Werkzaamheid van palliatieve radiotherapie voor de maag bloeden bij patiënten met inoperabele gevorderde maagkanker: een retrospectief cohortonderzoek

Werkzaamheid van palliatieve radiotherapie voor de maag bloeden bij patiënten met inoperabele gevorderde maagkanker: een retrospectief cohortonderzoek
Abstracte achtergrond
Bloeden een negatieve impact op de kwaliteit van leven bij patiënten met inoperabele gevorderde maagkanker en heeft het potentieel dodelijk zijn . Wanneer bloedtransfusie en endoscopische hemostase niet succesvol zijn om het bloeden te stoppen, wordt de straling maag geselecteerd bij patiënten met ongeschikte voorwaarde voor een operatie. We een retrospectieve cohort studie naar het nut van radiotherapie verduidelijken behandelen maag bloeden, met name voor patiënten met een beperkte levensduur.
Methods
Wij evalueerden de werkzaamheid en veiligheid van palliatieve radiotherapie bij patiënten met gevorderde maagkanker tussen januari 2007 en december 2012 in Aichi Cancer Center Hospital. Alle patiënten hadden maag bloeden vereisen bloedtransfusie. We gedefinieerd hemostase als een stijging van het hemoglobinegehalte van meer dan 7,0 g /dL samen met de beëindiging van de melena of hematemesis minstens 1 week.
Resultaten
Gedurende de onderzoeksperiode, 313 gevorderde maagkanker patiënten behandeld onze instelling. Van deze 17 patiënten kregen maag radiotherapie om het bloeden te stoppen. Twee patiënten werden uitgesloten van de analyse toe te schrijven aan de gecombineerde behandeling van intravasculaire embolisatie. Elf van de 15 patiënten (73%) had twee of meer eerdere chemotherapie ondergaan. Tien patiënten (67%) had een Eastern Cooperative Oncology Group performance status van 3 en 14 patiënten (93%) waren in de palliatieve prognostische index groep B of C. De mediane totale geplande stralingsdosis was 30 Gy in 10 fracties. Bij een mediane interval van 2 dagen na aanvang van de radiotherapie, 11 patiënten (73%) bereikt hemostase; opnieuw bloeden werd waargenomen bij vier patiënten (36%). De mediane hemoglobinegehalte voor radiotherapie was significant verhoogd 6,0-9,0 g /dL (p Restaurant < 0,0001). De mediane volume van de rode bloedcellen transfusie was aanzienlijk gedaald 1120-280 ml (p
= 0,007). De mediane recidiefbloedingen-vrije overleving interval was 27 dagen, met een mediane overleving van 63 dagen. De doodsoorzaak werd bloedingen bij 1 patiënt (7%) en kanker progressie zonder bloedingen bij 12 patiënten (80%). Er waren geen ernstige bijwerkingen toe te schrijven aan radiotherapie.
Conclusies
Palliatieve radiotherapie bij de maag bloeden behaalt hemostase binnen een kort tijdsbestek. Dit lijkt een nuttige behandeling optie zijn, met name voor patiënten met eindstadium, inoperabele gevorderde maagkanker.
Sleutelwoorden
Maagkanker Palliatieve zorg Radiotherapie hemostase Bloeden Achtergrond
adenocarcinoom van de maag is een belangrijke ziekte, met een wereldwijde incidentie van meer dan 900 000, waardoor 700 000 doden in 2012 [1]. Patiënten met vroege maagkanker worden vaak behandeld operatief en met geavanceerde locoregionale ziekte worden behandeld met multimodale benadering zoals chirurgie gevolgd door chemotherapie of chemoradiotherapie [2-4] of peri-operatieve chemotherapie of chemoradiotherapie [5, 6]. Voor patiënten met gevorderde maagkanker (AGC) is levenskwaliteit negatief beïnvloed als de tumor veroorzaakt verstopping en symptomen zoals pijn en bloeden. Hemoglobine niveau van minder dan 6,5 g /dL is gecategoriseerd als life-threatning, bloedtransfusie is de enige interventie optie voor patiënten die onmiddellijke correctie van de anemie vereisen. Volgens een door de American Association of Blood Banks richtlijnen, is transfusie aanbevolen voor gehospitaliseerde patiënten zonder cardiovasculaire aandoeningen gericht op de drempel van hemoglobinegehalte van 7-8 g /dl en afhankelijk van de symptomen. [7] Radiotherapie (RT) wordt soms gebruikt voor de behandeling van ernstige anemie vanwege maag bloeden bij patiënten met AGC die niet in staat chirurgie, endoscopie of intravasculaire embolisatie ondergaan. De werkzaamheid van kamertemperatuur bloeden is geëvalueerd bij patiënten met niet-kleincellige longkanker, baarmoederhalskanker en blaaskanker [8-11]. Bij patiënten met AGC, tussen de 54 en 80% zijn in staat om hemostase te bereiken met RT [12-17]. Bij patiënten die een dosis van 30 Gy of meer ronden, 91% zijn hemostatische binnen 1 maand [16]. De overlevingstijd van patiënten met AGC die standaard chemotherapie niet is naar verluidt 3,8-4,3 maanden [18-20]. In deze studie hebben we geprobeerd om deze metingen te verfijnen, gericht op het interval hemostase na het begin RT en de uiteindelijke doodsoorzaak bij patiënten met AGC. Deze parameters kunnen belangrijker voor patiënten die palliatieve zoeken in plaats van curatieve behandeling.
Methods
Patiënten
