Učinkovitost paliativne radioterapijo za želodčne krvavitve pri bolnikih z neresektabilno napredovalim rakom želodca: študija retrospektivno kohorte

Učinkovitost paliativne radioterapijo za želodčne krvavitve pri bolnikih z neresektabilno napredovalim rakom želodca: študija retrospektivno kohorte
Abstract
Ozadje PODJETJA
Krvavitev negativno vpliva kakovost življenja pri bolnikih z neresektabilno napredovalim rakom želodca in ima potencial, da se smrtna . Ko so transfuzijo krvi in ​​endoskopska hemostaza ni uspela zaustaviti krvavitve, je izbran sevanje na želodec pri bolnikih z neustreznim pogoj za operacijo. Izvedli smo retrospektivno kohortno študijo, da se pojasni uporabnost radioterapije pri zdravljenju krvavitev v želodcu, še posebej pri bolnikih z omejeno pričakovano življenjsko dobo.
Metode
smo ovrednotili učinkovitost in varnost paliativne radioterapije pri bolnikih z napredovalim rakom želodca v obdobju od januarja 2007 in decembra 2012 v Aichi Cancer Hospital Center. Vsi bolniki so imeli želodčne krvavitve zahteva transfuzijo krvi. Opredelili smo hemostazo kot povečanje ravni hemoglobina za več kot 7,0 g /dl, skupaj s prenehanjem melena ali Hematemeza za vsaj 1 teden.
Rezultati
V času študija, 313 bolnikih z napredovalim rakom želodca obdelali v naši ustanova. Od teh 17 bolnikov prejelo želodca radioterapijo za zaustavitev krvavitve. Dva bolnika sta bila izključena iz analize zaradi kombiniranega zdravljenja intravaskularno embolizacijo. Enajst od 15 bolnikov (73%) so bili opravljeni dve ali več prejšnjih režimih kemoterapijo. Deset bolnikov (67%) je imela oceno stanja zmogljivosti Eastern Cooperative Oncology Group od 3 do 14 bolnikov (93%) so bili v paliativni prognostični indeks skupine B ali C. Mediani Skupna načrtovana doza sevanja je 30 Gy v 10 frakcijah. Na srednjem intervalu 2 dni po začetku zdravljenja z radioterapijo, 11 bolnikov (73%) dosegla hemostazo; rebleeding so opazili pri štirih bolnikih (36%). Mediana raven hemoglobina pred obsevanjem se je znatno povečal s 6,0 na 9,0 g /dl (p
< 0,0001). Mediana obseg transfuzije rdečih krvničk je bistveno zmanjšalo od 1120 do 280 ml (p
= 0,007). mediana rebleeding brez interval preživetja je bila 27 dni, z mediano celokupno preživetje 63 dni. Vzrok smrti je bila krvavitev pri 1 bolniku (7%) in napredovanje raka, ne da bi krvavitev pri 12 bolnikih (80%). Ni bilo resnih neželenih dogodkov je mogoče pripisati radioterapijo.
Sklepe
Paliativna radioterapija za krvavitev želodca doseže hemostazo v kratkem časovnem obdobju. Zdi se, da je uporabna možnost zdravljenja, zlasti pri bolnikih s končno fazo, neresektabilno napredovalega raka želodca.
Ključne besede
rak želodca Paliativna oskrba radioterapijo hemostazo krvavitev ozadju
Adenokarcinom želodca je pomemben malady, s svetovno pojavnost več kot 900 000, kar je povzročilo 700 000 smrtnih žrtev v letu 2012 [1]. Bolniki z zgodnjim rakom želodca, ki se običajno zdravijo kirurško in z napredno Lokoregionalno bolezni zdravimo z multimodalnem pristopu, kot operacijo, ki ji sledi kemoterapijo ali kemoradioterapija [2-4] ali kirurških kemoterapijo ali kemoradioterapija [5, 6]. Pri bolnikih z napredovalim rakom želodca (AGC), je kakovost življenja negativno vpliva, ko je tumor povzroča obstrukcijo in simptome, kot so bolečine ali krvavitve. koncentracija hemoglobina manj kot 6,5 g /dl je kategoriziran kot življenjski pred nevarnostmi, transfuzijo krvi, je edino možnost za bolnike, ki potrebujejo takojšnjo popravek anemije. V skladu s smernicami, ki jih American Association of Blood bank objavljenih, je transfuzijo priporočljivo za hospitalizirane bolnike brez bolezni srca in ožilja, ki cilja na prag ravni hemoglobina od 7 do 8 g /dl in je odvisno od njihovih simptomov. [7] za radioterapijo (RT), se včasih uporablja za zdravljenje hude anemije zaradi želodčne krvavitve pri bolnikih z AGC, ki niso primerni za operativni poseg, endoskopijo ali intravaskularno embolizacija. Učinkovitost RT krvavitve je bila ocenjena pri bolnikih z nedrobnoceličnim celic pljučnega raka, raka materničnega vratu in raka na mehurju [8-11]. Pri bolnikih z AGC, med 54 in 80%, so sposobni doseči hemostazo z RT [12-17]. Pri bolnikih, ki so dokončali odmerek 30 Gy ali več, 91% so strjevanja krvi v roku 1 meseca [16]. Čas preživetja bolnikov z AGC, ki ne standardno kemoterapijo, je po poročanju 3.8-4.3 mesecev [18-20]. V tej študiji smo poskušali izboljšati te meritve, ki se osredotoča na interval za dosego hemostazo po začetku RT in morebitni vzrok smrti pri bolnikih z AGC. Ti parametri so lahko bolj pomembno, da bolniki, ki iščejo paliativno ne kurativno zdravljenje.
