Effekt av palliativ strålbehandling för magblödning hos patienter med inoperabel avancerad magsäckscancer: en retrospektiv kohortstudie

Effekt av palliativ strålbehandling för magblödning hos patienter med inoperabel avancerad magsäckscancer: en retrospektiv kohortstudie Bild Sammanfattning
Bakgrund
Blödning negativt påverkan livskvalitet hos patienter med inoperabel avancerad magsäckscancer och har potential att vara dödlig . När blodtransfusion och endoskopisk hemostas misslyckas att stoppa blödning, är strålningen till magsäcken vald i patienter med olämpliga villkor för kirurgi. Vi genomförde en retrospektiv kohortstudie för att klargöra användbarheten av strålbehandling vid behandling av gastrisk blödning, särskilt för patienter med begränsad livslängd.
Metoder
vi utvärderade effekten och säkerheten av palliativ strålbehandling hos patienter med avancerad magsäckscancer mellan januari 2007 och december 2012 i Aichi Cancer Center Hospital. Alla patienter hade magblödning kräver blodtransfusion. Vi definierade hemostas som en ökning av hemoglobinnivån till mer än 7,0 g /dl tillsammans med upphörande av melena eller hematemes minst en vecka.
Resultat
Under studieperioden, 313 patienter med avancerad magsäckscancer behandlas vår institution. Av dessa 17 patienter fick gastric strålbehandling för att stoppa blödningen. Två patienter exkluderades från analys till följd av kombinerad behandling av intravaskulär embolisering. Elva av 15 patienter (73%) hade genomgått två eller flera tidigare kemoterapiregimer. Tio patienter (67%) hade en Eastern Cooperative Oncology Group performance status av 3 och 14 patienter (93%) var i palliativ prognos index grupp B eller C. Median totala planerade stråldosen var 30 Gy på 10 fraktioner. Vid en median intervall på 2 dagar efter initiering av strålbehandling, 11 patienter (73%) uppnås hemostas; återblödning observerades i fyra patienter (36%). Medianhemoglobinnivån före strålbehandling ökade signifikant 6,0-9,0 g /dl (p Hotel < 0,0001). Median volym röda blodkroppar transfusion minskade signifikant från 1120 till 280 ml (p
= 0,007). Medianåterblödning överlevnad intervall var 27 dagar, med en medianöverlevnaden av 63 dagar. Dödsorsaken var blödning i en patient (7%) och cancer progression utan blödning hos 12 patienter (80%). Det fanns inga allvarliga biverkningar som kan tillskrivas strålbehandling.
Slutsatser
Palliativ strålbehandling för magblödning uppnår hemostas inom en kort tid. Detta verkar vara en användbar behandling alternativ, särskilt för patienter med slutstadiet, inoperabel avancerad magsäckscancer.
Nyckelord
Magcancer palliativ vård Strålbehandling Hemostasis Blödning Bakgrund
Adenokarcinom i magen är en betydande sjukdom, med en världsomfattande förekomst av mer än 900 000, vilket 700 000 dödsfall under 2012 [1]. Patienter med magcancer tidig vanligen behandlas kirurgiskt och med avancerad lokoregional sjukdom behandlas med multimodal metod som kirurgi, följt av kemoterapi eller kemoradioterapi [2-4] eller perioperativ kemoterapi eller kemoradioterapi [5, 6]. För patienter med avancerad magsäckscancer (AGC) är livskvalitet påverkades negativt när tumören orsakar hinder och symtom som smärta eller blödning. Hemoglobinnivå på mindre än 6,5 g /dl kategoriseras som livsthreat, blodtransfusion är det enda ingripande alternativet för patienter som kräver omedelbar korrigering av anemi. Enligt riktlinjer från American Association of Blood Banks, är transfusion rekommenderas för inneliggande patienter utan hjärt-kärlsjukdom med inriktning på tröskeln för hemoglobinvärde på 7-8 g /dl och beroende på deras symptom. [7] strålbehandling (RT) används ibland för att behandla svår anemi på grund av magblödning hos patienter med AGC som inte kan opereras, endoskopi, eller intravaskulärt embolisering. Effekten av RT för blödning har utvärderats hos patienter med icke-småcellig lungcancer, livmoderhalscancer och blåscancer [8-11]. Hos patienter med AGC, mellan 54 och 80% kan uppnå hemostas med RT [12-17]. Hos patienter som fullföljer en dos av 30 Gy eller mer, 91% är blodstillande inom en månad [16]. Överlevnadstiden för patienter med AGC som inte standard kemoterapi är enligt uppgift 3,8-4,3 månader [18-20]. I den aktuella studien, försökte vi att förfina dessa mätningar, med fokus på intervallet för att uppnå hemostas efter påbörjad RT och slutligen dödsorsaken hos patienter med AGC. Dessa parametrar kan vara viktigare för patienter som söker palliativ snarare än botande behandling.
