Potencialni imunološki posledice farmakološkega preprečevanju nastajanja želodčne kisline pri bolnikih z multiplo sclerosis

Potencialni imunoloških posledice farmakološkega preprečevanju nastajanja želodčne kisline pri bolnikih z multiplo sklerozo
abstraktnih
kortikosteroidi so standard zdravljenja za bolnike z multiplo sklerozo, ki se srečujejo akutno ponovitve. Ker dispepsije bolečina je pogost stranski učinek tega posega, lahko bolniki treba dati histamina receptor-2 antagonista, zaviralec protonske črpalke ali antacid da prepreči ali izboljša te motnje. Poleg tega lahko bolniki z multiplo sklerozo jemati ta zdravila neodvisno od zdravljenja s kortikosteroidi. Intervencije za želodčnih motenj lahko vpliva na stanje aktivacije imunskega sistema, glavno mediator patologije v multiple skleroze. Čeprav sproščanje histamina spodbuja vnetje, lahko aktiviranje histamina receptor-2 zaviranje na vnetnih imunski odziv, in blokiranje histamina receptor-2 z antagonist lahko premika bilanca bolj slabo imunsko stimulacijo. Študije, ki uporabljajo živalskem modelu multiple skleroze, kažejo, da histamina receptor-2 antagonisti lahko poveča aktivnost bolezni pri bolnikih z multiplo sklerozo. V nasprotju s tem se zdi, zaviralci protonske črpalke dajejo prednost imunosupresijo, vendar niso preučevali pri modelih multiple skleroze. Antacidi, histamina receptor-2 antagonisti in zaviralci protonske črpalke lahko tudi spremeni črevesno mikrofloro, kar lahko posredno privede do imunsko stimulacijo. Poleg tega lahko povišani želodčni pH spodbujajo pomanjkljivosti v B12 vitamina, da so bolniki z multiplo sklerozo na tveganje za razvoj. Tukaj smo pregledali možne vloge zaviralcev želodčne kisline na immunopathogenic mehanizmov, povezanih z multiplo sklerozo.
Ključne besede
Antacidi avtoimunska dispepsija eksperimentalni avtoimunski encefalomielitis GERB histamin receptorjev 2 antagonisti multiplo sklerozo protonske črpalke z zaviralcem Uvod
uporabo zdravil za zmanjša nastajanje kisline v želodcu je postal bolj rutinska praksa v oskrbo bolnikov. Kronične bolečine, nelagodje in požiranjem težave, povezane z gastroezofagealno refluksno bolezen (GERB) ali peptični ulkus so razširjena v populaciji. Uporaba spojin kisline zmanjšujejo je postala bolj pogosta in ljudje so začeli ob njih rutinsko za zgago ali dispepsije. Nesteroidna protivnetna zdravila in druga zdravila lahko povzročijo dispepsijo in peptične razjede, ki jih lahko povezano s povečanim izločanjem kisline [1]. Kortikosteroide, ki so dajali bolnikom z multiplo sklerozo (MS), spodbujanje reševanja akutnih recidivov [2] lahko povzroči tudi dispepsije bolečine v zgornjem delu trebuha, povezanih s povečanim izločanjem želodčne kisline [3]. Želodčne motnje redno upravlja z histamina receptor-2 (H2R) antagonistov, zaviralcev protonske črpalke (PPI) ali antacid. Ta sredstva lahko damo profilaktično ali v odgovor na dispepsije bolečino, ko je bolnik prejema tečaj visokih kortikosteroidov odmerki [2, 4-6]. Bolniki z MS lahko tudi, da te droge kot del njihovih vsakodnevnih zaradi stalnega dispepsijo, GERB in spremljajoče bolezni. Mnogi od teh zdravil se predpiše primarni zdravnik oskrbo pacientov in so na voljo kot zdravila over-the-counter za prebavne motnje ali podobnih pogojih. Ti posegi so na splošno velja, da je varna. Predlagamo, da bi lahko uporaba teh zdravil imajo nenačrtovane posledice na proces bolezni pri bolnikih z MS, in morda v drugih avtoimunskih obolenj.
