Mahdolliset immunologisia seurauksia farmakologisen vatsahappojen tuotannon potilailla, joilla on useita sclerosis

potentiaalia immunologisia seurauksia farmakologisen vatsahappojen tuotannon potilailla, joilla on multippeliskleroosi
Abstract
kortikosteroidit ovat tavanomaista hoitoa potilaille, joilla on multippeliskleroosi akuutteja uusiutumisen. Koska ruoansulatushäiriöiden kipu on yleinen sivuvaikutus interventio, potilaat voidaan antaa histamiini-reseptorin 2 antagonisti, protonipumpun estäjä tai antasidin ehkäisemään tai parantamaan tätä häiriö. Lisäksi potilailla, joilla on multippeliskleroosi voidaan näitä lääkkeitä riippumaton kortikosteroidihoitoa. Interventiot mahalaukun häiriöiden voivat vaikuttaa aktivaatiotilaa immuunijärjestelmän, pääasiallisen välittäjänä patologian multippeliskleroosi. Vaikka histamiinin vapautuminen edistää tulehdusta, aktivointi histamiinireseptori-2 voi tukahduttaa proinflammatoristen immuunivasteen, ja estää histamiinireseptori-2, jossa on antagonisti voi siirtää tasapainon entistä enemmän immuunijärjestelmän stimulaation. Tutkimukset käyttäen eläinmallissa multippeliskleroosin osoittavat, että histamiini-reseptorin 2 antagonisteja mahdollisesti lisätä taudin aktiivisuuden potilailla, joilla on multippeliskleroosi. Sen sijaan, protonipumpun estäjät näyttävät suosivan immunosuppressioon, mutta ei ole tutkittu malleissa multippeliskleroosin. Antasidit, histamiini reseptoria 2 antagonistit ja protonipumpun estäjät myös voisi muuttaa suoliston mikroflooraan, mikä voi välillisesti aiheuttaa immuunijärjestelmän stimulaatiota. Lisäksi, kohonnut mahalaukun pH: ta voidaan edistää B12-vitamiinin puutos, että potilailla, joilla on multippeliskleroosi ovat vaarassa kehittää. Täällä tarkistaa mahdollisia rooleja mahahapon estäjien immunopathogenic liittyvät mekanismit multippeliskleroosi.
Avainsanat
Antasidit autoimmuuni dyspepsia kokeellinen autoimmuuni enkefalomyeliitti GERD histamiinireseptorin 2 antagonistit multippeliskleroosi protonipumpun estäjä Johdanto
käyttö lääkkeitä vähentää hapon tuotantoa vatsassa on tullut entistä rutiininomaisesti potilaan hoitoon. Krooninen kipu, epämukavuus ja nielemiseen liittyvät ongelmat refluksitauti (GERD) tai ulkustauti ovat yleisiä väestössä. Hapon käyttöä vähentävien yhdisteiden on yleistynyt ja ihmiset ovat alkaneet ottaa ne rutiininomaisesti närästystä tai dyspepsia. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet ja muut lääkkeet voivat aiheuttaa dyspepsia ja mahahaava, joka voi liittyä lisääntynyt hapon erityksen [1]. Kortikosteroideja, joita annetaan potilaille, joilla on multippeliskleroosi (MS) edistää resoluutiota vielä akuutteja pahenemisvaiheita [2] voivat myös aiheuttaa ruoansulatushäiriöiden kipua ylävatsan liittyy lisääntynyt mahahapon eritystä [3]. Mahalaukun häiriöt ovat säännöllisesti hallitaan histamiini reseptoria 2 (H2R-) antagonisti, protonipumpun estäjä (PPI) tai antasidin. Näitä aineita voidaan antaa ennaltaehkäisevästi tai vastauksena ruoansulatushäiriöiden kipua, kun potilas on tietenkin korkea kortikosteroidiannoksilla [2, 4-6]. MS-potilaiden voi myös ottaa nämä lääkkeet osana päivittäistä rutiinia käynnissä olevien dyspepsia, GERD tai samanaikainen sairaus. Monet näistä aineista on säädetty potilaiden perusterveydenhuollon lääkäri ja ovat saatavilla over-the-counter lääkkeitä varten ruoansulatushäiriöt tai niihin liittyvistä ehdoista. Nämä toimet ovat yleisesti pidetään turvallisina. Ehdotamme, että näiden lääkkeiden käytön voisi olla tahattomia seurauksia tautiprosessissa MS-potilailla, ja ehkä muiden autoimmuunitautien olosuhteissa.