Metoder
Patienter Hus Till denna retrospektiv kohortstudie, granskade vi posterna av patienter med inoperabel AGC som fick palliativ RT för att styra gastrisk blödning. Alla patienter behandlades vid Aichi Cancer Center Hospital mellan januari 2007 och december 2012. Kriterierna huvudsakliga inklusionskropparna: histologiskt verifierad inoperabel adenocarcinom i magen eller i esophagogastric korsningen bekräftade endoskopiskt magblödning, och åtminstone en blodtransfusion administreras för att förbättra anemi innan RT.
totalt 313 patienter med AGC behandlades vid vår institution under studieperioden. Av dessa hade 17 patienter fick gastric RT för hemostas. Två patienter med hemorragisk chock uteslöts från analys på grund av en historia av interventionell radiologi (IVR) förfaranden som administreras inom 7 dagar efter början RT. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke till behandling. Översynen styrelse Aichi Cancer Center godkänt denna studie och anses informerat samtycke onödigt på grund av sin retrospektiva karaktär.
Strålbehandling
RT planering utfördes med användning av 3-dimensionella strålning planeringssystemet med 5 eller 10 mm skivtjocklek av datortomografi (CT) bilder. Den kliniska målvolymen (CTV) definierades som primär lesion, med tillräckliga marginaler, baserat på resultaten av både endoskopisk undersökning och CT-bilder. Regionala lymfkörtlar ingick inte i CTV. Planeringen behandlingsvolymen (PTV) skapas från CTV lägga marginal för klinisk behandling set-up. Alla patienter behandlades med användning av externa 10-MV fotonstrålar från en linjär accelerator. Typiskt var en total dos av 30Gy i 10 fraktioner levereras till PTV hjälp av antero-posterior parallella motsats portaler.
Utvärdering av behandling och statistisk analys
Eastern Cooperative Oncology Group performance status (PS) och palliativ Prognostic index (PPI) användes för att utvärdera patienter [21, 22]. PPI beräknas för varje enskilt fall grundar sig på palliativ prestanda skala, mängden oralt intag, och närvaron av ödem, dyspné vid vila, och delirium. Patienterna delas in i grupper efter beräknade överlevnadstiden: grupp A, 4 till 5 månader, grupp B, 3 månader; och grupp C, mindre än 3 veckor [22].
patientjournaler granskades från tidpunkten 30 dagar innan initiering RT tills deras död. Dagen för hemostas definierades utan endoskopisk bevis som den första dagen efter start RT som uppfyllde samtliga följande kriterier för åtminstone 7 dagar i följd: en ökning av hemoglobin till mer än 7,0 g /dl, inga tecken på melena eller hematemes, och ingen indikation för blodtransfusion. Patienter som krävde andra hemostatiska procedurer såsom IVR tekniker eller endoskopiska förfaranden kategoriseras som inte RT. Patienter som fått blodtransfusioner efter att ha uppnått hemostas kategoriserades som ny blödning.
