Эффективность паллиативной лучевой терапии желудочных кровотечений у больных с неоперабельным раком желудка: ретроспективное когортное study

Эффективность паллиативной лучевой терапии желудочных кровотечений у больных с неоперабельным раком желудка: ретроспективное исследование когорты
Аннотация
фон
Кровотечение негативно влияет на качество жизни у больных с неоперабельным раком желудка и имеет потенциал, чтобы быть смертельными. При переливании крови и эндоскопический гемостаз неудачны, чтобы остановить кровотечение, излучение желудка выбран в пациентах с неподходящим условием хирургии. Мы провели ретроспективное исследование когорты для выяснения полезности лучевой терапии при лечении желудочных кровотечений, особенно для пациентов с ограниченной продолжительностью жизни.
Методы
Мы оценивали эффективность и безопасность паллиативной лучевой терапии у пациентов с распространенным раком желудка в период с января 2007 года и декабрь 2012 года в Айти онкологического центра больницы. Все пациенты имели желудочное кровотечение, требующее переливания крови. Мы определили гемостаза как увеличение уровня гемоглобина до более чем 7,0 г /дл вместе с прекращением мелена или кровавая рвота в течение по крайней мере 1 недели.
Результаты
За исследуемый период, 313 прогрессирующих больных раком желудка лечение в нашем учреждение. Из этих 17 пациентов получали желудка лучевой терапии, чтобы остановить кровотечение. Два пациента были исключены из анализа из-за комбинированного лечения внутрисосудистого эмболизации. Одиннадцать из 15 пациентов (73%) прошли два или более предыдущих режимов химиотерапии. Десять пациентов (67%) имели статус производительности Eastern Cooperative Oncology Group 3 и 14 пациентов (93%) были в паллиативного прогностического индекса группы B или C. Медиана общей сложности планируется доза облучения составляла 30 Гр за 10 фракций. При медиане интервалом в 2 дня после начала лучевой терапии, у 11 больных (73%) достигли гемостаза; повторное кровотечение наблюдалось у четырех пациентов (36%). Средний уровень гемоглобина до начала лучевой терапии была значительно увеличена с 6,0 до 9,0 г /дл (р
< 0,0001). Средний объем трансфузии эритроцитов значительно снизилась с 1120 до 280 мл (р = 0,007
). Средний показатель рецидива кровотечения периода без выживаемости составила 27 дней, при средней общей выживаемости на 63 дней. Причиной смерти было кровотечение у 1 больного (7%) и прогрессии рака без кровотечения у 12 больных (80%). Там не было никаких серьезных побочных действий, вызванных лучевой терапией.
Выводы
Паллиативная лучевая терапия при желудочных кровотечений достигает гемостаза в течение короткого промежутка времени. Это, как представляется, является полезным вариантом лечения, особенно у пациентов с терминальной стадией, неоперабельным раком желудка.
Ключевые слова
рак желудка Паллиативная помощь Лучевая гемостаза Кровотечение фон
Аденокарцинома желудка является значительным недуг, с во всем мире заболеваемость более чем 900 000, в результате чего 700 000 случаев смерти в 2012 году [1]. У больных с ранними стадиями рака желудка, как правило, хирургическое лечение и с усовершенствованным локорегионального заболевания лечат мультимодального подхода, такие как операции с последующей химиотерапией или химиорадиотерапии [2-4] или периоперационной химиотерапии или химиолучевой [5, 6]. Для пациентов с поздними стадиями рака желудка (AGC), качество жизни негативно сказывается, когда опухоль вызывает обструкцию и такие симптомы, как боль или кровотечение. Уровень гемоглобина менее 6,5 г /дл относится к категории жизни threatning, переливание крови является единственным вариантом вмешательства для пациентов, которые требуют немедленной коррекции анемии. Согласно руководящим принципам, опубликованным Американской ассоциацией банков крови, переливание рекомендуется для госпитализированных пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний таргетирования порог уровня гемоглобина от 7 до 8 г /дл и в зависимости от их симптомов. [7] радиотерапии (RT) иногда используется для лечения тяжелой анемии из-за желудочного кровотечения у пациентов с АРУ, которые не могут пройти операцию, эндоскопию или внутрисосудистого эмболизации. Эффективность РТ кровотечений оценивали у пациентов с раком немелкоклеточного клеток легкого, рак шейки матки и рак мочевого пузыря [8-11]. У пациентов с АРУ, между 54 и 80% способны достичь гемостаза с RT [12-17]. У пациентов, закончивших в дозе 30 Гр и более, 91% являются кровоостанавливающим в течение 1 месяца [16]. Время выживания пациентов с АРУ, которые не стандартной химиотерапии, как сообщается, 3.8-4.3 месяцев [18-20]. В настоящем исследовании мы попытались уточнить эти измерения, ориентируясь на интервале для достижения гемостаза после начала RT и возможную причину смерти у пациентов с АРУ. Эти параметры могут быть более важными для пациентов, которые ищут паллиатив, а не лечебной терапии.