H2R- PPI-lääkkeet ja antasidien voi suoraan tai välillisesti vaikuttaa tulehdusreaktio MS-potilaiden. H2R- antagonisteja (esimerkiksi simetidiini, famotidiini, nitsatidiini ja ranitidiini) toimia mahassa vähentämällä pohjapinta ja ruoka-stimuloimaa parietaalisolun eritykseen. H2R antagonistit myös toimia muiden solutyyppien, mukaan lukien endoteelisolujen on veri-aivoesteen (BBB), mast-solujen ja solujen immuunijärjestelmän (esimerkiksi T-lymfosyyttejä, monosyyttejä ja dendriittisoluja (DC)), joka toistaa keskeinen roolit orchestrating immuunivälitteistä patologian MS. Vaikka histamiinin vapautuminen voi välittää akuutti tulehduksellinen tapahtumia, se voi vaikuttaa myös krooninen tulehduksellinen todetaan [7], ja näyttöä siitä, että aktivointi H2R- tukahduttaa immuunivastetta. Siten vaikutukset H2R- antagonistit voisivat johtaa parantamalla sitä proinflammatoristen valtion, joka voi aiheuttaa lisääntynyttä taudin aktiivisuuden MS-potilailla. PPI-lääkkeet (esimerkiksi lansopratsoli, omepratsoli, dexlansoprazole, esomepratsoli, pantopratsoli ja rabepratsolia) peruuttamattomasti estää H + /K + ATP-aasin parietaalisoluissa, jota käytetään pumppaamaan protoneja osaksi mahan onteloon. Lisäksi, nämä inhibiittorit voivat toimia muiden solutyyppien, mukaan lukien solujen immuunijärjestelmän. Toisin H2R- antagonistit, protonipumpun estäjiä voitaisiin edistää immunosuppressiota. Antasidit, H2R- antagonistit ja protonipumpun estäjien kaikki johtavat lisääntyneeseen mahan pH. Pitkittyminen korkeus Mahan pH voi johtaa kohonneeseen bakteereja mahassa ja ohutsuolessa, mikä teoriassa voisi pahentaa tulehdusta MS-potilailla. Tässä tarkastelussa vertaamme immunologisia vaikutuksia eri säännöt suunnattu tukahduttaa mahahapon, ja keskustella mitä mahdollisia vaikutuksia taudin prosessin MS.
Histamiini reseptorin-2 antagonistit
histamiinitasot aivo-selkäydinnesteessä (CSF ) ovat suurempia potilailla, joilla on aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia ja etenevä MS kuin verrokkiryhmässä [8, 9]. Aktivointi histamiinireseptoreihin voi stimuloida sekä pro- ja tulehdusta polkuja, jotka välittyvät tasauspyörästön aktivoitumisen neljän G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien, histamiini reseptoria 1 (H1 R), H2R- H3R ja H4R [7, 10]. Geneettisesti manipuloitu hiirillä pysty tekemään histamiini [11], tai hiirissä, joilta puuttuu histamiini-tuottavat syöttösolut [12], kliinisiä ja patologisia merkkejä kokeellinen autoimmuuni enkefalomyeliitti (EAE), joka on MS: n eläinmalli, ovat huomattavasti vaikeampia kuin villityypin hiiriä EAE. Tämä viittaa siihen, yleinen vaikutus histamiinin kohti rajoittaa autoimmuuni aivotulehdus, joka on toisin kuin rooli histamiinin muiden tulehdustilojen, kuten allergisen vasteen. Koska aktivointi H2R- näyttää olevan keskeinen mekanismi histamiinivälitteisiä immunosuppressio, se herättää kysymyksen siitä H2R- antagonistien pahentaa taudin aktiivisuuden MS-potilailla. H2R ilmaistaan ​​erilaisia ​​soluja, mukaan lukien endoteeli- ja systeemisen tulehdussolujen [7], ja H2R ilmaistaan ​​EAE CNS tulehduksellisten infiltraattien sekä mahdollisesti mikroglian ja astrosyyttien [13]. Koska H2R-antagonistien on osoitettu päästä aivoihin [14], ne voivat käyttää vaikutuksia tulehdussolujen CNS sekä systeemisesti.
