Effekten av palliativ strålebehandling for mage blødning hos pasienter med operabel avansert magekreft: en retrospektiv kohortstudie

Effekten av palliativ strålebehandling for mage blødning hos pasienter med operabel avansert magekreft: en retrospektiv kohortstudie
Abstract
Bakgrunn
Bleeding negativt påvirker livskvaliteten hos pasienter med operabel avansert magekreft, og har potensial til å være dødelig . Når blodoverføring og endoskopisk hemostase er mislykket for å stoppe blødning, er stråling til magen valgt i pasienter med uegnet tilstand for kirurgi. Vi utførte en retrospektiv kohort studie for å avklare nytten av strålebehandling i behandling av mage blødning, særlig for pasienter med begrenset levetid.
Metoder
Vi evaluerte effekt og sikkerhet av palliativ strålebehandling hos pasienter med avansert magekreft mellom januar 2007 og desember 2012 i Aichi Cancer Center Hospital. Alle pasientene hadde mage blødninger som krever blodoverføring. Vi definerte hemostase som en økning i hemoglobinnivå til mer enn 7,0 g /dL sammen med opphør av melena eller blodig oppkast i minst en uke.
Resultater
I løpet av studieperioden, 313 avanserte magekreftpasienter behandlet i vår institusjon. Av disse 17 pasientene fikk mage strålebehandling for å stoppe blødningen. To pasienter ble ekskludert fra analysen på grunn av kombinert behandling av intra embolisering. Elleve av 15 pasienter (73%) hadde gjennomgått to eller flere tidligere kjemoterapiregimer. Ti pasienter (67%) hadde en Eastern Cooperative Oncology Group funksjonsstatus 3 og 14 pasienter (93%) var i palliativ prognostisk indeks gruppe B eller C. Median total planlagt stråledosen var 30 Gy i 10 fraksjoner. Ved en median intervall på 2 dager etter oppstart av strålebehandling, 11 pasienter (73%) oppnådd hemostase; ny blødning ble observert hos fire pasienter (36%). Median hemoglobinnivå før strålebehandling ble betydelig økt 6,0 til 9,0 g /dL (p
< 0,0001). Median volumet av røde blodlegemer transfusjon ble betydelig redusert fra 1120 til 280 ml (p
= 0,007). Median ny blødning overlevelse intervall var 27 dager, med en samlet median overlevelse på 63 dager. Dødsårsaken var blødning i en pasient (7%) og kreft progresjon uten blødninger hos 12 pasienter (80%). Det var ingen alvorlige bivirkninger som skyldes strålebehandling.
Konklusjoner
Palliativ strålebehandling for mageblødning oppnår hemostase innenfor en kort tidsramme. Dette synes å være et nyttig alternativ behandling, spesielt for pasienter med sluttstadiet, operabel avansert magekreft.
Nøkkelord
Magekreft Palliasjon Strålebehandling Hemostase Bleeding Bakgrunn
Adenokarsinom i magen er en betydelig sykdom, med en verdensomspennende forekomsten av mer enn 900 000, forårsaker 700 000 dødsfall i 2012 [1]. Pasienter med tidlig magekreft er vanligvis behandles kirurgisk og med avansert lokoregionalt sykdom behandles med multimodal tilnærming som for eksempel kirurgi etterfulgt av kjemoterapi eller kjemoradioterapi [2-4] eller perioperativ kjemoterapi eller kjemoradioterapi [5, 6]. For pasienter med avansert magekreft (AGC), er livskvalitet negativt påvirket når svulsten forårsaker obstruksjon og symptomer som smerte eller blødning. Hemoglobinnivå på mindre enn 6,5 g /dL er kategorisert som livsthreat, blodoverføring er den eneste intervensjon alternativ for pasienter som trenger øyeblikkelig korreksjon av anemi. Ifølge retningslinjene utgitt av American Association of Blood Banks, er transfusjon anbefales for innlagte pasienter uten hjerte- og karsykdom rettet mot terskelen til hemoglobinnivå på 7-8 g /dl og avhengig av sine symptomer. [7] Strålebehandling (RT) er noen ganger brukt til å behandle alvorlig anemi på grunn av mage blødning hos pasienter med AGC som ikke er i stand til å gjennomgå en operasjon, endoskopi, eller intravaskulær embolisering. Effekten av RT for blødning har blitt undersøkt hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft, kreft i livmorhalsen, og blærekreft [8-11]. Hos pasienter med AGC, mellom 54 og 80% er i stand til å oppnå hemostase med RT [12-17]. Hos pasienter som fullfører en dose på 30 Gy eller mer, 91% er hemostatisk innen en måned [16]. Overlevelsestiden av pasienter med AGC som ikke standard kjemoterapi er angivelig 3,8-4,3 måneder [18-20]. I denne studien, forsøkte vi å avgrense disse målingene, med fokus på intervall for å oppnå hemostase etter oppstart RT og eventuell dødsårsaken hos pasienter med AGC. Disse parametrene kan være mer viktig for pasienter som søker palliativ fremfor kurativ behandling.