Voor deze retrospectieve cohort studie hebben we de verslagen beoordeeld van patiënten met inoperabele AGC die palliatieve RT kregen de maag te controleren bloeden. Alle patiënten werden behandeld in Aichi Cancer Center Hospital tussen januari 2007 en december 2012. De belangrijkste inclusie criteria waren: histologisch bewezen inoperabele adenocarcinoom in de maag of in de esofagogastrische kruising, endoscopisch bevestigde maag bloeden, en ten minste een bloedtransfusie toegediend aan bloedarmoede te verbeteren voordat RT.
Een totaal van 313 patiënten met AGC werden behandeld met onze instelling tijdens de studie periode. Hiervan waren 17 patiënten maag KT hemostase ontvangen. Twee patiënten met hemorragische shock werden uitgesloten van de analyse door een geschiedenis van interventionele radiologie (IVR) toegediend binnen 7 dagen na het begin RT procedures. Alle patiënten gaven schriftelijk toestemming voor behandeling. De review board van Aichi Cancer Center goedgekeurd deze studie en geacht geïnformeerde toestemming nodig als gevolg van de terugwerkende kracht.
Radiotherapie
RT planning werd uitgevoerd met behulp van 3-dimensionale straling planningssysteem met 5 of 10-mm slice dikte van computertomografie (CT) beelden. De klinische doelvolume (CTV) werd gedefinieerd als primaire laesie, met voldoende marges, gebaseerd op de resultaten van zowel endoscopisch onderzoek en CT-beelden. Regionale lymfeknopen werden niet opgenomen in de CTV. De planning behandeling volume (PTV) is gemaakt van CTV voegen marge voor klinische behandeling set-up. Alle patiënten werden behandeld met externe 10-MV photon beams van een lineaire versneller. Typisch, een totale dosis van 30Gy in 10 fracties werd geleverd aan de PTV met behulp van de antero-posterior parallel tegenstelling portals.
Evaluatie van de behandeling en statistische analyse
De Eastern Cooperative Oncology Group performance status (PS) en de Palliatieve Prognostische index (PPI) werden gebruikt om patiënten [21, 22] te evalueren. PPI wordt berekend telkens betrokken op palliatieve prestaties schaal de hoeveelheid orale inname, en de aanwezigheid van oedeem, dyspnoe in rust en delirium. Patiënten worden verdeeld in groepen op basis van verwachte overlevingstijd: groep A, 4-5 maanden; groep B, 3 maanden; en groep C, minder dan 3 weken [22]. platen
patiënten werden beoordeeld vanaf het moment dat punt 30 dagen voor het begin van RT tot aan hun dood. De dag van hemostase werd gedefinieerd zonder endoscopische bewijzen de eerste dag na het starten RT dat alle van de volgende criteria gedurende ten minste 7 opeenvolgende dagen voldaan: een toename van hemoglobine tot meer dan 7,0 g /dL, geen bewijs van melaena en hematemesis, en geen indicatie voor bloedtransfusie. Patiënten die andere hemostatische procedures zoals IVR technieken of endoscopische procedures nodig waren gecategoriseerd als falende RT. Patiënten die bloedtransfusies na het bereiken van hemostase werden gecategoriseerd als recidiefbloedingen.
Hematologische studies werden ten minste één keer per week uitgevoerd. De verandering in hemoglobine werd bepaald door het evalueren van het laagste punt van 30 dagen voordat de bestraling en het niveau 30 dagen na het starten RT; t-test werd gebruikt om deze waarden te vergelijken. Toxiciteit werd geëvalueerd binnen 30 dagen na de inleiding van RT met behulp van het National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, versie 4.0.
Biologisch effectieve dosis (BED) is een geschatte hoeveelheid van de verschillende fractionering regimes te vergelijken. Alfa- /beta-verhouding van 10 voor adenocarcinomen, werd BED berekend voor elk geval.
Recidief bloeding overleving (RFS) gemeten vanaf de eerste dag van RT totdat opnieuw bloeden plaatsgevonden of overlijden door welke oorzaak plaatsvond. Recidiefbloedingen werd vastgesteld op day1 van RT voor patiënten die nooit bereikte hemostase. Overall survival (OS) werd gemeten vanaf de eerste dag van RT tot overlijden. De mediane RFS en OS werden bepaald met de Kaplan-Meier-methode. Statistische analyse werd uitgevoerd onder toepassing van JMP-software, versie 10.0.2 (Statistical Analysis Software, Inc., Cary, NC). Statistische significantie werd vastgesteld op 0,05 (met behulp van 2-tailed testing).
Resultaten
Patient kenmerken
Patient kenmerken staan ​​in tabel 1. De mediane follow-up tijd was 35,4 maanden (range, 0,9-82,0 maanden ). De mediane leeftijd van de patiënten was 61 jaar. Mannelijke patiënten overheerste, en 67% van alle patiënten had een slechte PS. Een totaal van acht patiënten (53%) waren PPI groep B, en zes patiënten (40%) waren in groep C. De overheersende histologie was slecht gedifferentieerd adenocarcinoom in zeven patiënten (47%), en de tumor werd in de maag lichaam 11 patiënten (73%). Alle patiënten hadden gemetastaseerde ziekte, en 10 (67%) hadden orgaan metastasen. Elf patiënten (73%) had twee of meer chemotherapie regimes voorafgaand aan begin RT (mediaan, 3 behandelingen) .table ontvangen 1 Patient kenmerken
Kenmerken
Radiotherapie
Chemoradiotherapyb