Histamiini-reseptorin 2 aktivointi edistää T-auttajasolujen 2 vasteen
Aktiivinen tauti MS yleisesti ajatellaan liittyvän yliaktiivinen T-auttajasolujen (Th) 1 vastaus ja underactive Th2-vasteen. Esimerkiksi perifeerisen veren mononukleaariset solut potilailla, joilla on MS erittävät suurempia määriä proinflammatoristen sytokiinien, jotka liittyvät Th1-vasteen (esimerkiksi IFN-γ, IL-12 ja TNF-α) ja vapauttavat pienempiä määriä anti-inflammatorisen sytokiinin IL- 10, liittyy Th2 ja säätelevien T-solujen aktiivisuuden [15-17]. Sen sijaan, immuunitoleranssin ja /tai sairauden peruuttamista liittyy säätelyyn ylöspäin Th2-sytokiinien (esimerkiksi IL-4 ja IL-10) ja TGF-β jyrsijöillä kanssa EAE [18-22]. Kohonnut EAE taudin aktiivisuuden havaittiin hiirissä, joilta puuttuu histamiini tuotannon oletettu puuttumisen vuoksi suppression kautta H2R- aktivaation, mikä puolestaan ​​lisää Th1 vasteen [11]. Aktivointi H2R jonka dimaprit, selektiivinen H2R agonisti, havaittiin vähentävän kliinisiä ja patologisia merkkejä sairauden vaikeusasteen EAE (kuten ataksia ja CNS makrofagin kertymiseen) [23] ja vähentää enkefalitogeeniselle T-soluvasteiden [24]. Käänteisesti simetidiini estää H2R- aikana EAE induktion marsuissa lisännyt sairastavuus verrattuna ilmaantuvuus marsuille annetaan suolaliuosta [25]. Simetidiini edistettiin myös Th1-välitteisen viivästyneen tyypin yliherkkyysreaktion, tulehduksellinen tila joitakin yhtäläisyyksiä EAE [25-27].
In vitro
tutkimukset osoittavat, että H2R- agonistit matkivat histamiinin [28], joka estää eritystä proinflammatoristen sytokiinien ja stimuloi anti-inflammatoristen sytokiinien ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa [28-31] (taulukko 1). Lisäksi vaikutukset histamiinin indusoimaa oli välittyy pääasiassa H2R, osoittaa se, että nämä vaikutukset esti simetidiinin [29, 30, 32]. Lisäksi H2R välittää tukahduttaminen TNF-α tuotannon syöttösolut [33]. Näin ollen, histamiini, stimulaation kautta H2R, voi johtaa siirtymä Th1 /Th2-tasapainoa kohti Th2-määräävä asema (taulukko 1). Yhdessä nämä tutkimukset nostaa esiin kysymyksen - ei valikoiva H2R- antagonismi vaikuttaa negatiivisesti autoimmuunisairaus tilaan edistämällä Th1 vastauksia? Taulukko 1 Esimerkkejä immuunijärjestelmän aiheuttamia vaikutuksia histamiinin tai histamiini reseptoria 2 agonistit
Agent
Organism /solutyyppi
Response
Viite
Dimaprit
Hiiret
vaimentaa kokeellisen autoimmuunienkefalomyeliittiä taudin aktiivisuuden
[23]
Dimaprit
Histamiini
Mouse aktivoitujen T-solujen
vaimentaa T-solujen proliferaatiota, IL-6, IL-10, IL-17 ja IFN-γ tuotannon
[24]
H2-agonistia
Histamiini (päinvastaiseksi H2R- antagonisti) B ihmisneutrofiilien
Vähentää neutrofiilikemotaksista vastaus
[44]
H2-agonistia
Histamiini (päinvastaiseksi H2R- antagonisti) B ihmisen T-solut
Vähentää T-solujen proliferaatiota
[44]
H2R agonistit
Histamiini (päinvastaiseksi H2R antagonisti) B-ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa
inhiboi IL-1 ja IL -12, ja stimuloi IL-10
[28, 29, 31]
Histamiini
(päinvastaiseksi H2R antagonisti) B Ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisia soluja
inhiboi TNF-α
[30]
Histamiini
(päinvastaiseksi H2R- antagonisti) B Human DC
vaimentaa IL-12 tuotantoa seuraavat lipopolysakkaridia stimulaation DC
[73]
Histamiini
(kumota H2R- antagonisti) B Human DC
Edistää Th2-vasteen, joka on, säätelyä Th2 kemokiinin tuotannon, epäkypsien DC
[74]
Histamiini
(päinvastaiseksi H2R- antagonisti)
Rat mast-solujen
vaimentaa TNF-α tuotannon
[33]
Histamiini
(päinvastaiseksi H2R antagonisti) B-ihmisen napalaskimon endoteelisolujen
stimuloi IL-6
[39]
DC: dendriittisolun; H2R: histamiinireseptori-2; IFN-γ: interferoni-gamma; IL: interleukiini; Th: auttaja-T-solu; TNF-α: tuumorinekroositekijäalfan.