Hematologiska studier genomfördes åtminstone en gång per vecka. Förändringen i hemoglobinnivån bestämdes genom att utvärdera den lägsta punkten i 30 dagar innan bestrålning och nivån 30 dagar efter start RT; t-tester användes för att jämföra dessa värden. Toxicitet utvärderades inom 30 dagar efter påbörjad RT med hjälp av kriterierna National Cancer Institute Common Toxicity, version 4.0.
Biologiskt effektiv dos (BED) är en ungefärlig mängd för att jämföra de olika fraktioneringsregimer. Använda alfa /beta-förhållande av 10 för adenokarcinom, säng beräknas för varje fall.
Återblödning överlevnad (RFS) mättes från den första dagen av RT tills antingen återblödning inträffade eller död oavsett orsak skedde. Återblödning fastställdes till day1 RT för patienter som aldrig uppnått hemostas. Total överlevnad (OS) mättes från den första dagen av RT tills döden inträffade. Median RFS och OS bestämdes med användning av Kaplan-Meier-metoden. Statistisk analys utfördes med användning av JMP-mjukvara, version 10.0.2 (Statistical Analysis Software, Inc., Cary, NC). Statistisk signifikans sattes vid 0,05 (med 2-tailed test).
Resultat
patientkarakteristika
Patient egenskaper anges i tabell 1. Median uppföljningstiden var 35,4 månader (intervall, 0.9-82.0 månader ). Median patientens ålder var 61 år. Manliga patienter dominerade, och 67% av alla patienter hade en dålig PS. Sammanlagt åtta patienter (53%) var i PPI grupp B, och sex patienter (40%) var i grupp C. Den dominanta histologi var dåligt differentierad adenokarcinom i sju patienter (47%), och tumören var belägen i den gastriska kropp i 11 patienter (73%). Alla patienter hade metastatisk sjukdom, och 10 (67%) hade metastaser organ. Elva patienter (73%) hade fått två eller flera kemoterapier före början RT (median, 3 regimer) .table 1 patientkarakteristika
Egenskaper
strålbehandling
Chemoradiotherapyb

Totalt
(n
= 10)% (n
)
(n
= 5)% (n
)
vid (n
= 15)% (n
)
Ålder (år) katalog Median (intervall) Review 62 (57-87) Review 53 ( 42-71) Review 61 (42-87) Review Sex
Man
70 (7) Review 80 (4) Review 73 (11) Review ECOG performance status
1
0
20 (1) Review 1 (7) 2
30 (3) Review 20 (1) Review 4 (26) Review 3
70 (7) Review 60 (3) Review 10 (67) Review Palliativ prognos index grupp [22] Review En
0
20 (1) Review 7 ( 1) Review B
70 (7) Review 20 (1) Review 53 (8) katalog C
30 (3) Review 60 (3) Review 40 ( 6) Review Histologisk typ
Väl differentierade
10 (1) Review 20 (1) Review 13 (2) Review Måttligt differentierade
50 (5) Review 20 ( 1) Review 40 (6) katalog Dåligt differentierade
40 (4) Review 60 (3) Review 47 (7) Review plats
Esophagogastric korsningen
20 (2 ) Review 40 (2) Review 27 (4) Review Gastric corpus
80 (8) Review 60 (3) Review 73 (11) Review metastaserad Sitea
Lymph noder
60 (6) Review 80 (4) Review 67 (10) Review Lever
60 (6) Review 60 (3) Review 60 (9) Review bukhinnan
30 (3) Review 60 (3) Review 40 (6) Review Före kemoterapeutisk regim
0
10 (1) katalog 0
7 (1) 1
20 (2) Review 20 (1) Review 20 (3) 2
10 (1) Review 20 (1) Review 13 (2)
3 eller mer
60 (6) Review 60 (3) Review 60 (9) Review Efterföljande chemotherapyc
Ja
20 (2) Review 60 (3)
33 (5) Review strålbehandling dos (Gy) Review 30
80 (8) Review 80 (4) Review 80 (12) Hotel > 30
10 (1) Review 20 (1) Review 13 (2) Hotel < 30
10 (1) katalog 0
7 (1) Review Biologiskt effektiv dos (Gy10)
Median (intervall) Review 39 (23,4-43,2) Review 39 (39-48) Review 39 (23-48) katalog ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