H2R, lahko zaviralci protonske črpalke in antacidi, ki neposredno ali posredno vplivajo na vnetni odziv pri bolnikih z MS. H2R antagonisti (na primer, cimetidina, famotidina, nizatidin in ranitidina) akta v želodcu, ki jih zmanjšuje bazalno in izločanje spodbujene s hrano parietalnih celic kisline. H2R antagonisti odloča tudi o drugih tipov celic, vključno z endotelijskimi celicami na krvno-možgansko pregrado (BBB), mastociti in celice imunskega sistema (npr T-limfocite, monocite in dendritske celice (DCS)), da imata centralno vloge v orkestraciji imunsko patologije pri MS. Čeprav se lahko sproščanje histamina posredovanje akutne vnetne dogodkov, lahko vplivajo tudi kroničnih vnetnih stanj [7], in dokazi kažejo, da aktiviranje H2R zavira imunski odziv. Tako bi lahko učinki H2R antagonistov vodi k izboljšanju na vnetnih države, ki bi lahko povzročile povečane aktivnosti bolezni pri bolnikih z MS. Zaviralci protonske črpalke (na primer, lansoprazola, omeprazol, dexlansoprazole, esomeprazol, pantoprazol in rabeprazol) ireverzibilno zavira H + /K + ATPaze v parietalnih celicah, ki se uporablja za črpanje protonov v želodčni lumen. Poleg tega lahko ti inhibitorji delujejo na druge tipe celic, vključno celice imunskega sistema. Za razliko od H2R antagonisti, zaviralci protonske črpalke lahko spodbujajo imunosupresijo. Antacidi, H2R antagonisti in zaviralci protonske črpalke vse rezultat je povečanje želodčnega pH. Podaljšano zvišanje pH želodca lahko povzroči povečano stopnjo bakterij v želodcu in tankem črevesu, ki bi lahko v teoriji poslabša vnetja pri bolnikih z MS. V tem pregledu bomo primerjali imunološke učinke različnih načinov, usmerjenih v zatiranje želodčne kisline, in o možnih posledicah za bolezenskega procesa pri MS.
Histaminskih receptorjev-2 antagonisti
raven histamina v cerebrospinalni tekočini (CSF ) so višje pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo in progresivno multiplo sklerozo v primerjavi s kontrolno [8, 9]. Aktivacija histamin receptorjev lahko stimulira tako pro- in protivnetno poti, ki se prenašajo z diferencialno aktivacijo štirih G protein pripojenega receptorja, histamina receptor-1 (H1R) H2R, H3R in H4R [7, 10]. Pri gensko manipuliran miših ne more narediti histamina [11], ali pri miših s pomanjkanjem proizvodnjo histamina mastocitov [12], kliničnih in patoloških znakov eksperimentalnega avtoimunskega encefalomielitisa (EAE), žival modela MS, so precej hujše kot v divjega tipa miši z EAE. To nakazuje splošen učinek histamina v smeri omejevanja avtoimunske možgansko vnetje, kar je v nasprotju z vlogo histamina v drugih vnetnih stanj, kot so alergijski odziv. Ker se zdi, da je ključni mehanizem za-histamina posredovano imunosupresijo aktivacije H2R, se postavlja vprašanje, ali H2R antagonisti poslabša aktivnost bolezni pri bolnikih z MS. H2R je izražena z različnimi celic, vključno z endotelijskimi in [7] sistemskih vnetnih celic in H2R je izražena v EAE z CŽS vnetnih infiltratov in morda microglia in astrocitov [13]. Ker je bilo dokazano, H2R antagonisti dostop do možganov [14], ki jih lahko izvajajo učinke na vnetnih celic v centralnem živčnem sistemu, kot tudi sistemsko.