Histamiini reseptorin-2 aktivointi ehkäisee tulehdusta edistävien T-soluvasteiden
aktivointi ja kaupan T-solujen keskushermostoon ovat tärkeitä askelia MS synnyssä. Itse asiassa, lääkkeet, jotka kohdistuvat näitä vaiheita (esimerkiksi kopolymeeri 1, fingolimodin ja Natalitsumabin) lievittää ja taajuus kliinisten pahenemisvaiheiden MS [34-36]. H2R--sovitetuista toimista voi edustaa luontainen mekanismi, joka itse rajat T-soluaktivaation, lisääntymistä ja kaupan, erityisesti asetus autoimmuniteetin. Esimerkiksi in vitro
antamisen histamiinia tai H2R- agonisti estää proliferaatiota ja IFN-γ tuotantoa hiiren T-solut aktivoituvat vastaan ​​enkefalitogeeniselle peptidiä käytetään EAE induktio [24].
Eräässä Elintensisäistä mikroskoopilla mallia matkien aikaisin vaiheissa tulehduksen EAE, sekä H1R ja H2R- aktivointi vähensi kykyä myeliinin autoreaktiivisten T-solujen kiinni tulehtunut aivojen aluksia in vivo
, joka on ratkaiseva askel kehityksessä MS [24]. Allergisen mallissa H2R- aktivointi johti downregulation leukosyyttien infiltraatiota tulehtuneeseen kudokseen [37]. Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että H2R voi edistää BBB tiiviitä H1 R voi estää sitä [38], vaikka H2R tai H1R aktivaatio liittyy kasvuun endoteelisolujen IL-6 [39], ja IL-6 voi toimia edistää huolto BBB [40, 41].
Jos H2R aktivointi johtaa tukahduttaminen T-soluvasteiden, sitten selektiivinen tukkeutuminen H2R on mahdollista edistää T-solujen immuunivastetta. Itse asiassa, antagonismin H2R, riippumatta muuttamalla histamiinitasot, aiheuttaa immuunijärjestelmän stimulointi ja vahvistusta olemassa olevan tulehduksellisen tapahtuman (taulukko 2). Tutkimuksissa ihmisen tai hiiren solujen, simetidiini parantaa mitogeenistimuloidut lymfosyyttien aktivaatiota [42, 43], vähentää histamiinin aiheuttama suppressio T-soluproliferaation [44], vähentää histamiinin aktivoitu estäjä-T-solujen vasteen läsnäolon tai puuttumisen mitogeenin [45, 46], helpottaa muuntamista monosyyttien makrofagien [47] ja kääntää histamiini-indusoidun suppression proinflammatoristen sytokiinien synteesiä [29, 30, 32] (taulukot 1 ja 2). Simetidiini lisääntynyt vasta-aineista riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus T-solujen MS-potilaiden vastaan ​​ensisijainen rotan oligodendrosyytit [48]. Simetidiini estää säätelijä-T cell-kaltainen aktiivisuus [49] ja parantaa tulehdusreaktiota, joka DNA-rokote esimerkiksi edistämällä humoraalisen ja T-soluvälitteinen vastauksista ja indusoimalla IL-12-tuotantoa, kun taas tuottamisen estämistä anti-inflammatoristen sytokiinien [50 ]. Simetidiini voi myös lisätä vasta-aineen tuotantoa ja mitogeenilla stimuloitujen pernasolujen vasteena immunogeenin [51]. Ranitidiini aiheuttaa immuuniaktivaatiota potilaalla on pään vamma [52], käännetään kirurgian aiheuttama immunosuppressio [53-55] ja kerrottiin tapaustutkimuksen pahentaa lymfosyyttinen koliitti [56]. Lisäksi, H2R ovat läsnä basofiilien ja syöttösolujen ja toiminta tukahduttaa histamiinin ja proinflammatoristen sytokiinien [33, 57]. Yhdessä nämä tulokset tukevat immunostimuloiva rooli H2R- antagonistien, mikä todennäköisesti johtuu tukkeutumisen H2R- välittämää tukahduttaminen väyliä (taulukot 1 ja 2) .table 2 Esimerkkejä immuunijärjestelmän vaikutuksia histamiini reseptoria 2 antagonistit
Agent
Cell /koko eläin
Response
Viite
Simetidiini
Marsut
Lisäykset aktiivisuus viivästyneen yliherkkyyden ja kokeellisen autoimmuunienkefalomyeliittiä esiintyvyys
[25]
Simetidiini
hiiren T-solujen
Antimikrobiainetta induktio T suppressorisolut
[45]
Simetidiini
hiiren pernasoluja
Lisäykset vasta-aineiden tuotantoa, ja mitogeenilla aktivoiduissa pernasoluissa vasteena tetanustoksoidiin
[51]
Simetidiini
hiiren T-solujen
Estää säätelijä-T cell-kaltainen aktiivisuus
[49 ]
Simetidiini
Ihmisen T-solujen
Vähentää estäjä-T-soluvasteen
[46]
Simetidiini
Human lymfosyyttien
Lisäykset mitogeeniaktivoidut T-soluvasteen
[42 , 43]
Simetidiini
Human DC
lisää kapasiteettia antigeenin esittelystä DC: iden immunosuppressiopotilaiden syöpäpotilaiden
[75]
Ranitidiinilla
Ihmisen T-solujen
Lisäykset CD4 + T-solut ja mitogeenistimuloidut IFN-γ tuotannon potilaalla on pään vamma
[52]
Ranitidiinilla
Human monosyytit, neutrofiilit, luonnollisten tappajasolujen, viivästyneen yliherkkyyden
Kääntää leikkauksen aiheuttaman immuunisuppression
[54, 55]
DC: dendriittisolun; IFN-γ: gamma-interferoni.
