtakos ligos eigai pacientams, sergantiems iS. Išvados iš EAE tyrimų patvirtinantys vaidmenį H2R antagonistais į ligos progresavimo gali ne išversti į MS, tai yra, iš H2R antagonistų poveikis gali turėti skirtingą poveikį pelėse ir žmonėse. Be to, yra keletas konkuruojančių veiksnių, kurie lemtų, ar imuninis atsakas aktyvuosis skatinti patologija MS, ir histamino yra tik viena iš daugelio tarpininkų, įtakojančių imuninę pusiausvyrą ir patogeninę kursą. Tokiu būdu, ji yra įmanoma, kad, atsižvelgiant į bendrą schemą sudėtinio ligos, nepraeinamumas imunosupresijos kelius per H2R antagonistų neturi įtakos priešuždegiminiais sąlygas arba neutralizuoti imuninę sistemą slopinančių savybių kortikosteroidų. Paūmėjimas ligos aktyvumo po H2R antagonistų Nuryti neįmanoma; kitaip keletas pranešimų buvo galima tikėtis aprašant šiuos įvykius. Tačiau galimybė, kad H2R blokatoriai skatinti bendras padidėjimas ligos aktyvumo lieka, nes kai patologija gali būti kliniškai tylus MS [78, 79] ir sudėties poveikis kelių pažeidimai gali trukti metus įtakoti klinikinę būklę IS [80 ]. Nors magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) nuskaito gali dažnai rodo padidėjęs aktyvumas esant stabilioms klinikiniais požymiais veidą, ir atvirkštinis procesas; Kitaip tariant, laipsniškas klinikinis pokytis dažnai nėra aišku, MRT. Taigi, H2R antagonistai gali apsunkinti vykstantį patologija ne slaptojo lygio arba žemiau aptikimo ribos MRT. Be to, atsižvelgiant į histamino atsakymų sistemos diapazonas, ir bendrų vaistų, darančių tam įtaką histamino kelius numeris H2R antagonistai gali turėti įtakos ligos aktyvumą tik pagal konkretų rinkinį sąlygomis, ar tik kartu su kitais vaistais, todėl poveikis sunku atpažinti. Norėdami dar labiau komplikuoja padėtį, kai baigtys atskleidė skirtumą tik su vienu H2R antagonistas, bet ne su antra antagonistas [43, 75]. Su dideliu skaičiumi pacientų, vartojusių H2R antagonistai, nedidelis, bet galbūt reikšmingas poveikis gali būti lengvai praleidau.
Keli atvejai, kai padidėjo autoimuninių reakcijų buvo pranešta apie šių preparatų. Tarp jų buvo vieną atvejį, kai autoimuninio hepatito pacientui, sergančiam MS susijusio su užkrėtimo, kad ranitidino [81], naujų odos pažeidimų pacientui, sergančiam sistemine raudonąja vilklige, susijusios su cimetidino [82], limfocitinės infiltracija krūties vėžiu sergantiems, susijusios su famotidino [ ,,,0],83], ir žvynelinės paūmėjimas susijęs su H2R antagonistų [84].
protonų siurblio inhibitoriais
PSI paprastai yra vartojamas rūgšties virškinimu sutrikimai. Jie veikia blokuoja skrandžio rūgšties sekrecijos per slopinimo H + /K + ATPazės, tuo, kad protonų siurblio iš skrandžio parietalinių ląstelių [85]. PSI taip pat gali veikti monocitų, neutrofilų ir endotelio ląstelių su rezultatas yra palengvinimui imuninio atsako [86, 87]. Omeprazolas [87] ir galbūt kitų PSI kirsti BBB. PSI gali blokuoti reaktyvių deguonies rūšių [88], kuris, manoma, skatina ligos aktyvumą pacientų CNS IS [89] veiklą. GKI į MS arba gyvūnų modelyje MS vaidmenys nebuvo pakankamai ištirtas, tačiau, kaip aptarta toliau, tai teoriškai įmanoma, kad jų veiksmai skatina slopinančio vaidmenį ligos aktyvumo.