Histamin aktivacija receptorja-2 spodbuja celica pomagalka 2 odgovor
Active bolezni pri MS se običajno mislili, da je povezana z hiperaktivnega celica pomagalka (Th) 1 odzivom in premajhna odziv Th2. Na primer, perifernih krvnih mononuklearnih celic iz pacientov z MS izločajo povečano količino vnetnih citokinov, povezanih z odzivom Th1 (na primer IFN-γ, IL-12 in TNF-α) ter sprostitev zmanjšane količine anti-vnetnega citokina IL- 10, povezana s Th2 in regulativnim T celično aktivnost [15-17]. V nasprotju s tem pa je imunska toleranca in /ali remisijo bolezni, povezane z uravnavanjem citokinov Th2 (npr IL-4 in IL-10) in TGF-P pri glodavcih z EAE [18-22]. povišana aktivnost bolezni EAE pri miših s pomanjkanjem za proizvodnjo histamina domnevajo, da je zaradi pomanjkanja zatiranje prek aktivacije H2R, zaradi česar se zviša odgovor Th1 [11]. Aktivacija H2R ga dimaprit, selektivnim agonistom H2R, je bilo ugotovljeno, da se zmanjša klinične in patološke znake resnosti bolezni v EAE (kot ataksijo in kopičenje makrofagov CNS) [23] in zmanjšala encefalitogenski T celične odzive [24]. Nasprotno, z uporabo cimetidin blokirati H2R med EAE indukcijo pri morskih prašičkih privedle do večje pojavnosti bolezni v primerjavi z incidenco pri morskih prašičkih danih fiziološko raztopino [25]. Cimetidin spodbujati tudi Th1 uravnavanega odložen tip preobčutljivostne reakcije, vnetno stanje z nekaj podobnosti z EAE [25-27].
Vitro
študije kažejo, da H2R agonisti posnemajo dejanja histamina [28], ki zavira izločanje vnetnih citokinov in spodbuja nastajanje protivnetnih citokinov v človeških perifernih krvnih mononuklearnih celic [28-31] (tabela 1). Poleg tega so bili učinki, ki jih histamin povzročene predvsem posreduje H2R, dokazuje dejstvo, da so ti učinki blokira cimetidin [29, 30, 32]. Poleg tega H2R posreduje zatiranje produkcije TNF-alfa z mastociti [33]. Tako, histamin, po stimulaciji H2R, lahko povzroči premik Th1 /Th2 ravnotežja proti Th2-prevladujočega položaja (tabela 1). Skupaj, te študije zastavlja vprašanje - ne selektivna H2R antagonizem negativno vpliva avtoimunsko stanje s spodbujanjem TH1 odgovorov Tabela 1 Primeri imunskih učinki, ki jih histamin ali histamin receptorjev 2 agonisti
induciranih Agent
Organizem /tip celic
Odgovor
Reference
Dimaprit
miši
Utišanje eksperimentalno avtoimunsko dejavnost encefalomielitis bolezni
[23]
Dimaprit
histamin
miš aktivira celice T
zavira proliferacijo T-celic, IL-6, IL-10, IL-17 in IFN-γ proizvodnja
[24]
H2 agonist
histamin (obrniti tako H2R antagonist)
človekove nevtrofilcev
Zmanjša nevtrofilcev kemotaksa odgovor
[44]
H2 agonist
histamin (obrniti tako H2R antagonist)
Human T celice
zmanjša proliferacijo celic T
[44]
H2R agonisti
histamin (obrniti tako H2R antagonist)
človeških mononuklearnih celic periferne krvi
zavira izločanje IL-1 in IL -12, in stimulira nastajanje IL-10
[28, 29, 31]
Histamin
(obrnjen s H2R antagonist)
človekove enojedrnih celicah periferne krvi
zavira izločanje TNF-a
[30]
Histamin
(obrnjen s H2R antagonist)
Human DC
zavira IL-12 proizvodnja po lipopolisaharid stimulacijo DC
[73]
Histamin
(obrnjen s H2R antagonist)
Human DC
Spodbuja Th2 odziv, ki je Povecanje od Th2 proizvodnje kemokinski, ki jih nezrele DC
[74]
Histamin
(obrnjen s H2R antagonist)
Rat mastociti
zavira TNF-α proizvodnje
[33]
Histamin
(obrnjen s H2R antagonist)
človekove endotelijske celice popkovna vene
stimulira produkcijo IL-6
[39]
DC: dendritičnih celic; H2R: histamin receptor-2; IFN-γ: interferona gama; IL: interlevkin; Th: celica pomagalka; TNF-α. Dejavnik tumorske nekroze alfa
histamin aktivacijo receptorja-2 zavira provnetne odgovorov T celic
aktiviranje in trgovini T celic v osrednjem živčevju so pomembni koraki v MS patogenezo. Dejstvo je, zdravila, ki ciljajo na te korake (na primer kopolimer 1, fingolimod in natalizumabna) zmanjša resnost in pogostost kliničnih recidivov v državah članicah [34-36]. -H2R posredovana ukrepi lahko pomenijo bistven mehanizem, ki samo-omejitve T aktivacija celic, orožja in trgovine z ljudmi, zlasti pri določanju avtoimunosti. Na primer, v in vitro
dajanje histamina ali agonista H2R zavira nastajanje širjenja in IFN-y, ki jih celice T mišje aktiviranih proti encefalitogenski peptid, ki se uporablja za EAE indukcijo [24].