Histamiini-reseptorin 2 aktivaation polarisoi dendriittisolujen ja monosyyttien funktio kohti auttaja-T solu 2 vasteen
DC: t ovat antigeeniä esitteleviä soluja, jotka ovat erikoistuneet ottoa antigeenejä ja niiden kuljetuksen ääreiskudoksista si imukudoselimiin. Ne voivat myös kulkeutua CNS ja /tai erottaa microglia [58, 59] ja voivat olla läsnä CSF [60]. Koska niiden kyky stimuloida naiiveja T-soluja, DC on keskeinen rooli aloittamisen primäärisen immuunivasteen. Kehittyvät tiedot osoittavat, että DC on tärkeä rooli aloittamisesta autoimmuunisairauksien iskujen EAE ja MS. Erityisesti DC-johdettu sytokiini signaalit ovat mukana erilaistumista ja lisääntymistä autoreaktiivisten T-solujen.
Profiilin ja tason sytokiinejä, joita stimuloivan DC määrittää, onko naiivi T-solu tulee Th1, Th17 tai Th2-solu. Th1 CD4 + T-auttajasolujen solut erittävät proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1, IFN-γ: n ja TNF-β, kun taas Th2-tyypin CD4 + T-solut erittävät IL-4, IL-5, IL-13 ja granulosyyttikasvutekijä. Th1-solut ja Th17 soluja, jotka erittävät IL-17, edistää tulehdusta MS [61, 62]. Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että DC-johdetut signaalit ovat kriittisiä rekrytointiin ja aktiivisuuden ylläpitämisessä Th1 ja Th17 soluihin [63]. Aikana taudin aktiivisuuden tai uusiutumisen MS, on suurempi osuus verenkierrossa DC: iden, jotka erittävät IL-12 ja IL-23 [64, 65]. Lisääntynyt eritys IL-12 ja IL-23-DC puolestaan ​​yhtyy merkitsevää patogeenisten Th1 [66] ja Th17 [67, 68] aktiivisuus, tässä järjestyksessä. Siten aikana pahenemisvaiheita, Th1 ja Th17 solut ovat yliaktiivinen ja Th2 aktiivisuus vaimentua. Toisaalta aikoina sairauden remission, oletettavasti muutos DC johdetut signaalit edistää vähentämisestä Th17 solun numeron alhainen [69], ja CD4 +
solujen polarisoituvat efektori IL-4 ja IL 10 tuottavat Th2-solut, johtaen kaiken tulehdusta ympäristö [66, 70].
Histamiini vaikuttaa profiilia sytokiinituotannossa erääntyvät DC [71]. H2R- tuntuu olla hallitseva rooli sääntelyn DC toiminto [71] useina DC osajoukot ilmentävät korkeita H2R- taas H1R ja H4R ilmentyvät eri [72]. Aktivointi H2R- DC: issä johtaa jaottelemassa DC kohti Th2-edistävät ympäristön kautta tukahduttaminen IL-12 tuotantoa [71, 73] ja lisätä IL-10 synteesi [71, 72]. Simetidiini on osoitettu estää histamiinin vaikutukset säätelyssä IL-12: n tuottoa ja Th2-polarisaatio [73, 74]. Tuore tutkimus osoitti myös, että H2R- aktivointi johti tukahduttaminen veren monosyyteistä johdettujen CD1a + soluja, osajoukko DC jolla on suurempi inflammatorisia ominaisuuksia kuin CD1 - osajoukko, ja famotidiini pystyi estämään tämän toiminnan [72 ].
suora sääntely DC toiminnon H2R- antagonisteilla ei ole osoitettu MS. Kuitenkin, simetidiini todettiin lisäävän antigeenin esittämiseen kapasiteettia ja mahdollisesti IL-12 eritystä DC: iden eristettyjen potilailla, joilla on kolorektaalisyöpä [75]. Tämä merkitsi paljastumisen tukahdutti DC toiminto Simetidiiniesilääkitys soluissa näistä potilaista. MS, glukokortikoideja ja INF-β voidaan vähentää IL-12 eritystä epäkypsiä ihmisen DC [76, 77], joka nostaa esiin mahdollisuuden käänteinen DC tukahduttaminen Simetidiiniesilääkitys MS-potilailla samanlainen potilailla, joilla on peräsuolen syöpä. Toimet simetidiinin syöpäpotilaiden eivät välttämättä yksinomaan välittämä H2R- koska samanlaisia ​​vaikutuksia ei havaittu famotidiinin kanssa [75].