Metode
Bolniki
V retrospektivni študiji kohorte, smo pregledali zapise bolnikov z neresektabilno AGC, ki so prejeli paliativno RT nadzor želodca krvavitev. Vsi bolniki so bili zdravljeni na Aichi Cancer Hospital Center v obdobju od januarja 2007 do decembra 2012. Merila Glavne vključitev so: histološko dokazano nedelovanje adenokarcinom v želodcu ali v esophagogastric križišču, endoskopsko potrdili krvavitev v želodcu, in vsaj eno transfuzijo krvi damo za izboljšanje anemije pred RT.
skupno 313 bolnikov z AGC so zdravili naše institucije v času študija. Od tega jih je imelo 17 bolnikov prejelo želodčne RT za hemostazo. Dve bolnikov z hemoragični šok, so bili izključeni iz analize zaradi zgodovine intervencijsko radiologijo postopkov (IVR) upravljajo v roku 7 dni začetek RT. Vsi bolniki so dali pisno privolitev za zdravljenje. Pri pregledu svet Aichi Cancer Center odobril te študije ter se štejejo za informirano soglasje nepotrebno zaradi retrospektivne narave.
Načrtovanje radioterapijo
RT je bila izvedena s pomočjo sistema 3-dimenzionalni načrtovanja sevanja s 5 ali 10 mm debeline rezina z računalniško tomografijo (CT) slik. Klinični ciljni volumen (CTV) je bila opredeljena kot primarna lezijo, z ustreznimi robovi, ki temelji na ugotovitvah obeh endoskopske preiskave in CT slik. Regionalne bezgavke niso bili vključeni v BTV. Obseg zdravljenje načrtovanje (PTV) nastane iz CTV dodajanje marže za klinično zdravljenje set-up. Vsi bolniki so bili zdravljeni z uporabo zunanjih 10-SN fotonska iskala žarke iz linearnega pospeševalnika. Značilno je, da je bil skupni odmerek 30Gy v 10 frakcij dostavi PTV uporabo Antero-posterior vzporednih nasprotju portalov.
Vrednotenje zdravljenja in statistične analize
Eastern Cooperative statusa onkološka skupina (PS) in paliativno prognostičnih Index (PPI), so bili uporabljeni za oceno bolnikov [21, 22]. PPI se izračuna za vsako zadevo, ki temelji na paliativno lestvici uspešnosti, znesek oralnega vnosa, in prisotnost edema, dispneja v mirovanju, in delirij. Bolniki, ki so razdeljeni v skupine po predvidenem času preživetja: skupina A, 4 do 5 mesecev; skupina B 3 mesece; in skupina C, manj kot 3 tedne [22]. zapisov
pacientov so bili pregledani od časovne točke 30 dni pred začetkom RT do smrti. Dan hemostaze je bil določen brez endoskopski dokazov, kot prvi dan po začetku RT da izpolnjeni vsi od naslednjih meril za najmanj 7 dni: povečanju vrednosti hemoglobina za več kot 7,0 g /dl, ni dokazov o melena ali Hematemeza, in ni indikacije za transfuzijo krvi. Bolniki, ki so potrebni drugi strjevanja krvi postopke, kot so tehnike IVR ali endoskopskih posegov v kategorijo ni RT. Bolniki podane transfuzije krvi po doseganju hemostazo so kategorizirane kot rebleeding.
Študije Hematološki so opravili vsaj enkrat na teden. Sprememba ravni hemoglobina je bila določena z oceno najnižjo točko v 30 dneh pred začetkom obsevanja in višine 30 dni po zagonu RT; t-testiranje smo uporabili za primerjavo teh vrednosti. Toksičnost je bila ocenjena v 30 dneh po začetku RT z uporabo kriterijev National Cancer Institute Skupno toksičnost, različica 4.0.
Biološko učinkovit odmerek (BED) je približna količina primerjati različne frakcioniranih režimom. Uporaba alfa razmerje /beta 10 za adenokarcinomov je BED izračuna za vsako primerih.
Preživetje Rebleeding brez (RFS) je bila izmerjena od prvega dne RT, dokler se pojavile rebleeding ali smrt zaradi kateregakoli vzroka prišlo. Rebleeding je bila določena na day1 RT za bolnike, ki niso nikoli dosegli hemostazo. Celotno preživetje (OS) je bila izmerjena s prvim dnem RT do smrti. Mediana RFS in OS smo določili po metodi Kaplan-Meier. Statistična analiza je bila izvedena z JMP programske opreme, različica 10.0.2 (statistična analiza Software, Inc., Cary, NC). Statistična značilnost je bila določena na 0,05 (z 2-tailed testiranje).
Rezultati
bolnikov značilnosti
značilnosti bolnika, so navedeni v tabeli 1. Mediana spremljanje časa je bila 35.4 mesecev (razpon, 0.9-82.0 mesecev ). Srednja starost bolnikov je bila 61 let. Moški bolniki so prevladovali, in 67% vseh bolnikov je imelo slabo PS. Skupno osem bolnikov (53%) so bili v PPI skupini B, in šest bolnikov (40%) so bili v skupini C. Prevladujoči histologijo je slabo diferencirani adenokarcinom v sedmih bolnikih (47%), in tumor se je nahajal v želodcu telo pri 11 bolnikih (73%). Vsi bolniki so imeli metastaz bolezen, in 10 (67%) je imelo metastaze organov. Enajst bolnikov (73%) je prejel dve ali več kemoterapiji pred začetek RT (mediana, 3 shemama) .table 1 bolnikov značilnosti
Značilnosti
radioterapijo
Chemoradiotherapyb