V intravital modelu mikroskopije posnemanjem zgodnje faze vnetja v EAE, tako H1R in aktiviranje H2R zmanjša sposobnost mielin avtoreaktivne T celic, da se držijo vnetje možganskih žil v vivo
, kar je pomemben korak pri razvoju držav članic [24]. V alergijske modelu, aktivacija H2R privedla do downregulation za infiltracijo levkocitov v vneto tkivo [37]. Nekatere študije kažejo, da lahko H2R spodbujajo iztekanje BBB, medtem ko lahko H1R ga zatre [38], čeprav so H2R ali aktiviranje H1R povezana s povečanjem proizvodnje endotelijskih celic IL-6 [39], in IL-6 lahko deluje spodbujati ohranjanje BBB [40, 41].
Če aktivacija H2R vodi k zatiranju odzivov celic T, nato selektivna blokada H2R ima potencial za spodbujanje celic imunskega odziva T. Dejansko antagonizem H2R, neodvisno od spreminjanja vrednosti histamina povzroči imunski stimulacijo in ojačitve obstoječe vnetne primeru (tabela 2). V raziskavah na človeških ali mišje celice, cimetidin izboljša mitogenom stimulirane aktivacije limfocitov [42, 43], zmanjšuje-histamina povzroča supresijo celične proliferacije T [44], zmanjšuje-histamina aktivira dušenje odziva T celic v prisotnosti ali odsotnosti mitogen [45, 46], omogoča pretvorbo monocitov v makrofage [47] in obrne-histamina povzroča zatiranje vnetnih citokinov sinteze [29, 30, 32] (tabeli 1 in 2). Cimetidin povečala protiteles odvisno celično citotoksičnost celic T pri bolnikih z MS proti primarnih oligodendrocitov podgan [48]. Cimetidin zavira regulatorni T celično aktivnost podobno [49] in povečuje vnetni odziv, da se DNA vakcine na primer s spodbujanjem humoralnih in T odzive celic posredovano in induciranje IL-12 produkcijo hkrati inhibira produkcijo protivnetnih citokinov [50 ]. Cimetidin lahko tudi poveča proizvodnjo protiteles in širjenje mitogenom stimulirani splenociti kot odziv na imunogen [51]. Ranitidin povzroči imunski aktivacijo pri bolnikih s poškodbo glave [52], obrne-operacijo povzročil imunosupresijo [53-55] in so poročali v študiji primera poslabša limfocitni kolitis [56]. Poleg tega H2R so prisotni na bazofilcev in mastocitov in delovanje zatreti sproščanje histamina in vnetnih citokinov [33, 57]. Skupaj ti podatki potrjujejo imunostimulatorni vlogo H2R antagonistov, kar je verjetno posledica blokade-H2R posredovano poti za preprečevanje (tabeli 1 in 2) .table 2 Primeri imunskih učinke s histamin receptorjev 2 antagonisti
Agent
celice /cela žival

Response
Reference
Cimetidin
morski prašički
Povečanja dejavnost zapoznelega preobčutljivosti in eksperimentalnega pojavnosti avtoimunski encefalomielitis
[25]
cimetidin
Mouse T celic
Zavira indukcijo supresorskih celic T
[45]
cimetidin
Mouse splenocitov
Poveča proizvodnjo protiteles in širjenje mitogenom aktivirana splenocitov odgovor na tetanus toksoidu
[51]
Cimetidin
Mouse T celice
zavira regulativnega T celično aktivnost podobno
[49 ]
cimetidin
Human T celice
Znižuje dušenje T odziv celic
[46]
cimetidin
človekove limfocitov
poveča mitogenom aktiviranih T odziv celic
[42 43]
Cimetidin
Human DC
Poveča sposobnost predstavitve antigena, ki so DC od pacientov z oslabljenim imunskim rakom
[75]
ranitidin
Human T celic
Poveča CD4 + T celic in mitogen stimulira proizvodnjo IFN-γ pri bolnikih s poškodbami glave
[52]
ranitidin
človekove monocite, nevtrofilce, naravne celice ubijalke, zapoznela preobčutljivost
Obrne-operacijo povzroča imunski dušenje
[54, 55]
DC: dendritičnih celic; IFN-γ. Interferon gama
Histamin aktivacija receptorja-2 polarizira dendritične celice in delovanje monocitov v smeri mobilnega 2 odgovor T pomočnik
so DC so profesionalne antigen predstavitvi celice, ki so specializirani za črpanje antigenov in njihov prevoz iz perifernih tkivih da limfatičnih organov. Prav tako lahko migrirajo v centralnem živčnem sistemu in /ali loči od microglia [58, 59] in je lahko prisotna v CSF [60]. Zaradi njihove sposobnosti, da spodbudi naivna celice T, DC ima osrednjo vlogo pri sprožitvi primarnega imunskega odziva. Nastajajoče podatki kažejo, da DC igrajo pomembno vlogo pri začetku avtoimunskih napadi v EAE in MS. Natančneje, DC-izpeljani citokinov signali vključeni v diferenciacijo in proliferacijo avtoreaktivnih T celic.