Vaikutukset histamiini reseptoria 2 antagonisteja potilaille, joilla on multippeliskleroosi
Vaikka H2R- antagonisteilla on potentiaalia häiritä immunosuppressiivisten polkuja, on epävarmaa, ne vaikuttavat taudin kulkua MS-potilaiden. Havainnot EAE tutkimuksista tukevat rooli H2R- antagonistien sairauden etenemisessä ei ehkä kääntää MS, eli vaikutukset H2R- antagonistit voisivat olla erilaisia ​​vaikutuksia hiiressä ja ihmisessä. Lisäksi on olemassa useita kilpailevia tekijöitä, jotka määräävät, onko immuunivaste aktivoituvat edistää patologian MS, ja histamiini on vain yksi monista välittäjien vaikuttavista -immuunitasapaino ja patogeenisia kurssi. Siten on mahdollista, että koko järjestelmässä on monimutkainen sairaus, tukos immunosuppression reittien kautta H2R- antagonisteja ei vaikuta proinflammatoristen ehtoja tai torjumaan immunosuppressiiviset kortikosteroidien. Akuutin sairauden aktiivisuuden nauttimisen jälkeen H2R- antagonistien on epätodennäköistä; muuten useita raportteja olisi odotettu kuvaavat näitä tapahtumia. Kuitenkin se mahdollisuus, että H2R- salpaajat edistää yleistä kasvua taudin aktiivisuutta säilyy, koska jotkut patologia voi olla kliinisesti hiljainen MS [78, 79] ja pahentaa vaikutukset useita leesioita saattaa kestää vuosia vaikutusta kliiniseen esittämiseen MS [80 ]. Vaikka magneettikuvaus (MRI) skannaa voi usein osoittavat lisääntynyt aktiivisuus edessä vakaa kliiniset piirteet, myös päinvastainen on totta; Toisin sanoen, asteittainen kliinisiä muutoksia ei useinkaan ole ilmeistä MRI. Siten H2R- antagonistit voisivat pahentaa jatkuva patologian klo piilevä tasolla tai alle määritysrajan rajoja MRI. Kun lisäksi otetaan huomioon erilaisia ​​histamiinin vasteet järjestelmään, ja useita yhteisiä lääkkeitä, jotka aiheuttavat jonkin verran vaikutusta histamiini polkuja, H2R- antagonistit saattavat vaikuttaa taudin aktiivisuutta vain saada tietyissä olosuhteissa tai ainoastaan ​​yhdessä muiden lääkkeiden, jolloin vaikutukset vaikea tunnistaa. Jotta mutkistaa entisestään, jotkut tulosmittareita havaittiin ero vain yhdellä H2R- antagonisti, mutta ei toisen antagonisti [43, 75]. Kun suuri määrä potilaita ottaen H2R- antagonistit, pieni, mutta mahdollisesti merkittävä vaikutus olisi helppo hukata.
Muutamia tapauksia lisääntynyt autoimmuunivasteiden on raportoitu näillä aineilla. Nämä ovat olleet yhdessä tapauksessa autoimmuunihepatiitin potilaalla MS liittyy uudelleenaltistuksen ranitidiinin [81], uusi ihovaurioita potilaalla on systeeminen lupus erythematosus liittyy simetidiinin [82], lymfosyyttitunkeutumisella potilailla, joilla on rintasyöpä liittyy famotidiinin [ ,,,0],83], ja psoriaasin paheneminen liittyy H2R- antagonistien [84].
Protonipumpun estäjät
PPI-lääkkeitä käytetään rutiininomaisesti hoitoon happo-peptinen häiriöt. Ne vaikuttavat estämällä mahahapon eritystä estämällä H + /K + ATP, protonipumpun mahalaukun parietaalisoluista [85]. PPI voi toimia myös monosyyttien, neutrofiilien ja endoteelisolujen kanssa tulos on parannus immuunivasteen [86, 87]. Omepratsoli [87] ja mahdollisesti muita PPI-lääkkeitä ylittää BBB. PPI voi estää toiminnan reaktiivisia happiradikaaleja [88], joiden uskotaan edistää taudin aktiivisuuden CNS potilailla, joilla on MS [89]. Roolit PPI MS tai eläinmallissa MS ei ole riittävästi tutkittu, mutta, kuten jäljempänä, on teoriassa mahdollista, että niiden toiminta suosii tukahduttava rooli sairauden aktiivisuuden.