Total
(n
= 10)% (n
)
(n
= 5)% (n
)

(n
= 15)% (n
)
Starost (leta)
mediana (razpon)
62 (57-87)
53 ( 42-71)
61 (42-87)
seks
Moški
70 (7)
80 (4)
73 (11)
stanja zmogljivosti ECOG
1
0
20 (1)
1 (7)
2
30 (3)
20 (1)
4 (26)
3
70 (7)
60 (3)
10 (67)
Paliativna prognostični indeks skupina [22]

0
20 (1)
7 ( 1)
B
70 (7)
20 (1)
53 (8)
C
30 (3)
60 (3)
40 ( 6)
histološki tip
dobro diferenciran
10 (1)
20 (1)
13 (2)
Zmerno razlikujejo
50 (5)
20 ( 1)
40 (6)
Slabo razlikujejo
40 (4)
60 (3)
47 (7)
Lokacija
Esophagogastric križišča
20 (2 )
40 (2)
27 (4)
želodca korpus
80 (8)
60 (3)
73 (11)
metastatskega sitea
limfnih vozlišča
60 (6)
80 (4)
67 (10)
jetra
60 (6)
60 (3)
60 (9)
peritonej
30 (3)
60 (3)
40 (6)
Predhodna kemoterapevtsko režim
0
10 (1)
0
7 (1)
1
20 (2)
20 (1)
20 (3)
2
10 (1)
20 (1)
13 (2)
3 ali več
60 (6)
60 (3)
60 (9)
Po chemotherapyc
Da
20 (2)
60 (3)
33 (5)
radioterapijo odmerek (Gy)
30
80 (8)
80 (4)
80 (12)
> 30
10 (1)
20 (1)
13 (2)
< 30
10 (1)
0
7 (1)
Biološko efektivna doza (Gy10)
mediana (razpon)
39 (23,4-43,2)
39 (39-48)
39 (23-48)
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
aOverlapped podatkov
bPaclitaxel v 1; paclitaxel in trastuzumab v 1; metotreksat + 5-fluorouracil (5-FU) v 1; oksaliplatin + folinska kislina + 5-FU v 1; majhen odmerek cisplatin + 5-FU v 1
cPaclitaxel v 2; metotreksat + 5-FU v 1; docetaksel v 1; trastuzumab + lapatinib v 1
Sočasno kemoterapijo je bil uporabljen pri petih bolnikih (33%). Sheme so bili naslednji: tedenski paklitaksel, tedenski paklitaksel in trasutuzumab, metotreksata in 5-fluorouracila (5-FU), nizke odmerke cisplatina in 5-FU, in FOLFOX (oksaliplatin, folinske kisline in 5-FU). V primerjavi s hkratno chemoRT skupine, je bila sama skupina RT starejših v srednji starosti. skupina PPI C in peritonealno metastaze so manj RT samo skupino. smo uravnoteženo drugi dejavniki ozadje med obema skupinama. Kemoterapijami po zaključku RT so bili naslednji: tedenski paclitaxel pri dveh bolnikih, metotreksatom in 5-FU pri enem bolniku, trastuzumabom in lapatinibom pri enem bolniku, in docetaksela pri enem bolniku. Kasnejše kemoterapijo je upravlja dveh bolnikih (20%) na RT samo skupini in do treh bolnikih (60%), v skupini chemoRT.
Rezultati zdravljenja
Dvanajst bolnikov (80%) je prejel režim med odmerkom in frakcijo 30 Gy v 10 frakcij, ki ustrezajo posteljo 39 Gy 10. Drugi so bili načrtovani kot 40Gy v 20 frakcijah, 36Gy v 18 frakcijah, in 30Gy v 12 frakcijah za enega bolnika oz; Ti odmerki so bili v vseh, razen enega bolnika (93%) (tabela 1) končana. En bolnik z zasevki v možganih prekiniti RT po doseganju hemostazo zaradi nemira med obsevanjem. Vsi bolniki so bili zdravljeni s podpornimi zdravili, kot so zaviralci protonske črpalke, tranexam kisline in lokalni trombina.