Metoder
Pasienter
For denne retrospektive kohortstudie, vi anmeldt postene av pasienter med inoperabel AGC som fikk palliativ RT for å kontrollere mage blør. Alle pasientene ble behandlet ved Aichi Cancer Center Hospital mellom januar 2007 og desember 2012. De viktigste inklusjonskriteriene var: histologisk påvist ubrukelige adenokarsinom i magen eller i esophagogastric krysset, endoskopisk bekreftet mageblødning, og minst en blodoverføring administrert for å bedre blodmangel før RT., En totalt 313 pasienter med AGC ble behandlet ved vår institusjon i løpet av studieperioden. Av disse hadde 17 pasienter fikk gastrisk RT for hemostase. To pasienter med hemoragisk sjokk ble ekskludert fra analysen på grunn av en historie med intervensjonsradiologi (IVR) prosedyrer administrert innen 7 dager etter begynnelsen RT. Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke til behandling. Gjennomgangen styret i Aichi Cancer Center godkjent denne studien og anses informert samtykke unødvendig på grunn av sin retrospektive natur.
Strålebehandling
RT planlegging ble utført ved hjelp av tre-dimensjonale stråling planleggingssystem med 5 eller 10 mm skive tykkelse på computertomografi (CT) bilder. Den kliniske målvolum (CTV) ble definert som primær lesjon, med tilstrekkelige marginer, basert på resultatene av både endoskopisk undersøkelse og CT-bilder. Regionale lymfeknuter ble ikke inkludert i CTV. Planleggingen behandling volum (PTV) er opprettet fra CTV legge margin for klinisk behandling oppsett. Alle pasientene ble behandlet ved hjelp av eksterne 10-MV fotonstråler fra en lineær akselerator. Vanligvis ble en totaldose på 30Gy i 10 fraksjoner leveres til PTV hjelp av Antero-posterior parallelle motsetning portaler
. Evaluering av behandling og statistisk analyse
Eastern Cooperative Oncology Group performance status (PS) og Palliative Prognostic indeks (PPI) ble anvendt for å evaluere pasienter [21, 22]. PPI beregnes for hvert enkelt tilfelle på grunnlag av smertestillende middel ytelse målestokk, mengden av oralt inntak, og nærvær av ødem, dyspné ved hvile, og delirium. Pasientene er delt inn i grupper etter anslått overlevelse: gruppe A, 4 til 5 måneder; gruppe B, 3 måneder; og gruppe C, mindre enn 3 uker [22].
pasient poster ble gjennomgått fra tidspunktet 30 dager før oppstart RT inntil sin død. Dagen for hemostase ble definert uten endoskopisk bevis som den første dagen etter start RT at fornøyde alle følgende kriterier for minst 7 påfølgende dager: en økning i hemoglobin til mer enn 7,0 g /dL, ingen tegn på melena eller blodig oppkast, og ingen indikasjon for blodoverføring. Pasienter som kreves andre hemostatiske prosedyrer som IVR teknikker eller endoskopiske prosedyrer ble kategorisert som sviktende RT. Pasienter som fikk blodoverføringer etter å oppnå hemostase ble kategorisert som ny blødning.