aOverlapped uppgifter
bPaclitaxel i 1; paklitaxel och trastuzumab i ett; metotrexat + 5-fluorouracil (5-FU) i ett; oxaliplatin + folinsyra + 5-FU i ett; lågdos cisplatin + 5-FU i en
cPaclitaxel i två; metotrexat + 5-FU i ett; docetaxel i ett; trastuzumab + lapatinib i en
Samtidig kemoterapi administrerades i fem patienter (33%). Kurerna var följande: veckovis paklitaxel, veckovis paklitaxel och trasutuzumab, metotrexat och 5-fluorouracil (5-FU), låg dos cisplatin och 5-FU, och FOLFOX (oxaliplatin, folinsyra och 5-FU). Jämfört med samtidig chemoRT gruppen som enbart fick strålbehandling gruppen var äldre i medianålder. PPI grupp C och peritoneal metastas var mindre i RT ensam grupp. De andra bakgrundsfaktorer balanserades mellan de två grupperna. Kemoterapi efter avslutad RT var följande: veckovis paklitaxel i två patienter, metotrexat och 5-FU i en patient, trastuzumab och lapatinib i en patient, och docetaxel i en patient. Efterföljande kemoterapi administrerades till två patienter (20%) i RT ensam gruppen och till tre patienter (60%) i chemoRT grupp.
Behandlingsresultat
Tolv patienter (80%) fick dos-fraktionen behandling med 30 Gy 10 fraktioner motsvarande BED 39 Gy 10. De andra planerades som 40Gy i 20 fraktioner, 36Gy i 18 fraktioner och 30Gy i 12 fraktioner för en patient respektive; dessa doser avslutades i alla utom en enda patient (93%) (tabell 1). En patient med hjärnmetastaser avbrytas RT efter att ha uppnått hemostas på grund av rastlöshet under bestrålningen. Alla patienter behandlades med stödjande läkemedel såsom protonpumpshämmare, tranexam syra och lokal trombin.
Elva patienter (73%) uppnås hemostas. Mediantiden till hemostas var 2 dagar (intervall, 1-9 dagar). Median hemostatiska stråldosen var 6 Gy (intervall 3-21 Gy). I de fyra patienter kategoriseras som ingen hemostas, ingen startade RT med trombocytopeni. Tre patienter fick enbart fick strålbehandling och en patient fick chemoRT. En patient räddades av arteriell embolisering teknik och slutade blöda. Ingen utfördes endoskopiska förfaranden. Medianhemoglobinnivån före RT var 6,0 g /dl; efter 30 dagar, medianen var 9,0 g /dl, en signifikant ökning (p Hotel < 0,001). Räkningen mediantrombocytantal var 291 tusen /mm 3 (intervall, 6,0-53,3) samma dag som börjar RT. Median röda blodkroppar transfusionsvolymen per månad minskat betydligt, från 1120 ml pre-RT till 280 ml efter start RT (p
= 0,007) (Fig. 1). I de 11 patienter som uppnådde hemostas, fyra erfarna återblödning (36%). Vid tidpunkten för återblödning, trombocytantalet mindre än 50.000 /mm 3 observerades hos en patient med disseminerad intravaskulär koagulopati på grund av benmärgs metastaser. Median RFS var 27 dagar (95% konfidentiellt intervall [CI], 1-94 dagar) (Fig. 2). Fikon. 1 en jämförelse av hemoglobinnivåer före och 30 dagar efter initiering av gastrisk strålterapi (RT). De horisontella staplarna representerar medelvärdet (lång bar) och utbudet (korta staplar). b Jämförelse av mängden transfunderade röda blodkroppar 30 dagar före och 30 dagar efter start gastric RT. De horisontella staplarna representerar medelvärdet (lång bar) och utbudet (korta stänger) Review Fig. 2 återblödning överlevnad (RFS) och total överlevnad (OS) efter gastric strålbehandling
Dödsorsaken var magblödning hos en patient (7%) och cancer progression i 12 patienter (80%). Två patienter (13%) var fortfarande vid liv vid slutet av studieperioden. Median OS var 63 dagar (95% CI, 20-141 dagar) (Fig. 2).