Enajst bolnikov (73%) doseglo hemostazo. Mediana časa do hemostaze je bil 2 dni (razpon 1-9 dni). Mediani strjevanja krvi doza sevanja, je 6 Gy (razpon 3-21 Gy). Pri štirih bolnikih kategorizirane kot ne hemostazo, nihče ni začel RT s trombocitopenijo. Trije bolniki so prejeli RT sam in en bolnik prejel chemoRT. En bolnik je rešila arterijska embolizacija tehniko in ustavili krvavitev. Ni bila izvedena endoskopskih postopkov. Mediana raven hemoglobina pred RT znašala 6,0 g /dl; Po 30 dneh, je bila mediana 9,0 g /dl, znatno povečanje (p
< 0,001). Grof Mediana trombocitov je bilo 291.000 /mm 3 (razpon 6,0-53,3) na dan začenja RT. Mediana rdeča obseg krvnih celic transfuzijo na mesec občutno zmanjšala, od 1120 ml pre-RT do 280 ml po zagonu RT (p
= 0,007) (Sl. 1). Pri 11 bolnikih, ki so dosegli hemostazo, 4 izkušeni rebleeding (36%). Ob rebleeding, štetje trombocitov manj kot 50.000 /mm 3 smo opazili pri enem pacientu z diseminirano intravaskularno koagulopatijo zaradi metastaz kostnega mozga. Mediana RFS je bila 27 dni (95% zaupno interval [CI], 1-94 dni) (Sl. 2). Fig. 1 Primerjava koncentracije hemoglobina pred in 30 dni po začetku želodca radioterapijo (RT) v. Horizontalne palice predstavljajo povprečje (dolgo bar) in obseg (kratka barov). b Primerjava višine transfuzije rdečih krvničk 30 dni pred in 30 dni po začetku želodca RT. Horizontalne palice predstavljajo povprečje (dolgo bar) in obseg (kratka barov)
Sl. 2 preživetje Rebleeding brez (RFS) in celokupno preživetje (OS) po želodca radioterapijo
vzrok smrti je bila krvavitev v želodcu v enem bolniku (7%) in napredovanje raka pri 12 bolnikih (80%). Dva bolnika (13%) so bili še živi ob koncu študijskega obdobja. Mediana OS je bila 63 dni (95% CI, 20-141 dni) (Sl. 2).
V petih bolnikih chemoRT VUP, štirje bolniki ustavil krvavitev. Od njih, dva bolnika pokazala rebleeding 27 in 147 dni kasneje oz. Mediana OS je bila 63 dni (95% CI, 39-259 dni).
Toksičnost
Grade 1 slabost in plevralni izliv bile dokumentirane v dveh bolnikih. Utrujenost, bruhanje in driska so bile ugotovljene v vsaki enem bolniku. En bolnik je potrebno zdravljenje za razred 2 hipertenzije po doseganju hemostazo. Kot posledica hkratnega ali naknadnega kemoterapije, je nevtropenijo stopnje 3/4 dokumentirani pri 3 bolnikih. Trombocitopenija 4. stopnje, zvišanje kreatinina razvili pri enem bolniku, vsak, ugotovitve moramo pripisati napredovanja bolezni (tabela 2) .table 2 Zdravljenje strupenost
Toxicity