Profil in raven citokinov, ki jih stimulativno so DC izločajo ugotoviti, ali bo naivni T celica postane Th1, Th17 ali Th2 celic. Th1 CD4 + T pomožne celice izločajo vnetnih citokinov, kot so IL-1, IFN-y in TNF-P, medtem ko tipa Th2 CD4 + T celice izločajo IL-4, IL-5, IL-13 in faktorja stimulacije granulocitnih kolonij. Th1 celice in Th17 celice, ki izločajo IL-17, ki spodbujajo vnetje v državah članicah [61, 62]. Eksperimentalne študije so pokazale, da so DC-izpeljani signali ključnega pomena za zaposlovanje in ohranjanje aktivnosti Th1 in Th17 celic [63]. Med aktivnosti bolezni ali ponovitve MS, je večji delež kroži DC, ki izločajo IL-12 in IL-23 [64, 65]. Povečano izločanje IL-12 in IL-23 iz DCS pa sovpada z znatnim povečanjem v patogeno Th1 [66] in Th17 [67, 68] dejavnosti, oz. Tako je med recidivi, Th1 in Th17 celice so hiperaktivnega in Th2 aktivnost navzdol reguliranih. Nasprotno pa v obdobjih remisije bolezni, verjetno premik v DC-pridobljenih signalov spodbuja zmanjšanje števila Th17 celic na nizki ravni [69], in CD4 +
celice polarizirajo v efektor IL-4 in IL- 10 proizvajajo Th2 celic, ki nastanejo v celotnem protivnetno okolje [66, 70].
Histamin vpliva na prepoznavnost proizvodnje citokinov, ki zapadejo v plačilo so DC [71]. H2R zdi, da igrajo dominantno vlogo pri uravnavanju delovanja DC [71], kakor je več DC podmnožice izražajo visoko stopnjo H2R, medtem ko so H1R in H4R različno izražena [72]. Aktivacija H2R, DCS posledico polarizira DCS v smeri okolju prijaznih Th2 spodbuja preko zatiranje IL-12 proizvodnje [71, 73] in povečanja IL-10 sinteze [71, 72]. Cimetidin Dokazano je, da blokira učinke histamina pri urejanju IL-12 proizvodnje in Th2 polarizaciji [73, 74]. Nedavna študija je tudi pokazala, da je aktivacija H2R privedla do ukinitve krvnih monocitov, ki izhaja CD1a + celic, podskupini so DC, ki ima večje vnetne lastnosti kot CD1a - podskupini, in famotidin je uspelo blokirati to dejanje [72 ].
Neposredna ureditev delovanja DC s H2R antagonisti ni bil prikazan v MS. Vendar pa je cimetidin ugotovljeno, da povečanje zmogljivosti antigen predstavitvi in ​​po možnosti IL-12 izločanje DCS izoliranih iz imunosuprimiranih bolnikih s kolorektalnim rakom [75]. To je pomenilo demaskiranje potlačenih funkcijo DC s cimetidina v celicah od teh bolnikov. V državah članicah, lahko glukokortikoidi in INF-β zmanjšanje IL-12 izločanje za nezrele ljudi so DC [76, 77], ki vzbuja možnost odprave DC zatiranja s strani cimetidina pri bolnikih z MS, ki so podobni imunosuprimiranih bolnikih z rakom debelega črevesa. Dejanja cimetidina pri bolnikih z rakom niso nujno posredovanih izključno H2R, saj podobni učinki niso bili opaženi s famotidinom [75].