Protonipumpun estäjät voivat aiheuttaa immunosuppressioon
Useat in vitro
ja in vivo
tutkimukset ovat osoittaneet, että PPI-lääkkeet voivat käyttää tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia, jotka eivät liity mahahapon tuotannon [90]. Nämä anti-inflammatoriset vaikutukset ovat nähtävissä kautta antioksidantteja aktiivisuus, sytokiinin modulaatio ja kyky muuttaa adheesiomolekyylien suora toiminta tulehduksellisten solujen, kuten neutrofiilien, monosyyttien ja endoteelisolujen [88]. Nämä vaikutukset voivat jatkua senkin jälkeen lyhyen aikavälin toimituksen. Kuten edellisissä osissa, muuttunut sytokiinien eritystä ja adheesiomolekyylien ilmaisuja tulehdussolujen tärkeä rooli MS synnyssä. Siten on mahdollista, että tulehdusta ominaisuuksia protonipumpun estäjien voi edistää hyödyllisiä toimia muiden tulehduskipulääkkeiden tai immunomodulantit samanaikaisesti käytettyjen MS.
Protonipumpun estäjät tukahduttaa tulehdusreaktioita neutrofiilien ja ääreisverenkierron monosyytit
Neutrofiilit on ehdotettu edistämään taudin aktiivisuuden EAE ja MS [91-96]. EAE, neutrofiilit on havaittu CNS tulehduksellisten infiltraattien [93, 94], ja neutrofiilien ehtymisestä lievittää EAE toimintaa [94]. Neutrofiilit ovat oletettu aiheuttavan BBB vuoto kehittämisen aikana EAE [96] ja saattaa olla mukana puhkeamista aksonaalisten patologian [95]. Rooli neutrofiilien MS on epäselvempi. Ne on ehdotettu olevan osallistujille aikaisin taudin kehitykseen CNS [95], mutta ehkä ole myöhemmissä vaiheissa. In aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia, perifeerinen neutrofiilit ovat pohjamaalatun tilassa, mikä voisi johtaa tehostetun aktivoinnin jälkeen infektion. Kohonnut efektorimekanismeja neutrofiilien in aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia ovat lisääntynyt degranulaatio, kohonnut oksidatiivisen räjähtää ja korkeammat neutrofiilien solunulkoisen ansat [97].
PPI-lääkkeet tukahduttaa reaktiivisten hapen lajien neutrofiilien ja monosyyttien viljelmässä, vähentää niiden ilmentyminen adheesiomolekyylien, ja vähentävät niiden vuorovaikutusta endoteelisolujen [86, 88, 98-101], joka on välttämätön tuloa CNS. Erityisesti, lääkkeet, jotka häiritsevät solujen adheesio endoteeliin käytetään tukahduttaa esiintyminen MS: ään, esimerkiksi, natalitsumabi [35]. Lisäksi lansopratsoli vähensi in vitro
tuotannon proinflammatoristen sytokiinien TNF-α ja IL-1β ääreisverenkierron monosyytit [102]. Sen sijaan, simetidiini esti esto neutrofiilikemotaksista aiheuttama histamiini [44].
Protonipumpun estäjät voivat vähentää tulehduksellinen tila mikrogliojen
Koska jotkut tuottajahintaindeksejä kuten omepratsoli voi nopeasti tunkeutumaan BBB [87], ne olisivat potentiaalia vuorovaikutuksessa mikrogliasoluissa. Aktivointi mikrogliasoluilla voi olla tärkeä rooli sääntelyn autoimmuunisairauksien tulehdusta EAE ja MS [103, 104]. Aktivoitu mikrogliat uskotaan aiheuttavan myrkyllisyyttä kohti neuronien kautta tuotantoon mahdollisesti neurotoksisten molekyylien, kuten proinflammatoristen sytokiinien ja superoksidiradikaalien [105]. Esimerkiksi lipopolysakkaridi (LPS) - ja IFN-γ-stimuloidun ihmisen microglia osoittavat merkittävää toksisuutta kohti neuronien viljelmässä [106]. Kuitenkin, kun LPS- ja IFN-γ-aktivoitua ihmisen mikrogliasoluja solut altistettiin lansopratsolia tai omepratsolin, ne näkyvät vähemmän toksisuutta kohti neuroblastoomasoluissa viljelmässä [107]. Microglia voi myös suorittaa suojaavia tehtäviä, kuten erityksen neurotrofisten tekijöiden ja suojaava sytokiinien TGF-β: n ja IL-10 [103], mikä rooli PPI-lääkkeiden näistä toiminnoista ansaitsee lisätutkimuksia.