Методы
Пациенты
Для этого ретроспективного когортного исследования, мы рассмотрели отчеты пациентов с неоперабельной АРУ, получавших паллиативный RT для управления желудка кровотечение. Все пациенты проходили лечение в Айти онкологического центра больницы в период с января 2007 года по декабрь 2012 года Основные критерии включения были: гистологически доказано неработоспособное аденокарциномы в желудке или в пищеводножелудочное соединение, эндоскопически подтвердил желудочное кровотечение, и по меньшей мере один переливание крови вводят, чтобы улучшить анемию Перед RT.
в общей сложности 313 пациентов с АРУ лечились в нашем учреждении в течение периода исследования. Из них 17 пациентов получили желудка RT для гемостаза. У двух пациентов с геморрагическим шоком были исключены из анализа из-за истории интервенционной радиологии процедур (IVR), административные функции которых в течение 7 дней с момента начала РТ. Все пациенты дали письменное информированное согласие на лечение. Обзор совет Айти Cancer Center одобрил это исследование и считается информированное согласие ненужное из-за его ретроспективного характера.
Планирование радиотерапии
RT проводили с использованием системы 3-мерного планирования излучения с 5 или 10 мм толщина среза компьютерной томографии (CT) изображения. Клинический целевой объем (ТКЭ) был определен в качестве первичного поражения, с адекватными краями, основанные на результатах эндоскопического исследования как и КТ-изображений. Региональные лимфатические узлы не были включены в CTV. Объем планирование лечения (PTV) создается из CTV добавления маржи для клинического лечения настройки. Все пациенты получали с использованием внешних 10-MV пучки фотонов от линейного ускорителя. Как правило, общая доза 30Gy в 10 фракций был доставлен в PTV с использованием переднезадней параллельных против порталов.
Оценка лечения и статистического анализа
The Eastern Cooperative статусом Oncology Group (PS) и паллиативного прогностические Index (PPI) были использованы для оценки пациентов [21, 22]. PPI рассчитывается для каждого конкретного случая на основе паллиативного шкале производительности, количество перорального приема, а также наличие отека, одышку в состоянии покоя, и бредом. Пациенты разделены на группы в соответствии с прогнозируемым время жизни: группы А, от 4 до 5 месяцев; группа В, 3 месяца; и группа С, менее 3-х недель [22]. Записи
Пациентов были рассмотрены с момента времени, за 30 дней до начала не RT до их смерти. На следующий день гемостаза был определен без эндоскопического доказательств, как в первый день после запуска RT, который удовлетворяет всем следующим критериям, по крайней мере 7 дней подряд: повышение гемоглобина до более чем 7,0 г /дл, без признаков мелена или кровавая рвота, и нет показаний для переливания крови. Пациенты, которые требуются другие гемостатические процедуры, такие как методы IVR или эндоскопических процедур были классифицированы как не RT. У пациентов, получавших переливание крови после достижения гемостаза были отнесены к категории повторного кровотечения.
Гематологические исследования проводились не реже одного раза в неделю. Изменение уровня гемоглобина определяли путем оценки самого низкого уровня за 30 дней до начала облучения и уровня через 30 дней после начала RT; T-тестирование использовали для сравнения этих значений. Токсичность оценивали в течение 30 дней с момента инициации RT с использованием критериев Национального института рака общетоксического, версия 4.0.
Биологически эффективная доза (BED) является приблизительное количество, чтобы сравнить различные схемы фракционирования. Использование альфа /бета отношение 10 для аденокарциномы, BED была рассчитана для каждого случаев.
Повторного кровотечения выживаемость без (RFS) не было измерено с первого дня РТ, пока либо произошло повторное кровотечение или смерть от любой причины имели место. Повторного кровотечения была установлена ​​на уровне день1 РТ для пациентов, которые никогда не достигали гемостаза. Общая выживаемость (OS) была измерена с первого дня РТ, пока не наступила смерть. Медиана RFS и ОС были определены с использованием метода Каплана-Мейера. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения JMP, версия 10.0.2 (статистический анализ Software, Inc., Cary, NC). Статистическая значимость была установлена ​​на уровне 0,05 (с использованием 2-хвостами тестирование).