Posledice histamin receptorjev 2 antagonisti za bolnike z multiplo sklerozo
Čeprav imajo H2R antagonisti potencial posegati imunosupresivnimi poti, ni jasno, ali vplivajo na potek bolezni pri bolnikih z MS. Ugotovitve iz študij EAE podpirajo vlogo za H2R antagonisti v napredovanje bolezni, morda ne prevesti v MS, se pravi, se lahko učinke H2R antagonistov imajo različne učinke med miših in ljudeh. Poleg tega obstaja več konkurenčnih dejavnikov, ki narekujejo, ali bo imunski odziv postanejo aktivirane za spodbujanje patologije v državah članicah, in histamin je le ena od številnih mediatorjev, ki vplivajo na imunski ravnotežje in patogeno tečaj. Tako je mogoče, da v celotnem sistemu kompleksne bolezni, ne blokiranje imunosupresije poti preko H2R antagonisti ne vplivajo provnetne pogojev ali nevtralizirala imunosupresivne lastnosti kortikosteroidi. Akutno poslabšanje aktivnosti bolezni po zaužitju H2R antagonistov, je malo verjetno; sicer več poročil bi bilo pričakovati opisujejo te dogodke. Vendar pa se lahko možnost, da blokatorji H2R spodbuja splošno povečanje aktivnosti bolezni ostaja, saj lahko nekateri patologija klinično tihi v državah članicah [78, 79] in mešanju učinki več lezij traja leta, da bi vplivali na klinično sliko MS [80 ]. Čeprav lahko z magnetno resonanco (MRI) skenira pogosto kažejo povečano aktivnost v obraz stabilnih kliničnih značilnosti, velja tudi obratno; z drugimi besedami, postopno klinične spremembe pogosto ni razvidno z MRI. Tako bi lahko H2R antagonisti poslabšalo stalno patologijo na subklinične ravni ali pod detekcijskih mej MRI. Poleg tega, glede na obseg histamin odzivov v sistemu, in število skupnih zdravil, ki sprožajo nekaj vpliva na poti histamin, lahko H2R antagonisti vpliva na aktivnost bolezni samo na podlagi posebnega niza pogojev, ali le v dogovoru z drugimi zdravili, s čimer učinki težko prepoznati. Da bi še dodatno zaplete, nekateri ukrepi izida pokazala razliko samo z enim H2R antagonista, vendar ne z drugim antagonistom [43, 75]. Z velikim številom bolnikov, ki jemljejo H2R antagoniste, je majhen, a morda pomemben učinek je mogoče enostavno izpustili.
So poročali s temi zdravili Nekaj ​​primerov povečalo avtoimunskega odziva. Te so vključene v enem primeru avtoimunski hepatitis pri bolniku z MS, povezane s ponovnim izzivanjem ranitidina [81], novih kožnih sprememb pri bolniku z sistemski lupus eritematozus, povezane z cimetidina [82], limfocitno infiltracijo pri bolnikih z rakom dojke, povezane s famotidinom [ ,,,0],83], in poslabšanje psoriaze, povezanih z H2R antagonisti [84] so.
zaviralci protonske črpalke
IPČ rutinsko uporabljajo za zdravljenje kislinsko peptične motnje. Delujejo tako, da zavira izločanje želodčne kisline z inhibicijo H + /K + ATPaze, protonske črpalke od želodčne stene celic [85]. Zaviralci protonske črpalke lahko deluje tudi monocite, nevtrofilce in endotelijske celice pri čemer rezultat melioracijam imunskega odziva [86, 87]. Omeprazol [87] in morebitnih drugih IPČ prečkati BBB. IPČ lahko blokira delovanje reaktivnih kisikovih [88], ki so mislili, da spodbujajo aktivnost bolezni v osrednjem živčevju pri bolnikih z multiplo sklerozo [89]. Vloge IPČ v MS ali v živalskem modelu MS niso dovolj raziskali, vendar, kot je opisano v nadaljevanju, je teoretično možno, da njihova tožba naklonjena omejevalno vlogo na aktivnost bolezni.