Hematologiske studier ble utført minst en gang ukentlig. Endringen i hemoglobinnivået ble bestemt ved å evaluere det laveste punktet i 30 dager før du starter bestråling og nivået 30 dager etter start RT; t-tester ble benyttet for å sammenligne disse verdier. Toksisitet ble evaluert innen 30 dager etter at RT hjelp av National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, versjon 4.0.
Biologiske effektiv dose (BED) er en omtrentlig antall for å sammenligne de ulike fraksjoneringsregimer. Ved hjelp av alfa /beta-forhold på 10 for adenokarsinomer, ble BED beregnet for hvert tilfelle.
Ny blødning overlevelse (RFS) ble målt fra den første dagen av RT til enten ny blødning oppsto eller død uansett årsak fant sted. Ny blødning ble satt til day1 av RT for pasienter som aldri oppnådde hemostase. Total overlevelse (OS) ble målt fra den første dagen av RT inntil døden inntraff. Median RFS og OS ble bestemt ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Statistisk analyse ble utført ved bruk av JMP programvare, versjon 10.0.2 (Statistical Analysis Software, Inc., Cary, NC). Statistisk signifikans ble satt til 0,05 (ved hjelp av to-tailed testing).
Resultater
Pasient egenskaper
Pasient egenskaper er listet i tabell 1. Median oppfølgingstid var 35,4 måneder (range, 0.9-82.0 måneder ). Median pasientens alder var 61 år. Mannlige pasienter dominerte, og 67% av alle pasientene hadde en dårlig PS. I alt åtte pasienter (53%) var i PPI gruppe B, og seks pasienter (40%) var i gruppe C. Den dominerende histologi var dårlig differensiert adenokarsinom i sju pasienter (47%), og svulsten ble plassert i mage organ hos 11 pasienter (73%). Alle pasientene hadde metastatisk sykdom, og 10 (67%) med organmetastaser. Elleve pasienter (73%) hadde fått to eller flere kjemoterapiregimer før begynnelsen RT (median, 3 regimer) .table 1 pasientkarakteristika
Kjennetegn
Strålebehandling
Chemoradiotherapyb

Total
(n
= 10)% (n
) product: (n
= 5)% (n
)
product: (n
= 15)% (n
)
Alder (år)
Median (område)
62 (57-87)
53 ( 42-71)
61 (42-87)
Sex
Mann fra 70 (7)
80 (4)
73 (11)
ECOG funksjonsstatus
1
0
20 (1)
1 (7)
2
30 (3)
20 (1)
4 (26)
3
70 (7)
60 (3)
10 (67)
Palliativ prognostisk indeks gruppe [22], En
0
20 (1)
7 ( 1)
B
70 (7)
20 (1)
53 (8)
C
30 (3)
60 (3)
40 ( 6)
Histologisk typen
Vel differensiert
10 (1)
20 (1)
13 (2)
Moderat differensiert
50 (5)
20 ( 1)
40 (6)
Dårlig differensiert
40 (4)
60 (3)
47 (7)
beliggenhet
Esophagogastric krysset
20 (2 )
40 (2)
27 (4)
Gastric corpus
80 (8)
60 (3)
73 (11)
metastatisk Sitea
Lymfe noder
60 (6)
80 (4)
67 (10)
Liver
60 (6)
60 (3)
60 (9)
bukhinnen
30 (3)
60 (3)
40 (6)
Før kjemoterapeutiske regime
0
10 (1)
0
7 (1)
1 20 (2)
20 (1)
20 (3)
2
10 (1)
20 (1)
13 (2)
3 eller flere
60 (6)
60 (3)
60 (9)
Følgende chemotherapyc
Ja
20 (2)
60 (3)
33 (5)
Strålebehandling dose (Gy)
30
80 (8)
80 (4)
80 (12)
> 30
10 (1)
20 (1)
13 (2)
< 30
10 (1)
0
7 (1)
Biologisk effektiv dose (GY10)
Median (spredning)
39 (23,4 til 43,2)
39 (39-48)
39 (23-48)
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
aOverlapped data
bPaclitaxel i en; paclitaxel og trastuzumab i en; metotreksat + 5-fluorouracil (5-FU) på en; oksaliplatin + folinsyre + 5-FU i en; lav dose cisplatin + 5-FU i en