Результаты Характеристики пациентов
Характеристики больных приведены в таблице 1. Средний период наблюдения раз был 35,4 месяцев (диапазон 0.9-82.0 месяцев ). Средний возраст пациентов составил 61 лет. Пациенты мужского пола преобладало, и 67% всех пациентов имели плохое PS. В общей сложности восемь пациентов (53%) были в PPI группе В, и шесть пациентов (40%) были в группе C. Доминирующим было гистологическое исследование слабо дифференцированы аденокарциномы у семи пациентов (47%), а опухоль располагалась в желудочном тело у 11 больных (73%). Все пациенты имели метастазы, и 10 (67%) имели метастазы органов. Одиннадцать пациентов (73%) получили два или более схем химиотерапии до начала RT (медиана, 3 схемы лечения) .table 1 пациента характеристики
Характеристики

радиотерапии

Chemoradiotherapyb

Общий


(п
= 10)% (п
)

(п
= 5)% (п
) <бр>
(п
= 15)% (п
)

Возраст (лет)
Медиана (диапазон)
62 (57-87) 53
( 42-71)
61 (42-87) Любительские секс
Мужской
70 (7) 80
(4)
73 (11)
статус производительности ECOG <бр> 1
0
20 (1)
1 (7) страница 2 из 30 (3)
20 (1)
4 (26)
3
70 (7) 60
(3)
10 (67)
Паллиативная прогностический индекс группы [22]