Lisääntynyt mahalaukun pH
perustehtävänä kaikkien yhdisteiden käsiteltävänä on nostaa mahalaukun pH: joko suoraan tai välillisesti. Antasidit toimivat suoraan neutraloimalla mahahapon taas H2R- antagonisteja ja protonipumpun estäjien teko vähentämällä hapon tuotantoa. Yhteinen antasidit ovat kalsiumkarbonaatti, magnesiumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti tai alumiinihydroksidi, ja vastaavat H2R antagonistit ja PPI ne ovat saatavilla over-the-counter useissa valmisteissa. Riippumatta mekanismi, jolla pH nostetaan, alhaisempi mahahapon voi olla kielteisiä vaikutuksia MS-potilaiden. Esimerkiksi, on suurempi selviytyminen bakteerien mahalaukun ja ohutsuolen pitkäaikaisessa käsittelemällä hapolla tukahduttava aine [108-110]. Mielenkiintoista on, että alempi bakteerifloora ruoansulatuskanavassa on havaittu vähentävän EAE: n vakavuus kehityksen [111]. Suoliston mikroflooran on osoitettu vaikuttavan synnynnäiseen immuunivasteeseen [112] ja MS-potilaiden on yliaktiivinen neutrofiilien [97]. Lisääntynyt neutrofiilien aktiivisuus on ehdotettu täydentää ja pidentää tulehdus infektion aikana potilailla, joilla on aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia ja voivat edistää kudosvaurion ja tulehduksen aikana MS [97]. Siten suuremman tason bakteerien suolistossa noustua mahan pH voisi teoriassa pahentaa neutrofiilivasteen MS. Toisaalta, nousu mahan pH on liitetty suurentunut riski sairastua ruoka-aineallergiat edistämällä Th2-vasteet [113-116] ja alumiini-pohjainen antacid sukralfaatti saattavat tehostaa Th2 vaikutus [117, 118]. Tässä esimerkissä, joka on suurempi Th2-vastetta, koska suurempi mahan pH voidaan ennustaa vähentää taudin aktiivisuutta MS.
Kun annetaan pitkiä aikoja, aineet, jotka lisäävät mahalaukun pH voi johtaa puute B12-vitamiinin, etenkin vanhemmilla henkilöillä [119, 120]. Potilaat, joilla MS voi olla alhainen B12 [121, 122], mikä viittaa siihen, että lääkkeet, jotka estävät mahahapon tuotantoa voitaisiin edistää tämän puutteellinen asemaan.
Johtopäätökset
Monet tekijät immuunivasteen moduloimiseksi aikana eri vaiheet MS; hoito ruoansulatushäiriöiden kipu on yksi tekijä, joka on potentiaalia vaikuttaa immuunivasteeseen. Toimitusjohtaja mahahapon voi olla toistuva ongelma kohtasi elinaikana MS-potilaiden. Vaikka ei ole todistettu, jotkut interventiot on potentiaalia taudin pahenemisen kun taas toiset suosivat taudin tukahduttaminen tai voisi olla suhteellisen neutraaleja (taulukko 3). Vaikka histamiinin vapautuminen voi aiheuttaa tulehduksen, aktivointi H2R liittyy immunosuppressioon; hallinnoinnista H2R- antagonisti aikana ennestään proinflammatoristen kunnossa, kuten tapahtuu MS, voi johtaa uusiin immunostimulaatiota. Näin ollen, on teoreettisesti mahdollista, että H2R antagonistit pahentaa synnyssä tai vaikutusten vähentämiseksi immunosuppressiivisia lääkkeitä. Poissaolo avointa muutosten kliinisiä oireita annon H2R- antagonistit eivät välttämättä riitä hylkää mahdolliset kielteiset vaikutukset näiden lääkkeiden koska suuri osa meneillään patologian voi pysyä kliinisesti hiljainen. Sitä paitsi H2R- antagonistit, protonipumpun estäjien ja antasideja voidaan antaa dyspepsiapotilaan kipua. Toisin kuin H2R antagonistit, PPI voi olla immunosuppressiivisia ominaisuuksia, vaikka ne voivat myös olla ei-toivottuja sivuvaikutuksia, esimerkiksi kohonnut mahalaukun tulehdus. Antasidit sekä H2R- antagonistit ja protonipumpun estäjien voisi myös epäsuorasti vaikuttaa immuunijärjestelmään mahdollistamalla tehostetun bakteerien kasvua mahassa ja ohutsuolessa.

• Mahalaukun pistorasiaan tukkeuma mahdollisesti toissijainen haavauma 2-vuotias tyttö: tapausselostus
• Lyhyt johdatus perinnöllisen hajanainen mahasyövän