Total
(n
= 10)% (n
)
(n
= 5)% (n
)

(n
= 15)% (n
)
Leeftijd (jaar)
mediaan (bereik)
62 (57-87)
53 ( 42-71)
61 (42-87)
Sex
Man
70 (7)
80 (4)
73 (11)
ECOG performance status
1
0
20 (1)
1 (7) 2
30 (3)
20 (1) verhuur 4 (26)
3
70 (7)
60 (3)
10 (67)
Palliatieve prognostische index groep [22]
Een
0
20 (1)
7 ( 1)
B
70 (7)
20 (1)
53 (8)
C
30 (3)
60 (3)
40 ( 6)
Histologisch soort
goed gedifferentieerd
10 (1)
20 (1)
13 (2)
Matig gedifferentieerd
50 (5)
20 ( 1)
40 (6)
slecht gedifferentieerde
40 (4)
60 (3)
47 (7)
Locatie
esofagogastrische knooppunt
20 (2 )
40 (2)
27 (4)
Gastric corpus
80 (8)
60 (3)
73 (11)
gemetastaseerde Sitea
lymfe nodes
60 (6)
80 (4)
67 (10)
lever
60 (6)
60 (3)
60 (9)
buikvlies
30 (3)
60 (3)
40 (6)
Voorafgaand chemotherapeutische regime
0
10 (1)
0
7 (1) 1
20 (2)
20 (1)
20 (3) 2
10 (1)
20 (1)
13 (2)
3 of meer
60 (6)
60 (3)
60 (9)
latere chemotherapyc
Ja
20 (2)
60 (3)
33 (5)
Radiotherapie dosis (Gy)
30
80 (8)
80 (4)
80 (12) Restaurant > 30
10 (1)
20 (1)
13 (2) Restaurant < 30
10 (1)
0
7 (1)
Biologisch effectieve dosis (GY10)
mediaan (bereik)
39 (23,4-43,2)
39 (39-48)
39 (23-48)
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
aOverlapped data
bPaclitaxel in 1; paclitaxel en trastuzumab in 1; methotrexaat + 5-fluoruracil (5-FU) in 1; oxaliplatine + foliumzuur + 5-FU in 1; lage dosis cisplatine + 5-FU in 1
cPaclitaxel in 2; methotrexaat + 5-FU in 1; docetaxel in 1; trastuzumab + lapatinib in 1
Concurrent chemotherapie werd toegediend op de vijf patiënten (33%). De behandelingen waren als volgt: wekelijkse paclitaxel, paclitaxel en wekelijkse trasutuzumab, methotrexaat en 5-fluorouracil (5-FU), lage dosis cisplatine en 5-FU, en FOLFOX (oxaliplatin, folinezuur en 5-FU). In vergelijking met de gelijktijdige chemoRT groep, de RT-groep was ouder in mediane leeftijd. PPI groep C en peritoneale uitzaaiingen waren minder in RT alleen groep. De andere achtergrond factoren evenwicht tussen de twee groepen. Chemotherapie na voltooiing van RT als volgt: wekelijks paclitaxel bij twee patiënten, methotrexaat en 5-FU in een patiënt, en trastuzumab lapatinib in één patiënt en docetaxel bij één patiënt. Daaropvolgende chemotherapie werd toegediend aan twee patiënten (20%) in RT alleen groep en drie patiënten (60%) in chemoRT groep Treatment resultaten
.
Twaalf patiënten (80%) kregen de dosis-fractie regime van 30 Gy in 10 fracties overeenkomende met 39 Gy BED 10. De anderen werden gepland als 40Gy in 20 fracties, 36Gy in 18 fracties, en 30Gy in 12 fracties voor één patiënt, respectievelijk; Deze doses werden alle behalve één patiënt (93%) (Tabel 1) voltooid. Een patiënt met uitzaaiingen hersenen stopgezet RT na het bereiken van hemostase vanwege onrust tijdens de bestraling. Alle patiënten werden behandeld met ondersteunende geneesmiddelen zoals protonpompremmers, tranexam zuur en lokale trombine.