0
20 (1)
7 ( 1)
B
70 (7)
20 (1)
53 (8)
C
30 (3) 60
(3)
40 ( 6)
гистологического типа
хорошо дифференцированы
10 (1)
20 (1)
13 (2)
умереннодифференцированная
50 (5) 20 (
1)
40 (6)
малодифференцированных
40 (4) 60
(3)
47 (7)
Расположение
пищеводножелудочное соединение
20 (2 )
40 (2)
27 (4)
Желудочный корпус
80 (8) 60
(3)
73 (11)
Метастатическим Sitea
лимфа узлы
60 (6) 80
(4)
67 (10)
Печень
60 (6) 60
(3)
60 (9)
Брюшина
30 (3) 60
(3)
40 (6)
До химиотерапевтического режима
0
10 (1)
0
7 (1)
1
20 (2)
20 (1)
20 (3) страница 2 из 10 (1)
20 (1)
13 (2)
3 или более
60 (6) 60
(3)
60 (9)
Последующее chemotherapyc
Да
20 (2) 60
(3)
33 (5)
доза радиотерапии (Гр)
30
80 (8)
80 (4)
80 (12)
≫ 30
10 (1)
20 (1)
13 (2)
&л; 30
10 (1)
0
7 (1)
Биологически эффективная доза (Gy10)
Медиана (диапазон)
39 (23.4-43.2)
39 (39-48)
39 (23-48)
ЭГ
Eastern Cooperative Oncology Group
данные aOverlapped
bPaclitaxel в 1; паклитаксел и трастузумаб в 1; метотрексат + 5-фторурацил (5-ФУ) в 1; оксалиплатин + фолиевая кислота + 5-ФУ в 1; низкая доза цисплатин + 5-ФУ в 1
cPaclitaxel в 2; метотрексат + 5-ФУ в 1; доцетаксел в 1; трастузумаб + Лапатиниб в 1
Параллельное химиотерапии вводили у пяти пациентов (33%). Эти режимы были следующими: еженедельно паклитаксел, еженедельно паклитаксел и trasutuzumab, метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ), низкие дозы цисплатин и 5-ФУ и FOLFOX (оксалиплатин, фолиновой кислоты и 5-ФУ). По сравнению с параллельной chemoRT группой, то одна группа RT была старше в средний возраст. группа PPI С и перитонеальные метастазы были менее в РТ только группе. Другие фоновые факторы были сбалансированы между двумя группами. Химиотерапия схемы лечения после завершения РТ были следующие: еженедельно паклитаксел у двух пациентов, метотрексат и 5-ФУ у одного пациента, трастузумаба и лапатиниба у одного пациента, и доцетаксела у одного пациента. После химиотерапии вводили в РТ только группе и в группе chemoRT трех пациентов (60%) двух пациентов (20%).
Результаты лечения
Двенадцать пациентов (80%) получили режим дозы фракции 30 Гр в 10 фракций, соответствующих BED 39 Гр <югу> 10. Остальные были запланированы, как 40Gy в 20 фракций, 36Gy в 18 фракций, и 30Gy в 12 фракций для одного пациента соответственно; Эти дозы были завершены во всех, кроме одного пациента (93%) (таблица 1). Один пациент с метастазами в головной мозг прекращено RT после достижения гемостаза из-за беспокойства во время облучения. Все пациенты получали поддерживающие препараты, такие как ингибиторы протонной помпы, Транексам кислоты и местного тромбином.
Одиннадцать пациентов (73%) достигли гемостаза. Среднее время до гемостаза было 2 дня (диапазон 1-9 дней). Медиана кровоостанавливающее доза излучения составляла 6 Гр (диапазон, 3-21 Гр). В четырех пациентов, отнесенных к категории не гемостаза, никто не начал RT с тромбоцитопении. Три пациента получили RT один и один пациент получил chemoRT. Один пациент был спасен методом артериальной эмболизации и остановил кровотечение. Никто не проводили эндоскопические процедуры. Средний уровень гемоглобина до того РТ составила 6,0 г /дл; после того, как 30 дней, средний показатель составил 9,0 г /дл, значительное увеличение (р
&л; 0,001). Средний показатель количества тромбоцитов 291000 /мм 3 (диапазон 6.0-53.3) в день запуска RT. Медиана эритроцитов объем трансфузии в месяц значительно снизились, от 1120 мл до RT до 280 мл после запуска RT (р
= 0,007) (рис. 1). В 11 пациентов, которые достигли гемостаза, 4 опытных повторное кровотечение (36%). Во время повторного кровотечения, количество тромбоцитов менее 50000 /мм 3 наблюдалась у одного больного с внутрисосудистой коагулопатии диссеминированного из-за костного метастаза мозга. Медиана RFS составила 27 дней (95% доверительный интервал [ДИ], 1-94 дней) (рис. 2). Инжир. 1. Сравнение уровня гемоглобина до и 30 дней после начала желудка лучевой терапии (RT). Горизонтальные полосы представляют собой средние значения (длинный бар) и диапазон (короткие полосы). б Сравнение количества трансфузии красных кровяных клеток за 30 дней до и 30 дней после начала желудка RT. Горизонтальные полосы представляют собой средние значения (длинный бар) и диапазон (короткие полосы)
рис. 2-повторного кровотечения выживаемости без (RFS) и общей выживаемости (ОВ) после лучевой терапии желудка
Причиной смерти было желудочное кровотечение у одного пациента (7%) и прогрессирования рака у 12 пациентов (80%). Два пациента (13%) были еще живы в конце периода исследования. Медиана ОВ составила 63 дней (95% ДИ, 20-141 дней) (рис. 2).
В пяти пациентов chemoRT GoUp, четверо пациентов остановили кровотечение. Из них два пациента показали рецидива кровотечения 27 и 147 дней спустя соответственно. Медиана ОВ составила 63 дней (95% ДИ, 39-259 дней).
Токсичность
Grade 1 тошнота и плеврит были зафиксированы у двух пациентов. Усталость, рвота, диарея и были отмечены у одного пациента в каждой. Одному пациенту потребовалось лечение 2-й степени гипертензии после достижения гемостаза. В результате одновременного или последующего химиотерапии, 3/4 степени нейтропении была документирована у 3 пациентов. 4-го класса тромбоцитопении и возвышения креатинина разработан у одного пациента каждый, результаты мы приписываемые до прогрессирования заболевания (таблица 2) .table 2 Лечение
токсичность Toxicity