cPaclitaxel i to; metotreksat + 5-FU i en; docetaxel i en; trastuzumab + lapatinib i en
samtidig kjemoterapi ble administrert i fem pasienter (33%). Regimer var som følger: ukentlig paclitaxel, paclitaxel og ukentlig trasutuzumab, metotreksat og 5-fluorouracil (5-FU), lav-dose cisplatin og 5-FU, og FOLFOX (oksaliplatin, folinsyre og 5-FU). Sammenlignet med den samtidige chemoRT gruppen RT alene gruppen var eldre i median alder. PPI gruppe C og peritoneal metastaser var mindre i RT alene-gruppen. De andre bakgrunnsfaktorer ble balansert mellom de to gruppene. Kjemoterapiregimer etter fullført RT var som følger: ukentlig paclitaxel hos to pasienter, metotreksat og 5-FU i en pasient, trastuzumab og lapatinib i en pasient, og docetaxel hos en pasient. Påfølgende kjemoterapi ble administrert til to pasienter (20%) i RT alene-gruppen og tre pasienter (60%) i chemoRT gruppe behandlingsresultater
.
Tolv pasienter (80%) fikk dosefraksjonen regime med 30 Gy i 10 fraksjoner tilsvarende BED 39 Gy 10. De andre ble planlagt som 40Gy i 20 fraksjoner, 36Gy i 18 fraksjoner, og 30Gy i 12 fraksjoner for en pasient henholdsvis; disse dosene ble gjennomført i alt, men en enkelt pasient (93%) (tabell 1). En pasient med hjernemetastaser avviklet RT etter å oppnå hemostase på grunn av uro under bestråling. Alle pasientene ble behandlet med støttende medisiner som protonpumpehemmere, tranexam syre og lokal trombin.
Elleve pasienter (73%) oppnådde hemostase. Median tid til hemostase var 2 dager (område, 1-9 dager). Median hemostatiske Stråledosen var 6 Gy (område, 3-21 Gy). I de fire pasienter kategorisert som ikke hemostase, begynte ingen RT med trombocytopeni. Tre pasienter fikk RT alene og en pasient fikk chemoRT. En pasient ble reddet av arteriell embolisering teknikk og stoppet blødningen. Ingen ble utført endoskopiske prosedyrer. Median hemoglobinnivået før RT var 6,0 g /dl; etter 30 dager, var medianen 9,0 g /dL, en betydelig økning (p
< 0,001). Median platetall var 291 000 /mm 3 (rekkevidde, 6,0 til 53,3) på dagen for å starte RT. Median transfusjon av røde blodlegemer volum per måned betydelig redusert, fra 1120 ml pre-RT til 280 ml etter start RT (p
= 0,007) (Fig. 1). I de 11 pasienter som oppnådde hemostase, 4 opplevde ny blødning (36%). På tidspunktet for ny blødning, den blodplatetall mindre enn 50.000 /mm 3 ble observert hos en pasient med disseminert intravaskulær koagulopati som følge av benmargsmetastaser. Median RFS var 27 dager (95% konfidensiell intervallet [CI], 1-94 dager) (Fig. 2). Fig. 1 En sammenligning av hemoglobinnivå før og 30 dager etter oppstart av mage strålebehandling (RT). De horisontale linjene representerer gjennomsnittet (lang bar) og omfanget (korte søyler). b Sammenligning av mengden av transfuserte røde blodlegemer 30 dager før og 30 dager etter start gastrisk RT. De horisontale linjene representerer gjennomsnittet (lang bar) og omfanget (korte søyler)
Fig. 2 reblødning overlevelse (RFS) og total overlevelse (OS) etter mage-strålebehandling
Dødsårsaken ble gastrisk blødning hos en pasient (7%) og progresjon av kreft hos 12 pasienter (80%). To pasienter (13%) var fremdeles i live ved slutten av studieperioden. Median OS var 63 dager (95% CI, 20-141 dager) (fig. 2).