Elf patiënten (73%) bereikt hemostase. De mediane tijd tot haemostase was 2 dagen (range, 1-9 dagen). De mediane hemostatische stralingsdosis was 6 Gy (range, 3-21 Gy). Bij de vier patiënten gecategoriseerd als geen hemostase, niemand begonnen RT met trombocytopenie. Drie patiënten kregen RT alleen en één patiënt kreeg chemoRT. Eén patiënt werd gered door arteriële embolisatie techniek en stopte het bloeden. Geen werd uitgevoerd endoscopische procedures. De mediane hemoglobinegehalte voordat RT was 6,0 g /dL; Na 30 dagen was de mediane was 9,0 g /dL, een significante toename (p
< 0,001). De mediane aantal bloedplaatjes was 291.000 /mm 3 (range, 6,0-53,3) op de dag van het starten van RT. De mediaan van rode bloedcellen transfusie volume per maand aanzienlijk gedaald, van 1120 mL pre-RT 280 ml na het starten van RT (p
= 0,007) (afb. 1). Bij de 11 patiënten die hemostase bereikt, 4 ervaren opnieuw bloeden (36%). Ten tijde van opnieuw bloeden, het aantal bloedplaatjes minder dan 50.000 /mm 3 werd waargenomen bij één patiënt met diffuse intravasale stolling door beenmerg metastase. De mediane RFS was 27 dagen (95% vertrouwelijk interval [BI], 1-94 dagen) (Fig. 2). Fig. 1 Een vergelijking van de hemoglobinewaarden vóór en 30 dagen na aanvang van de maag radiotherapie (RT). De horizontale balken geven het gemiddelde (lange bar) en het bereik (korte staven). b Vergelijking van de hoeveelheid rode bloedcellen transfusie 30 dagen voor en 30 dagen na het begin maag RT. De horizontale balken geven het gemiddelde (lange bar) en het bereik (korte staven)
Fig. 2 recidief bloeding overleving (RFS) en algehele overleving (OS) na gastric radiotherapie
doodsoorzaak maag bloeden bij een patiënt (7%) en kanker progressie bij 12 patiënten (80%). Twee patiënten (13%) zijn nog in leven na afloop van de onderzoeksperiode. De mediane OS was 63 dagen (95% CI, 20-141 dagen) (afb. 2).
In de vijf patiënten van chemoRT goup, vier patiënten gestopt bloeden. Van hen, twee patiënten vertoonden respectievelijk later recidiefbloedingen 27 en 147 dagen. De mediane OS was 63 dagen (95% CI, 39-259 dagen).
Toxiciteit
Grade 1 misselijkheid en pleuravocht werden gedocumenteerd in twee patiënten. Vermoeidheid, braken en diarree werden opgemerkt in elk één patiënt. Eén patiënt vereist behandeling voor graad 2 hypertensie na het bereiken van hemostase. Als gevolg van de gelijktijdige of daaropvolgende chemotherapie werd Graad 3/4 neutropenie gedocumenteerd in 3 patiënten. Graad 4 trombocytopenie en creatinineverhoging ontwikkeld bij een patiënt per vaststellingen we toegeschreven aan ziekteprogressie (tabel 2) .table 2 Behandeling toxiciteit
Toxicity