Zaviralci protonske črpalke lahko povzroči imunosupresijo
Več vitro
in vivo
študije so pokazale, da lahko IPČ izvajajo protivnetni učinek niso povezane z inhibicijo proizvodnje želodčne kisline [90]. Te protivnetnimi učinki so vidni po njihovi antioksidantov dejavnosti, citokinov modulacije in sposobnost, da spremeni izražanje adhezijskih molekul z neposrednim delovanjem na vnetnih celicah, kot so nevtrofilcev, monocitov in endotelijske celice [88]. Ti učinki so lahko prisotni tudi po kratkoročnih dostave. Kot je omenjeno v prejšnjih poglavjih, spremenjene izločanje citokinov in adhezijskih molekul izrazi v vnetnih celic igrajo pomembno vlogo v MS patogenezo. Tako je možno, da se lahko protivnetne lastnosti IPČ prispevajo k koristnih ukrepov drugimi protivnetnimi ali imunomudolatornih zdravil ob sočasni uporabi v državah članicah.
Zaviralci protonske črpalke zavirajo vnetne odzive nevtrofilcev in periferne krvi monocite
nevtrofilci so predlagali, naj spodbujajo aktivnost bolezni v EAE in MS [91-96]. V EAE so nevtrofilci odkriti v centralnem živčnem sistemu vnetnih infiltratov [93, 94] in tanjšanja nevtrofilcev izboljšamo EAE dejavnosti [94]. Nevtrofilci so domnevali, da inducira uhajanje BBB med razvojem EAE [96] in lahko sodelujejo z nastopom aksonske patologije [95]. Vloga nevtrofilcev pri MS je manj jasna. Bili so predlagali, da so udeleženci v zgodnji razvoj bolezni v osrednjem živčevju [95], vendar ne sme biti prisoten v kasnejših stopnjah. -Remitentne MS, periferne nevtrofilci so v nabitem stanju, kar bi lahko pripeljalo do večje aktivacije po okužbi. Povečane mehanizmi efektor po nevtrofilcev v recidivno remitentno MS vključujejo povečano degranulacijo, povišanega oksidativnega počil in višjih ravni nevtrofilcev zunajceličnih pasti [97].
IPČ zavirajo nastajanje reaktivnih kisikovih vrst po nevtrofilcev in monocitov v kulturi, zmanjša njihovo izražanje adhezijske molekule, ter zmanjšati njihove interakcije z endotelijskih celic [86, 88, 98-101], kar je potrebno za vstop v centralnem živčnem sistemu. Predvsem so zdravila, ki vplivajo na celično adhezijo na endotelij za zaviranje nastanka MS recidivov, na primer, natalizumab [35]. Poleg tega, lansoprazol zmanjša vitro
proizvodnja vnetnih citokinov TNF-a in IL-1β s periferne krvi monociti [102]. Nasprotno, cimetidin blokiran inhibicijo nevtrofilcev kemotaksi jih histamin [44] induciranih.
Zaviralci protonske črpalke lahko zmanjša vnetno stanje mikroglije
Ker nekatere zaviralci protonske črpalke, kot je omeprazol lahko hitro prodrejo BBB [87], ki bi jih morali potencial za interakcijo s mikroglialnih celic. Aktivacija mikroglialnih celic lahko igrajo pomembno vlogo pri regulaciji avtoimunskega vnetja v EAE in MS [103, 104]. Aktivirani Microglia so mislili, da izvajajo toksičnosti proti nevronov preko proizvodnjo potencialno nevrotoksičnih molekul, kot so vnetnih citokinov in superoksid radikalov [105]. Na primer, lipopolisaharid (LPS) - in IFN-γ-stimulirani človekovih Microglia kažejo bistveno strupenost do nevronov v kulturi [106]. Vendar, ko LPS- in IFN-γ-aktivira človeške mikroglialnih celice so bile izpostavljene lansoprazol ali omeprazol, so prikazani manj toksični za nevroblastoma celic v kulturi [107]. Microglia lahko opravlja tudi zaščitne funkcije, kot je izločanje nevrotrofičnih dejavnikov in zaščitnih citokinov TGF-beta in IL-10 [103], s čimer je vloga IPC, na teh funkcij zasluži dodatne študije.