Grade

1

2

3

4

Nausea
2
0
0
0
Vomiting
1
0
0
0
Diarrhea
1
0
0
0
Fatigue
1
0
0
0
Pleural izliv
2
0
0
0
Hipertenzija
0
1
0
0
kreatinina povečala
1
0
0
1
Bilirubin increased
2
1
0
0
Neutropenia
3
0
1
2
Thrombocytopenia
2
1
0
1
Razprava
rak želodca ni dovolj občutljiva na samo RT; Tako, multimodalni terapevtski pristopi z operacijo in kemoterapijo, so bili razviti [2-6, 23]. Henning et al. pokazala prednost v Lokoregionalno nadzor pri bolnikih, ki chemoradiation ki so prejeli dozo, večjo od 54 Gy, ne pa OS korist pa so opazili [24]. Vendar pa s paliativno vidika Asakura et al. poročali, da je doza sevanja, ki je 30 Gy v desetih zlomov primerna za nadzor krvavitev iz rakom želodca [15]. Hemostatska višja kot v tej raziskavi je skoraj enako kot Asakura et al je in podpira njihove rezultate.
Mehanizem hemostaze z obsevanjem inducirane ni jasno opredeljeno. Postopek obsevanje je splošno mislili združiti trombocitov ali škodujejo žilne endotelijske celice. Sevanje je bilo tudi dokazano, da povzroči embolijo plovil, tako in vitro
in vivo
[25-27]. V predkliničnih eksperimentalnih modelih podgan in miši, ki je agregacijo trombocitov opazili 3 min po obsevanju [28], z vpojnim faktorjem (primarni pobudnik strjevanja krvi, izraženo v perifernih mononuklearnih celic) pojavljajo po 1 dan. Prokoagulantno aktivnost je videl trajanju 7 dni [29]. Ti mehanizmi lahko podpirajo zgodnjega strjevanja krvi odziv na RT opaziti v naših bolnikov.
OS in RFS so močno povezane s posameznimi značilnostmi bolnika. Prejšnja poročila paliativne RT izvajajo za krvavitev v želodcu je imel študijske populacije 30-40% bolnikov, kemo-naivni; 60-80% imelo dobro PS (PS1 /2). Naša raziskava populacija je bila 7% kemo- naivni, in 33% jih je imelo dober PS; zato je prognoza naših bolnikov je najrevnejša doslej poročali. Štirinajst naših bolnikov (93%) so bili opredeljeni kot skupine PPI B ali C, ugotovitev, ki podeljuje prognozo manj kot 3 mesece preživetje, ampak tudi kaže možne koristi od uporabe RT. Pri bolnikih s tako omejenim pričakovano življenjsko dobo, je pomembno, da uporabite minimalno invazivne metode zdravljenja kadar je to mogoče. Hypofractionated RT je bil prej raziskali v randomizirani, nadzorovani študiji, za obravnavo bolnikov z rakom na mehurju, ki so neprimerne za kurativno zdravljenje in ki imajo po ocenah 3-mesečno preživetje napovedi [11]. Odmerek 21 Gy v 3 delih, glede na nadomestnih tednom več kot 1 teden, in odmerek 35 Gy v 10 frakcijah, saj več kot 2 tedna, proizvedeno izboljšanje simptomov pri 64 in 71% bolnikov, v tem zaporedju, brez znakov razlike v učinkovitosti ali toksičnosti med dozirnih skupinah. Hypofractionated RT lahko povzroči bolj pozno toksičnost pri bolnikih z drugimi vrstami raka [30], zato je priporočljivo samo za bolnike z omejeno pričakovano življenjsko dobo. Pri določanju AGC neodzivna na standardno kemoterapijo, morda hypofractionated RT biti možnost za bolnike v PPI skupine B ali C.
Prejšnje študije niso zagotovili informacij o vzroku smrti v svojih bolnikov. Čeprav so naši rezultati precej prezgodaj, z dvema bolniki še vedno živi, ​​80% naših bolnikov je umrl zaradi napredovanja bolezni, kažejo odpoved organov ali telesno oslabelost, ne krvavitev iz želodca.
Eden od glavnih omejitev te študije je Postopek izbire bolnika. Nismo dva pacienta iz analize, ker so pred tem opravili lečo embolizacija. Eden od teh bolnikov je doseglo hemostazo z RT sam, ampak drugi bolnik nikoli ne ustavi krvavitev in odšel na umre zaradi krvavitve. Eden od bolnikov študijskih imel stalno krvavitev po zagonu sam RT in doživel IVR nadomestno zdravljenje za pseudoaneurysm, zazna vzdolž veje leve arterije želodca. Pogoj skupna teh 3 bolnikov je hemoragični šok, ki je lahko pokazatelj neprimernosti za RT. Druge omejitve te študije so majhne velikosti vzorca in oblikovanje študija retrospektivno, single-ustanova.
Sklepe
Skratka, naši rezultati, čeprav omejeno, kažejo, da lahko paliativno RT uporabna možnost zdravljenja za obvladovanje krvavitev v želodcu pri bolnikih z neresektabilno AGC. Bolniki, ki se odzivajo na zdravljenje običajno doseže hemostazo v 2 dneh, koristi pa traja več kot 1 mesec. Ti bolniki lahko izognili smrti zaradi krvavitev. Dodatne preiskave, ki so potrebni, da bi razjasnili idealno odmerek RT in izbere najustreznejše kandidate za zdravljenje
Kratice
AGC.
Napredovali rak želodca
RT:
radioterapijo
IVR:
Interventna radiologija
CT:
računalniško tomografijo