Protonų siurblio inhibitoriai gali sukelti imuninę slopinimas
Keletas in vitro, parsisiųsti ir in vivo,
tyrimai parodė, kad PSI gali daryti anti-uždegiminių poveikį, nesusijusių su skrandžio rūgšties gamyba [90] slopinimo. Šie priešuždegiminiai poveikis vertinamas naudojant jų antioksidantų veiklą, citokinų moduliavimo ir sugebėjimas pakeisti adhezijos molekulių ekspresiją per tiesioginį ieškinį dėl uždegiminių ląstelių, tokių kaip neutrofilų, monocitų ir endotelio ląstelių [88]. Šie reiškiniai gali išlikti net po trumpalaikio pristatymo. Kaip minėta ankstesniuose skyriuose, pakeisti citokinų sekrecijos ir adhezijos molekulių posakių uždegiminių ląstelių vaidina svarbų vaidmenį MS patogenezėje. Taigi, tai yra įmanoma, kad priešuždegiminiai savybės PSI gali prisidėti prie naudingų veiksmų kitų priešuždegiminių arba Imunomoduliatoriai, kai jis vartojamas kartu MS.
Protonų siurblio inhibitoriai slopina uždegiminius atsakymus neutrofilų ir periferinio kraujo monocitų
neutrofilų buvo siūloma skatinti ligos aktyvumo EAE ir MS [91-96]. Be EAE, neutrofilai buvo aptikta CNS uždegiminių infiltratų [93, 94] ir neutrofilų išeikvojimo pagerinta EAE veiklos [94]. Neutrofilų buvo postuluojama sukelti BBB nuotėkio per EAE [96] vystymuisi ir gali būti susiję su aksonų patologijos [95] pradžios. Neutrofilų vaidmuo IS mažiau aiški. Jie buvo pasiūlyti, kad būtų dalyviams pradžioje ligos paplitimo pokyčius CNS [95], tačiau ji negali būti pateikti į vėlesniame etape. Be remituojančiąja IS, periferinių neutrofilų yra gruntuoto valstybės, kuri gali sukelti didesnio aktyvavimo po užsikrėtimo. Padidėjęs Efektorinės mechanizmus neutrofilų remituojančiąja IS yra padidėjęs degranuliacijos, padidėjęs oksidacinis sprogo ir aukštesnių lygių neutrofilų ekstraląsteliniuose spąstus [97].
PSI slopinti reaktyviosios deguonies gamybą neutrofilų ir monocitų kultūra, sumažinti jų išraiška adhezijos molekulių, ir sumažinti jų sąveiką su endotelio ląstelių [86, 88, 98-101], kuris yra būtinas įsigaliojimo CNS. Visų pirma, vaistai, turintys įtakos ląstelių adhezijos prie endotelio yra naudojamas slopinti nuo išsėtinės sklerozės atkryčių atsiradimo, pavyzdžiui, natalizumabo [35]. Be to, lansoprazolis sumažintas in vitro
produkcija priešuždegiminiais citokinai TNF-alfa ir IL-1β pagal periferinio kraujo monocituose [102]. Priešingai, cimetidinas blokavo neutrofilų chemotaksio sukeltų histamino [44] slopinimas.
Protonų siurblio inhibitoriai gali sumažinti uždegiminį būklę mikroglijai
Nuo kai kurių, pavyzdžiui, omeprazolą gali greitai įsiskverbti į BBB PSI [87], jie turi gali sąveikauti su microglial ląstelių. Aktyvinimas microglial ląstelių gali vaidinti svarbų vaidmenį autoimunine uždegimas EAE ir MS [103, 104] reglamentą. Aktyvuotas mikroglijai yra manoma, kad daryti toksiškumo neuronų per potencialiai neurotoksinis molekulių gamybą, pavyzdžiui, priešuždegiminiais citokinų ir superoksido radikalų [105]. Pavyzdžiui, lipopolisacharido (LPS) - ir IFN-γ-skatino žmogaus mikroglijai rodo didelę toksiškumo neuronų kultūroje [106]. Tačiau, kai LPS- ir IFN-γ aktyvuota žmogaus microglial ląstelės buvo veikiamos lansoprazolo ar omeprazolas, jie rodomi mažiau toksiškumo neuroblastoma ląstelių kultūroje [107]. Mikroglijai taip pat gali atlikti apsaugines funkcijas, pavyzdžiui, sekrecijos neurotrofinius veiksnių ir apsauginiai citokinų TGF- ir IL-10 [103], taigi PSI vaidmuo šių funkcijų turi būti toliau tyrimą.