I de fem pasienter med chemoRT goup, fire pasienter sluttet å blø. Av dem, to pasientene viste ny blødning 27 og 147 dager på henholdsvis senere. Median OS var 63 dager (95% CI, 39-259 dager) Toxicity
Grade 1 kvalme.
Og pleuravæske ble dokumentert i to pasienter. Tretthet, oppkast og diaré ble observert hos en pasient hver. En pasient nødvendig behandling for klasse 2 hypertensjon etter å oppnå hemostase. Som et resultat av samtidig eller etterfølgende kjemoterapi, ble grad 3/4 nøytropeni dokumentert i 3 pasienter. Grad 4 trombocytopeni og kreatinin høyde utviklet i en pasient hver, funn vi kan tilskrives sykdomsutviklingen (tabell 2) .table 2 Behandling toksisitet
Toxicity

Grade

1

2

3

4

Nausea
2
0
0
0
Vomiting
1
0
0
0
Diarrhea
1
0
0
0
Fatigue
1
0
0
0
Pleural effusjon
2
0
0
0
Hypertensjon
0
1 0
0
Økt kreatinin
1 0
0
1 Bilirubin increased
2
1
0
0
Neutropenia
3
0
1
2
Thrombocytopenia
2
1
0
1
Diskusjon
Magekreft er ikke tilstrekkelig følsom for RT alene; Dermed har multimodale terapeutiske tilnærminger med kirurgi og kjemoterapi er utviklet [2-6, 23]. Henning et al. viste en fordel i lokoregionalt kontroll hos pasienter som gjennomgår chemoradiation som fikk en dose som er større enn 54 Gy, men uten OS nytten ble sett [24]. Men fra palliativ synspunkt, Asakura et al. rapportert at en stråledose på 30 Gy i ti frakturer er tilstrekkelig til å kontrollere blødning fra magekreft [15]. Den hemostatiske rente observert i denne studien er nesten det samme som Asakura et al og støtter sine resultater.
Mekanismen for hemostase indusert ved bestråling er ikke klart definert. Bestrålingsprosedyren ble allment er antatt å aggregere trombocytter eller å skade de vaskulære endotelceller. Stråling har også blitt vist å forårsake emboli i fartøyer, både in vitro og in vivo
product: [25-27]. I prekliniske eksperimentelle modeller av rotter og mus, er blodplateaggregasjon observeres 3 minutter etter bestråling [28], med vevsfaktor (primær initiator av blodkoagulasjonen, uttrykt på perifere mononukleære celler) som fremkommer etter en dag. Prokoagulantaktiviteteten er sett for varigheten av 7 dager [29]. Disse mekanismene kan støtte tidlig hemostatisk respons på RT observert i våre pasienter.
OS og RFS er sterkt assosiert med individuelle pasientkarakteristika. Tidligere rapporter om palliativ RT utført for mageblødning hadde studie bestander av 30-40% av pasientene chemo-naive; 60-80% hadde en god PS (PS1 /2). Våre studiepopulasjonen var 7% kjemo- naive, og 33% hadde en god PS; dermed er prognosen for våre pasienter de fattigste trafikken så langt. Fjorten av våre pasienter (93%) ble kategorisert som PPI gruppe B eller C, et funn som overfører en prognose på mindre enn 3 måneder å overleve, men også indikerer potensiell nytte av bruk av RT. Hos pasienter med en slik begrenset levealder, er det viktig å bruke minimalt invasive behandlingsmetoder når det er mulig. Hypofractionated RT ble tidligere undersøkt i en randomisert, kontrollert studie for behandling av pasienter med blærekreft som er uegnet for kurativ behandling og som har en anslått 3-måneders overlevelse prognose [11]. En dose på 21 Gy i 3 fraksjoner, gitt annen ukedager i løpet av en uke, og en dose på 35 Gy i 10 fraksjoner, fikk i løpet av 2 uker, produsert bedring i symptomene hos 64 og 71% av pasientene, henholdsvis, uten tegn på en forskjell i effekt eller bivirkninger mellom doseringsgruppene. Hypofractionated RT kan indusere mer sent toksisitet hos pasienter med andre typer kreft [30], så det anbefales bare for pasienter med en begrenset levetid. I innstillingen fra AGC ildfast til standard kjemoterapi, kan hypofractionated RT være et alternativ for pasienter i PPI gruppe B eller C.
