BRCA1 grundare mutationer bidrar inte till ökad risk för magcancer i den polska befolkningen

BRCA1 grundare mutationer bidrar inte till ökad risk för magcancer i den polska befolkningen Bild Sammanfattning
Bakgrund
Magcancer (GC) är en del av det spektrum av sjukdomar kopplade till BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationer som ökar risken för bröst- och äggstockscancer. Data som tyder på en ökad risk att utveckla GC bland BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationsbärare bygger nästan uteslutande på indirekta studier. Syftet var att bedöma en direkt studie om det finns ett samband mellan GC och utvalda återkommande BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationer i den polska befolkningen.
Metoder
Tre hundra sjutton GC patienter (193 män och 124 kvinnor, medelålder 59,5 ± 12,8 y) diagnostiseras vid institutionen för Gastroenterology vid Pomeranian Medical University ingick i denna retrospektiva studie. Alla patienter genotypades för 3 BRCA1
polska grundar mutationer (5382insC, C61G och 4153delA) liksom för 9 kända återkommande mutationer i BRCA1
och BRCA2
gener. Genotypning utfördes med användning av allel-specifik oligonukleotid polymeraskedjereaktion (ASA-PCR) för 4153delA och 5382insC, restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) för C61G och TaqMan realtids-PCR för 185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT och 8138del5.
Resultat
Bland testade mutationer en grundare BRCA1
mutation 5382insC upptäcktes i två av 317 (0,63%) GC fall. En jämförelse av frekvensen av detekterade BRCA1
grundar mutationer i GC patienter att tidigare beskrivits 4570 polska kontroller (0,63% mot 0,48%) misslyckades med att indikera en ökad risk för GC i mutationsbärare (OR = 1,3; 95% konfidensintervall 0,3 -5,6, p
= 0,71). En jämförelse av frekvensen av GC manliga fall och manliga kontroller (1,0% jämfört med 0,43%, OR = 1,5; 95% CI 0,3-6,4, p = 0,61
) får formulera samma slutsats att det inte finns någon ökad risk för GC för män. Ingen av de nio återkommande BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationer har påvisats i testade GC patienter.
Slutsats
Den aktuella studien visar att grundare BRCA1
mutationer rapporteras i polska bröst /äggstocks cancerpatienter göra inte bidrar till ökad GC risk. De nio testade återkommande BRCA1 Mössor och BRCA
2 mutationer inte registreras i GC patienter som kan tyder på att de är sällsynta i GC patienter i den polska befolkningen. Ytterligare analyser, inklusive sekvensering av hela sekvenser av BRCA1
och BRCA2
gener, är nödvändiga för att i slutändan bestämma vilken roll dessa två gener i GC i Polen.
Introduktion
Trots framsteg i diagnostiska metoder, gastric cancer (GC) är fortfarande en utmaning för medicin. På en global skala mer än 700.000 människor dör varje år av GC [1]. Helicobacter pylori
är en klass 1 carcinogen som konsekvent anses vara en stor riskfaktor i samband med GC, men det är fortfarande oklart varför de flesta infekterade individer utvecklar aldrig denna malignitet. Därför har en genetisk predisposition postulerats och cirka 5% av den totala GC bördan är associerad med ärftliga nedärvda mutationer i gener som orsakar en mycket penetrant, autosomalt dominant anlag [2]. En av de få kända mutationer som predisponerar för utvecklingen av diffus gastrisk cancer hos unga patienter är den CDH1
genmutation [3, 4]. Emellertid har en studie visat att CDH1
genmutationer inte finns bland polska familjer som uppfyller ärftlig diffusa magcancer (HDGC) kriterier [5]. Nyligen har det visats att grundar mutationer i CHEK2
genen är associerade med ökad GC risk i polska patienter. Men den observerade risken var låg (OR = 1,6, p = 0,004) och berörda endast 8,7% av 658 patienter med magcancer oöverträffade för ålder eller släkthistoria [6]. Rollen av andra gener, i synnerhet tumörsuppressorgener som hjälper reparera skadade DNA och säkerställa stabiliteten av cellulärt genetiskt material, är inte klart. Även nedärvda mutationer i tumörhämmande BRCA1
och BRCA2
gener är associerade med en hög risk för bröst- och äggstockscancer, men de har också visat sig korrelera med andra cancerformer, inklusive magcancer. Det finns flera studier som undersökt rollen av BRCA1 /2 Review genen i magcancer i olika populationer. I en enda israeliska studie, valdes ut BRCA2
mutationer funna i 5,7% av 35 GC patienter [7]. Andra rapporter är främst indirekt och familjebaserade studier, där risken för magcancer analyserades på grundval av den observerade och förväntade antalet eller förekomsten av GC i BRCA1 /2