Padidėjęs skrandžio pH
pagrindinė funkcija visų junginių svarstomais yra tiesiogiai arba netiesiogiai padidinti skrandžio pH. Antacidiniai vaistai veikia tiesiogiai neutralizuoti skrandžio rūgšties Nors H2R antagonistais ir PSI akto mažinant rūgšties gamybą. Dažnas antacidinių preparatų, sudaro kalcio karbonatas, magnio karbonatas, natrio bikarbonatas arba aliuminio hidroksidą, ir kaip H2R antagonistai ir PSI jie yra prieinami per-the-counter A preparatų skaičiaus. Nepriklausomai nuo mechanizmo, pH padidėja, mažesnis lygis skrandžio rūgšties gali turėti neigiamų pasekmių pacientams, sergantiems IS. Pavyzdžiui, yra didesnė išgyvenimo bakterijų skrandžio ir plonosios žarnos po ilgesnės apdorojant rūgštimi slopinančiam agento [108-110]. Įdomu pažymėti, kad mažesnės bakterinės floros virškinimo trakto buvo nustatyta, kad sumažinti iš E¨ÄE vystymuisi [111] sunkumą. Žarnų mikroflora buvo įrodyta, turi įtakos prigimtinę imuninį atsaką [112] ir pacientų, sergančių IS turi suaktyvėjusi neutrofilų [97]. Padidėjęs neutrofilų aktyvumas buvo siūloma papildyti ir pailginti uždegimą infekcijos metu pacientams, sergantiems remituojančiąja IS ir gali skatinti audinių sužalojimo ir uždegimą metu VN [97]. Taigi, didesnis lygis bakterijų žarnyne po sukelti skrandžio pH gali teoriškai pabloginti neutrofilų atsaką MS. Kita vertus, skrandžio pH kilimas buvo susijęs su padidėjusia rizika susirgti alergija maistui, skatinant Th2 atsakymų [113-116] ir aliuminio pagrindu antacidiniais sukralfatas gali sustiprinti TH2 poveikį [117, 118]. Šiame pavyzdyje, didesnis Th2 atsako į A didesnio skrandžio pH būtų prognozuojama, kad sumažinti ligos aktyvumą MS.
Kai skiriami ilgą laiką, preparatais, kurie didina skrandžio pH, gali sukelti vitamino B12 trūkumas, ypač vyresnio amžiaus asmenims [119, 120]. Pacientai su MS gali turėti mažai vitamino B12 [121, 122], o tai rodo, kad vaistai, kurie blokuoja skrandžio rūgšties gamybą gali būti prisidedama prie šio nepakankamo statusą.
Išvadas
Daug veiksnių moduliuoti imuninį atsaką skirtingais etapai ms; gydymas dispepsijos skausmas yra vienas iš veiksnių, kuris gali paveikti imuninį atsaką. Valdymas skrandžio rūgštį gali būti pasikartojantis klausimas susidūrė virš pacientams, sergantiems IS gyvenimą. Nors nėra įrodyta, kai intervencija turi ligos pablogėjimą potencialą, o kiti pritartų ligos slopinimą arba gali būti gana neutralus (3 lentelė). Nors histamino išsiskyrimas gali sukelti uždegimas, aktyvavimo H2R yra susijęs su imuninės slopinimu; administravimo H2R antagonisto metu jau turi priešuždegiminiais būklę, pvz, kaip tai atsitinka MS, gali sukelti toliau Imunostimuliacija. Taigi, teoriškai įmanoma, kad H2R antagonistai apsunkinti patogenezę arba sumažinti imunitetą slopinančių vaistų poveikį. Kurio akivaizdžių pokyčių klinikinių požymių išgėrusiais H2R antagonistų nebuvimas gali nepakakti atmesti galimo neigiamo poveikio šių vaistų, nes daug vykstančio patologijos gali likti kliniškai tyli. Be H2R antagonistai, PSI ir antacidinių preparatų galima skirti dispepsijos skausmo. Priešingai H2R antagonistų, PSI gali turėti imuninę sistemą slopinančių savybių, nors jie taip pat gali turėti nepageidaujamą šalutinį poveikį, pavyzdžiui, padidintą riziką skrandžio infekcija. Antacidiniai preparatai, taip pat H2R antagonistai ir PSI taip pat gali netiesiogiai paveikti imuninę sistemą, suteikiant sustiprintą bakterijos skrandyje ir plonojoje žarnoje.

• Skrandžio lizdas obstrukcija galbūt antriniai, opų į 2-metų mergina: byla ataskaita
• Trumpas gidas po paveldimas difuzinis skrandžio vėžiu