Grade

1

2

3

4

Nausea
2
0
0
0
Vomiting
1
0
0
0
Diarrhea
1
0
0
0
Fatigue
1
0
0
0
Pleural effusie 2
0
0
0
Hypertensie
0 1
0
0
creatinine verhoogd 1
0
0 1
bilirubine increased
2
1
0
0
Neutropenia
3
0
1
2
Thrombocytopenia
2
1
0
1
Discussie
Maagkanker is onvoldoende gevoelig voor RT alleen; Zo zijn multimodale therapeutische benaderingen met chirurgie en chemotherapie ontwikkeld [2-6, 23]. Henning et al. toonde een voordeel locoregionale controle bij patiënten die chemo die een dosis van meer dan 54 Gy ontvingen, maar geen OS voordeel werd [24]. Echter, vanuit het oogpunt palliatieve, Asakura et al. gemeld dat een stralingsdosis van 30 Gy in tien breuken voldoende controle bloeden van maagkanker [15]. De hemostatische mate bij het onderhavige onderzoek is bijna hetzelfde als Asakura et al en ondersteunt de resultaten.
Het mechanisme van hemostase geïnduceerd door bestraling niet duidelijk. De bestralingsprocedure wordt algemeen aangenomen dat bloedplaatjes aggregatie of de vasculaire endotheelcellen beschadigen. Straling ook aangetoond dat embolie vaartuigen induceren, zowel in vitro als in vivo