Grade

1

2

3

4

Nausea
2
0
0
0
Vomiting
1
0
0
0
Diarrhea
1
0
0
0
Fatigue
1
0
0
0
Pleural выпот страница 2 0 0

0
Гипертония
0

1 0 0

Креатинин увеличилось

1 0
0
1
билирубин increased
2
1
0
0
Neutropenia
3
0
1
2
Thrombocytopenia
2
1
0
1
Обсуждение
Рак желудка не адекватно чувствительны к только РТ; Таким образом, мультимодальные терапевтические подходы с хирургическим вмешательством и химиотерапией, были разработаны [2-6, 23]. Хеннинг и др. показали преимущество в локорегионарной контролем у пациентов, перенесших химиолучевом, которые получили дозу больше, чем 54 Гр, но никакой пользы OS не было замечено [24]. Тем не менее, от паллиативного точки зрения, Asakura и соавт. Сообщается, что доза облучения 30 Гр в течение десяти переломов является адекватным для контроля кровотечения из рака желудка [15]. Кровоостанавливающее скорость наблюдается в настоящем исследовании, почти такой же, как Асакура и др и поддерживает их результаты.
Механизм гемостаза, вызванного облучением четко не определены. Процедуру облучения широко распространено мнение, агрегировать тромбоциты или повреждать эндотелиальные клетки сосудов. Излучение также было показано, чтобы вызвать эмболию сосудов, как в лабораторных условиях
и в естественных условиях
[25-27]. В доклинических экспериментальных моделях крыс и мышей, агрегации тромбоцитов наблюдается через 3 минуты после облучения [28], с тканевым фактором (первичного инициатора свертывания крови, выраженное в периферических мононуклеарных клетках) появляются через 1 день. Прокоагулянтную активность наблюдается на протяжении 7 дней [29]. Эти механизмы могут поддерживать ранний кровоостанавливающее ответ на RT наблюдается у наших пациентов.
OS и RFS тесно связаны с индивидуальными особенностями пациента. Предыдущие отчеты паллиативной РТ, выполненные для желудочного кровотечения имели исследования популяции 30-40% химио-наивным пациентов; 60-80% имели хороший PS (PS1 /2). Наше исследование население составляло 7% химио- наивным, а 33% имели хороший PS; следовательно, прогноз наших пациентов является беднейшей сообщалось до сих пор. Четырнадцать из наших пациентов (93%) были отнесены к категории группы PPI В или С, нахождения, предусматривающим прогноз менее 3-х месяцев выживания, но также указывает на потенциальную выгоду от использования RT. У пациентов с такой ограниченной продолжительностью жизни, важно использовать минимально инвазивные методы лечения, когда это возможно. Hypofractionated RT ранее был исследован, в рандомизированном контролируемом исследовании, для лечения пациентов с раком мочевого пузыря, которые являются непригодными для медицинского лечения и которые, по оценкам, 3-месячный прогноз выживаемости [11]. Доза 21 Гр за 3 фракции, приведены на альтернативные рабочие дни в течение 1 недели, а доза 35 Гр за 10 фракций, учитывая более 2-х недель, произведено улучшение симптомов у 64 и 71% больных соответственно, без признаков разница в эффективности или токсичности между дозовых групп. Hypofractionated RT может вызвать более поздней токсичности у пациентов с другими типами рака [30], поэтому рекомендуется только для пациентов с ограниченной продолжительностью жизни. В настройках AGC восприимчивых к стандартной химиотерапии, hypofractionated RT может быть вариант для пациентов в группе PPI B или C.