CTV:
klinično obsega ciljno
PTV:
Načrtovanje obseg zdravljenja
PS:
stanje Uspešnost
PPI:
paliativno prognostični indeks
BED:
biološko učinkovitega odmerka


RFS:
preživetje Rebleeding brez
OS:
Celokupno preživetje
5-FU :
5-fluorouracil
CI:
Zaupne interval
Izjave
Konkurenčni interesi
avtorji izjavi, da imajo ne tekmujejo interesov. prispevkov
avtorjev
CK in MN predlagane študije. CK je bil odgovoren za celotno usklajevanje študija vključno z zbiranjem podatkov, prepisovanja podatkov, statistične analize in napisal prvotni osnutek rokopisa. KS pregledali koncept študija, in kritično popravljen rokopis. MN sodelovala pri reviziji rokopisa. DT popravljen rokopis. TU sodeloval v razpravi o konceptu študija in revizija rokopisa. HT revidirani koncept študija, vključno z izbiro kohorte in prepisovanje podatkov, ter osnutek rokopisa. NT popravljen rokopis. TK nadziral študijo in popravljen rokopis. KM nadziral študijo in sodeloval pri reviziji prvotnega koncepta in rokopisa. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Upravljanje prvi in ​​drugi stopnji-E želodca veliki B limfomom: kemoterapija sam ali operacija sledila kemoterapija
• Fenilalanin tok in želodca so z zamenjavo kazeina z sirotkine beljakovine v prehrani odrasle mačke porabijo pogosto majhen meals