[25-27]. In de preklinische experimentele modellen van ratten en muizen wordt waargenomen bloedplaatjesaggregatie 3 minuten na bestraling [28], met weefselfactor (primaire initiator van de bloedstolling, uitgedrukt op perifere mononucleaire cellen) vertonen die na 1 dag. Stollingsactiviteit is waargenomen voor de duur van 7 dagen [29]. Deze mechanismen kunnen het begin van de hemostatische reactie op RT waargenomen bij onze patiënten te ondersteunen.
OS en RFS worden sterk geassocieerd met de individuele kenmerken van de patiënt. Eerdere rapporten van de palliatieve RT uitgevoerd maag bloeden had studie populaties van 30-40% chemo-naïeve patiënten; 60-80% had een goede PS (PS1 /2). Onze studie bevolking was 7% chemo- naïef, en 33% had een goede PS; vandaar de prognose van onze patiënten is de armste tot dusver gerapporteerd. Veertien van onze patiënten (93%) werden gecategoriseerd als PPI groep B of C, een bevinding die een prognose van minder dan 3 maanden overleven verleent maar geeft ook potentiële voordeel van het gebruik van RT. Bij patiënten met een dergelijke beperkte levensduur, is het belangrijk om minimaal invasieve behandeling methoden waar mogelijk. Gehypofractioneerde RT was eerder onderzocht in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie, voor de behandeling van patiënten met blaaskanker die niet geschikt zijn voor curatieve behandeling en die naar schatting 3-maands overleving prognose [11]. Een dosis van 21 Gy in 3 fracties, uitgebracht op alternatieve weekdagen dan 1 week, en een dosis van 35 Gy in 10 fracties, overgegeven 2 weken, geproduceerd verbetering van de symptomen in 64 en 71% van de patiënten, zonder aanwijzingen verschil in effectiviteit of toxiciteit tussen de doseringsgroepen. Gehypofractioneerde RT kan meer late toxiciteit induceren bij patiënten met andere vormen van kanker [30], zodat wordt alleen aanbevolen voor patiënten met een beperkte levensverwachting. Bij het vaststellen van AGC ongevoelig standaard chemotherapie, kan gehypofractioneerde RT optie voor patiënten in PPI groep B of C.
Eerdere studies hebben geen informatie over de doodsoorzaak bij hun patiënten. Hoewel onze resultaten vrij voorbarig kan zijn, met twee patiënten nog in leven, 80% van onze patiënten overleden aan progressie van de ziekte, het tentoonstellen van orgaanfalen of lichamelijke verzwakking, niet bloeden uit de maag.
Een van de belangrijkste beperkingen van de huidige studie is de selectiemethode patiënt. We uitgesloten twee patiënten van de analyse, omdat ze eerder had ondergaan intravasculaire katheter embolisatie. Eén van deze patiënten bereikte hemostase met RT alleen, maar de andere patiënt nooit gestopt bloeden en ging over om te sterven van bloeding. Een studie van de patiënten had aanhoudende bloeding na het starten RT staan ​​onderging IVR reddingsbehandeling een pseudo, gedetecteerd langs een tak van de linker slagader maag. De voorwaarde gemeen deze 3 patiënten hemorragische shock, die een indicator van ongeschiktheid RT kan zijn. Andere beperkingen van deze studie zijn de kleine steekproef en de retrospectieve, single-instelling studie design.
Conclusies
Kortom, onze resultaten, hoewel beperkt, wijzen erop dat palliatieve RT een nuttige behandeling optie om de maag bloeden onder controle kan zijn bij patiënten met inoperabele AGC. Patiënten die reageren op de behandeling meestal bereiken hemostase binnen 2 dagen, en de voordelen aanhouden langer dan 1 maand. Deze patiënten kunnen de dood te voorkomen van bloedingen. Aanvullend onderzoek is nodig om de ideale RT dosis te verduidelijken en om de meest geschikte kandidaten voor behandeling selecteren
Afkortingen
AGC:.
Geavanceerd maagkanker
RT:
Radiotherapie
IVR:
Interventional radiologie
CT:
Computed tomography


CTV:
klinische doelvolume
PTV:
Planning behandeling volume
PS: Rendement van het Fonds de status
PPI:
Palliatieve prognostische index
BED:
Biologisch effectieve dosis


RFS:
recidief bloeding overleving
OS:
Totale overleving
5-FU :
5-fluorouracil
CI:
Confidential interval
verklaringen
Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen. bijdragen
Authors '
CK en MN voorgesteld het onderzoek. CK was verantwoordelijk voor de algehele coördinatie van onderzoek, waaronder het verzamelen van gegevens, transcriptie van de gegevens, statistische analyse en schreef het eerste ontwerp van het manuscript. KS de studie begrip beoordeeld, en kritisch te herzien van het manuscript. MN deelgenomen aan de herziening van het manuscript. DT herziene het manuscript. TU nam deel aan de bespreking van de studie-concept en de herziening van het manuscript. HT herziene de studie begrip waaronder cohort selectie en transcriptie van de gegevens, en de ontwerp-manuscript. NT herziene het manuscript. TK onder toezicht van de studie en een herziening van de manuscript. KM onder toezicht van de studie en nam deel aan de herziening van het eerste concept en het manuscript. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Beheer van fase één en twee-E gastric grootcellig B-cellymfoom: alleen chemotherapie of een operatie gevolgd door chemotherapie
• Fenylalanine flux en maaglediging worden niet beïnvloed door vervanging van caseïne met wei-eiwitten in de voeding van volwassen katten consumeren frequent kleine meals