Предыдущие исследования не предоставили информации о причинах смерти в своих пациентов. Хотя наши результаты могут быть довольно преждевременно, с двумя пациентами до сих пор живут, 80% наших пациентов умерли от прогрессирования заболевания, показывая отказ органа или физическое состояние больных, а не кровотечение из желудка.
Одним из главных ограничений настоящего исследования является метод отбора пациентов. Мы исключили двух пациентов из анализа, потому что они ранее подверглись внутрисосудистого катетера эмболизации. Один из этих пациентов достигли гемостаза с РТ в одиночку, но другой пациент никогда не прекращал кровотечение и пошел дальше, чтобы умереть от кровотечения. Один из пациентов исследование было продолжающееся кровотечение после запуска RT в одиночку и прошли лечение IVR спасательную для псевдоаневризмы, обнаружены вдоль ветви левой желудочной артерии. Общим условием этих 3-х пациентов является геморрагический шок, который может быть показателем непригодности для РТ. Другие ограничения данного исследования являются небольшой размер выборки и дизайн ретроспективный, одного учреждения исследования.
Выводы
В заключение, наши результаты, хотя и ограниченные, позволяют предположить, что паллиативная RT может быть полезным вариантом лечения для управления желудочное кровотечение у пациентов с неоперабельной АРУ. Пациенты, которые отвечают на лечение, как правило, достичь гемостаз в течение 2-х дней, а также преимущества сохраняются в течение более 1 месяца. Эти пациенты могут избежать смерти от кровотечения. Дополнительное исследование необходимо для того, чтобы уточнить идеальную дозу RT и выбрать наиболее подходящих кандидатов для лечения
Сокращения
AGC:.
Расширенный рак желудка


RT:
радиотерапии


IVR:
интервенционной радиологии


КТ: Компьютерная томография



CTV:
клинический объем мишени


PTV:
Планирование объема лечения


PS:
Общее состояние


PPI:
паллиативного прогностического индекса


BED:
Биологически эффективная доза
<бр>
RFS:
выживание повторного кровотечения свободных


ОС:
Общая выживаемость


5-FU :
5-фторурацил


CI:
доверительный интервал на
Объявления
Конкурирующие интересы
авторы заявляют, что у них есть нет конкурирующих интересов. вклад
Авторского
CK и MN предложенные исследования. CK отвечает за общую координацию исследования, включая сбор данных, транскрипции данных, статистического анализа и написал первоначальный вариант рукописи. КС рассмотрел концепцию исследования, и критически пересмотрел рукопись. MN участвовал в пересмотре рукописи. DT отредактировали рукопись. TU участие в обсуждении концепции изучения и пересмотра рукописи. HT пересмотрел концепцию исследования, включая отбор когорты и транскрипции данных, и черновой рукописи. NT отредактировали рукопись. ТЗ контролировал исследование и отредактировали рукопись. КМ курировал исследования и участвовал в процессе пересмотра первоначальной концепции и рукописи. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• Управление стадии одного и двух-Е желудка большая В-клеточная лимфома: только химиотерапии или хирургии с пос…
• Фенилаланин поток и опорожнение желудка не влияет замена казеина с сывороточного белка в рационе взрослых ко…