I fem patienter chemoRT goup, slutade fyra patienter blöder. Av dessa visade två patienter reblödning 27 och 147 dagar senare respektive. Median OS var 63 dagar (95% CI, 39-259 dagar).
Toxicitet
Grade 1 illamående och pleurautgjutning dokumenterades i två patienter. Trötthet, kräkningar och diarré noterades hos en patient vardera. En patient som krävs behandling för klass 2 hypertension efter att uppnå hemostas. Som ett resultat av samtidig eller efterföljande kemoterapi, var neutropeni grad 3/4 dokumenterats i 3 patienter. Grad 4 trombocytopeni och kreatinin höjd utvecklas hos en patient vardera, fynd vi hänförts till sjukdomsprogression (tabell 2) .table 2 Behandling toxicitet
Toxicity

Grade

1

2

3

4

Nausea
2
0
0
0
Vomiting
1
0
0
0
Diarrhea
1
0
0
0
Fatigue
1
0
0
0
Pleural utgjutning 2
0
0
0
Hypertension
0 1
0
0
kreatinin ökade 1
0
0 1
Bilirubin increased
2
1
0
0
Neutropenia
3
0
1
2
Thrombocytopenia
2
1
0
1
Diskussion
Gastric cancer är inte tillräckligt känslig för RT ensam; Således har multimodala behandlingsmetoder med kirurgi och kemoterapi utvecklats [2-6, 23]. Henning et al. visade en fördel i lokoregional kontroll hos patienter som genomgår chemoradiation som fick en dos som är större än 54 Gy, men ingen OS fördelen sågs [24]. Men från den palliativa synvinkel Asakura et al. rapporterade att en stråldos på 30 Gy i tio frakturer är tillräcklig för att styra blödning från magcancer [15]. Den hemostatiska som observerats i denna studie är nästan densamma som Asakura et al: s och stöder deras resultat.
Mekanismen för hemostas induceras genom bestrålning inte är tydligt angiven. Bestrålningen förfarande anses allmänt att aggregera trombocyter eller skadar de vaskulära endotelcellerna. Strålning har också visat sig framkalla emboli fartyg, både in vitro Mössor och in vivo
[25-27]. I prekliniska experimentella modeller av råttor och möss är trombocytaggregationen observerades 3 minuter efter bestrålning [28], med vävnadsfaktor (den primära initiativtagare till blodkoagulering, uttryckt på perifera mononukleära celler) uppträder efter en dag. Prokoagulant aktivitet ses löptid för 7 dagar [29]. Dessa mekanismer kan stödja tidig hemostatiska svar på RT observerats i våra patienter.
OS och RFS är starkt förknippad med patientens individuella egenskaper. Tidigare rapporter om palliativ RT utförs för magblödning hade studiepopulationerna av 30-40% cellgifter naiva patienter; 60-80% hade en bra PS (PS1 /2). Vår studiepopulationen var 7% kemo- naiva, och 33% hade en bra PS; därför är prognosen för våra patienter de fattigaste rapporteras hittills. Fjorton av våra patienter (93%) kategoriserades som PPI grupp B eller C, ett konstaterande som ger en prognos på mindre än 3 månader överlevnad men också visar potentiella fördelar från användningen av RT. Hos patienter med en sådan begränsad livslängd, är det viktigt att använda minimalt invasiva behandlingsmetoder när det är möjligt. Hyperfraktionerad RT tidigare undersökts i en randomiserad, kontrollerad studie för behandling av patienter med cancer i urinblåsan som är olämpliga för läkande behandling och som har en beräknad 3-månaders överlevnad prognos [11]. En dos på 21 Gy på 3 fraktioner, givet varannan vardagar under en vecka, och en dos av 35 Gy på 10 fraktioner, med tanke på över 2 veckor, producerade förbättring av symtomen i 64 och 71% av patienterna, utan tecken på en skillnad i effekt eller toxicitet mellan doseringsgrupperna. Hyperfraktionerad RT kan inducera mer sen toxicitet hos patienter med andra typer av cancer [30], så det rekommenderas endast för patienter med begränsad livslängd. I fastställandet av AGC refraktär mot standardkemoterapi kan hypofraktionerad RT vara ett alternativ för patienter i PPI grupp B eller C.