Povečana pH želodca
temeljna funkcija vseh spojin obravnavanih je dvigniti pH želodca, bodisi neposredno ali posredno. Antacidi delujejo neposredno z nevtralizacijo želodčne kisline, medtem ko H2R antagonistov in PPI akta z zmanjšanjem nastajanje kisline. Skupna antacidi vsebujejo kalcijev karbonat, magnezijev karbonat, natrijev bikarbonat ali aluminijev hidroksid, in kot H2R antagoniste in PPI, na voljo pa so over-the-counter v nekaterih pripravkih. Glede mehanizma, s katerim je pH povečal, nižjo raven želodčne kisline imajo lahko negativne posledice za bolnike z MS. Na primer, obstaja večja preživetja bakterij v želodcu in tankem črevesu po dolgotrajnem zdravljenju s kislino zatirati sredstvom [108-110]. Zanimivo je, da je že pri nižji bakterijska flora v prebavnem traktu ugotovili, da zmanjša resnost razvoj EAE [111]. Črevesje mikroflora se je izkazalo, da vplivajo na naravni imunski odziv [112] in bolniki z MS imajo hiperaktivnega nevtrofilcev [97]. Povečana nevtrofilcev dejavnost je predlagala, da se ojača in podaljša vnetje med okužbo pri bolnikih z recidivno-remitentno MS in lahko spodbudi poškodbe tkiva in vnetja v državah članicah [97]. Tako je višja raven bakterij v črevesju po dvig pH v želodcu lahko teoretično poslabšajo odziv nevtrofilcev v MS. Po drugi strani pa je bila rast v želodčnem pH povezana s povečanim tveganjem za razvoj alergije na hrano s spodbujanjem odzivov Th2 [113-116] in na osnovi aluminija antacida sukralfata lahko poveča Th2 učinek [117, 118]. V tem primeru bi bila večja Th2 odziv zaradi povečanega pH želodca, se predvideva, da zmanjša aktivnost bolezni v MS.
Ko dajemo dolgo časa, zdravil, ki zvišujejo pH želodca, lahko privede do pomanjkanja vitamina B12, zlasti pri starejših posameznikih [119, 120]. Bolniki z MS lahko imajo nizko raven vitamina B12 [121, 122], kar kaže, da bi se lahko zdravila, ki zavirajo nastajanje želodčne kisline prispevajo k temu pomanjkljivo stanje.
Sklepe
Veliko dejavnikov moduliranje imunskega odziva v različnih faze MS; zdravljenje dispepsije bolečine je eden od dejavnikov, ki ima potencial, da vplivajo na imunski odziv. Upravljanje želodčno kislino lahko ponavljajoče se vprašanje, s katerimi se soočajo v času življenjske dobe bolnikov z MS. Čeprav ni dokazano, nekateri posegi imajo potencial za poslabšanje bolezni, drugi pa se zavzema za zatiranje bolezni ali je lahko razmeroma nevtralen (tabela 3). Čeprav se lahko sproščanje histamina povzroči vnetje, ki se aktiviranje H2R povezan z imunskim zatiranje; jemanje antagonista H2R med že obstoječe vnetnih stanju, kot se pojavlja v državah članicah, lahko povzroči dodatno imunsko stimulacijo. Tako je teoretično možno, da H2R antagonisti poslabša patogenezo ali zmanjšanje učinkov imunosupresivnih zdravil. Odsotnost vidnih sprememb v kliničnih znakov po dajanju H2R antagonistov morda ne bo dovolj, da zavrne morebitne negativne učinke teh zdravil, saj lahko veliko tekoče patologije ostane klinično tiho. Poleg H2R se antagonisti, zaviralci protonske črpalke in antacidi lahko dajemo dispepsije bolečine. V nasprotju z H2R antagonistov, lahko zaviralci protonske črpalke imajo imunosupresivne lastnosti, čeprav imajo lahko tudi neželene stranske učinke, na primer povečano tveganje za okužbo želodca. Antacidi kot tudi H2R antagonistov in zaviralci protonske črpalke lahko tudi posredno vpliva na imunski sistem, ki ga omogoča večjo rast bakterij v želodcu in tankem črevesu.

• outlet obstrukcija želodca morda sekundarno razjede v 2-letne deklice: prikaz primera
• Kratek vodič za dedne razpršeno raka želodca