Tidligere studier har ikke gitt opplysninger om dødsårsaken hos sine pasienter. Selv om våre resultater kan være ganske tidlig, med to pasienter fortsatt lever, 80% av våre pasienter døde av sykdomsutvikling, viser organsvikt eller fysisk svekkelse, ikke blødning fra magen.
En av de store begrensningene i denne studien er metode for pasientens valg. Vi ekskludert to pasienter fra analysen fordi de tidligere hadde gjennomgått intra kateter embolisering. En av disse pasientene oppnådde hemostase med RT alene, men den andre pasienten aldri stoppet blødning og gikk på å dø av blødning. En av studien pasientene hadde vedvarende blødning etter oppstart RT alene og gjennomgikk IVR redning behandling for en pseudoaneurisme, oppdaget langs en gren av venstre magepulsåren. Den tilstand som er felles for disse 3 pasientene er hemoragisk sjokk, som kan være en indikator på uegnet for RT. Andre begrensninger av denne studien er det lite utvalg og den retrospektive, single-institusjon studiedesign.
Konklusjoner
I konklusjonen, våre resultater, selv om begrenset, tyder på at palliativ RT kan være et nyttig alternativ behandling for å kontrollere mageblødning hos pasienter med inoperabel AGC. Pasienter som responderer på behandling vanligvis oppnå hemostase innen 2 dager, og fordelene vedvarer i mer enn en måned. Disse pasientene kan unngå å dø av blødning. Ytterligere undersøkelser er nødvendig for å klargjøre den ideelle RT dose og for å velge den mest hensiktsmessige kandidater for behandling
Forkortelser
AGC.
Avansert magekreft
RT:
Strålebehandling
IVR:
Intervensjonsradiologi radiologi~~POS=HEADCOMP
CT:
Computertomografi
<.no> CTV:
klinisk målvolum
PTV:
Planlegging behandling volum
PS:
Ytelse status
PPI:
Palliativ prognostisk indeks
BED:
Biologisk effektiv dose


RFS:
ny blødning overlevelse
OS:
Total overlevelse
5-FU :
5-fluorouracil
CI:
Confidential intervall Kjøpe og Selge Erklæringer
konkurrerende interesser
forfatterne erklærer at de har ingen konkurrerende interesser.
Forfatternes bidrag
CK og MN foreslåtte studien. CK var ansvarlig for den totale studie koordinering inkludert datainnsamling, transkripsjon av data, statistisk analyse og skrev den første utkast av manuskriptet. KS anmeldt studien konseptet, og kritisk revidert manuskriptet. MN deltok i revisjonen av manuskriptet. DT revidert manuskriptet. TU har deltatt i diskusjonen av studien konseptet og revisjon av manuskriptet. HT reviderte studien konseptet inkludert kohort utvalg og transkripsjon av dataene, og utkastet manuskriptet. NT revidert manuskriptet. TK veiledet studien og revidert manuskriptet. KM veiledet studien og deltok i revisjonen av opprinnelige konseptet og manuskriptet. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Forvaltning av scenen en og to-E mage store B-celle lymfom: kjemoterapi alene eller kirurgi etterfulgt av kjemoterapi
• Fenylalanin flux og magetømming er ikke berørt av utskifting av kasein med whey protein i kostholdet til voksne katter forbruker hyppige små meals