Tidigare studier har inte lämnat någon information om dödsorsaken i sina patienter. Även om våra resultat kan vara ganska tidigt, med två patienter fortfarande lever, dog 80% av våra patienter från sjukdomsprogression, uppvisar organsvikt eller fysisk försvagning, inte blödning från magsäcken.
En av de stora begränsningarna i denna studie är det metod för patientens val. Vi uteslutas två patienter från analysen eftersom de hade tidigare genomgått intravaskulär kateter embolisering. En av dessa patienter uppnådde hemostas med enbart strålbehandling, men den andra patienten aldrig slutat blöda och fortsatte med att dö av blödning. En av studiepatienter hade fortsatt blödning efter start RT ensam och genomgick IVR rädda behandling för en pseudo upptäckte längs en gren av den vänstra gastric artär. Den är gemensam för dessa 3 patienter tillstånd är hemorragisk chock, vilket kan vara en indikator på olämplighet för RT. Andra begränsningar av denna studie är den lilla provstorleken och den retrospektiva, enkelcenterstudien design.
Slutsatser
Sammanfattningsvis våra resultat, även om begränsad, tyder på att palliativ RT kan vara en användbar behandling möjlighet att kontrollera magblödning hos patienter med inoperabel AGC. Patienter som svarar på behandling uppnå typiskt hemostas inom 2 dagar, och fördelarna kvarstår under längre tid än en månad. Dessa patienter kan undvika döden från blödning. Ytterligare undersökningar är nödvändiga för att klargöra den ideala RT dosen och för att välja den mest lämpliga kandidater för behandling
Förkortningar
AGC.
Avancerad magsäckscancer
RT:
strålbehandling
IVR:
interventionell radiologi
CT:
datortomografi


CTV:
klinisk målvolym
PTV:
planering behandlingsvolymen
PS: Prestation status
PPI:
Palliativ prognos index
BED:
Biologiskt effektiv dos


RFS:
återblödning överlevnad
OS:
överlevnad
5-FU
5-fluorouracil
CI:
konfidentiell intervall och sälja förklaringar
Konkurrerande intressen
författarna förklarar att de har ingen konkurrerande intressen.
Författarnas bidrag
CK och MN föreslagna studien. CK var ansvarig för den övergripande samordningen studie omfattande datainsamling, transkription av data, statistisk analys och skrev det första utkastet av manuskriptet. KS granskat studie konceptet och kritiskt reviderade manuskriptet. MN deltog i översynen av manuskriptet. DT reviderade manuskriptet. TU deltog i diskussionen om studie konceptet och översynen av manuskriptet. HT reviderade studiekoncept inklusive kohort val och transkription av data, och förslaget manuskriptet. NT reviderade manuskriptet. TK övervakade studien och reviderade manuskriptet. KM övervakade studien och deltagit i översynen av idé och manus. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Hantering av etapp ett och två-E gastric stor B-cellslymfom: enbart kemoterapi eller kirurgi följt av kemoterapi
• Fenylalanin flöde och tömning av magsäcken påverkas inte av ersättning av kasein med vassleprotein i kosten för vuxna katter konsumerar ofta små meals