mutationsbärare eller deras anhöriga [8-13] . Friedenson [14] har sammanfattat dessa rapporter, analysera data från mer än 30 epidemiologiska studier på förekomsten av andra än bröst- eller äggstockscancer i BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationsbärare och i stora populationer som är berättigade till mutationstestning. Han uppskattade en ökad risk för magsäckscancer med RR = 1,69 (1,21-2,38) liksom andra cancerformer, inklusive bukspottkörteln, tjocktarmen och prostatacancer. Majoriteten av publicerade analyser om sambandet mellan BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationer och GC är indirekta och baserad på observationen av GC förekomst i familjer med upptäckts mutation, men visar inte förekomsten av BRCA1 /2 Review mutationer hos patienter med diagnostiserad magcancer. Fördelningen av BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationer i europeiska populationer är varierat och kännetecknas av genetiska homogenitet eller heterogenitet en viss population [15]. Górski et al. [16] i en studie av 66 familjär bröst /äggstocks cancerpatienter rapporterade 35 familjer med detekterade mutationer, inklusive 29 (82,9%) är tre grundare mutationer av BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC). Andra studier bekräftade statistiskt signifikant hög bidrag tre grundare BRCA1
mutationer i polska äggstockspatienter bröst /cancer [17-21]. Bidraget av dessa mutationer undersöktes också i andra cancerformer. Cybulski et al. [22] analyserade BRCA1
mutationer (C61G, 4153delA, 5382insC) i en stor grupp av 1793 patienter med prostatacancer och 4570 populationskontroller och fann en sammanslutning av C61G, 4153delA men inte 5382insC med en ökad risk prostatacancer (OR = 3,6, p = 0,045). I en annan polsk studie tre BRCA1
grundare mutationer analyseras i en grupp av 2,398 colorectal cancerpatienter, men de var inte i samband med den totala cancerrisken [23]. Men var de visat sig korrelera med familjehistoria och yngre ålder vid diagnos. Bortsett från grundar mutationer i polska cancerpatienter, flera andra återkommande BRCA1
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T) och BRCA2
(886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) mutationer påvisades [17- 21, 24].
som ett resultat av den demonstrerade bidrag grundare BRCA1
mutationer i polska bröst /äggstockscancer och andra cancerformer, förefaller det rimligt att undersöka deras roll i mag cancerfall. Syftet med denna studie var att fastställa förekomsten av tre grundare BRCA1
mutationer i oselekterade GC patienter. Dessutom författarna analyserade nio återkommande BRCA1 /BRCA2
mutationer i GC fall.
Patienter och metoder
patienter
Trehundra sjutton patienter som diagnostiserats mellan januari 1999 och december 2007 vid institutionen för Gastroenterology, Pomeranian Medical University, Szczecin, Polen, med histopatologiskt bekräftad GC, ingick i denna retrospektiva analys. De baslinjedata för de GC patienter som ingick i studien visas i (tabell 1). Medelåldern för samtliga 317 fall (193 män och 124 kvinnor) var 59,5 ± 12,8 år (intervall 23-89 år). Av de 292 patienter med känd familjehistoria, hade 156 (53,4%) cancer i första eller andra släktingar och av dessa hade 32 (20,5%) bröst- eller äggstockscancer, 60 (38,5%) hade magcancer i nära släktingar och åtta hade både bröst- /äggstockscancer och magcancer i en nära familjemedlem. Histologiska typer klassificerades enligt Lauren klassificering [25]. Tumörlokalisation klassificerades som proximal (magmunnen och fundus) eller andra (kropp, pyloric del, hela magen). Tidigt GC definierades som invasiv cancer som invaderar inte djupare än submukosa, oavsett lymfkörtel metastasis.Table 1 De kliniskt patologiska egenskaper hos GC patienter
Karakteristiskt
Totalt (n)
n (%)
Kön
Man
193
60,9
Kvinna
124 39,1
Totala
317
Agea (år)
59,5 ± 12,8
FHC
nr
136
42,9
Ja
156 49,2
Saknas
25
7,9
Totalt
317
Locationb
Proximal
70
22,1
annan plats
247 77,9
Totalt
317
histologi
Intestinal
142
44.8
Diffuse
106
33.4
Mixed
45
14.2
Missing
24
7.6
Total
317
Iscensätta
Tidig
48
15,1
Advanced
223
70,4
Saknas
46
14,5
Totalt
317
ADATA är uttrycks som medelvärde ± SD bTumor plats
DS varaktighet symptom FHC familjehistoria av cancer
Kontroller Review, en kontrollgrupp för samtliga fall GC cancer tidigare analyserats och bestod av 4570 personer, inklusive 2000 nyfödda barn från nio sjukhus hela Polen, 1570 vuxna vald från husläkare och 1000 personer från Szczecin som lämnat blod för faderskapstest [22, 23]. Review, en kontrollgrupp för GC manliga fall bestod av 3956 cancerfria män tidigare analyserade inklusive 603 omarkerade män från familj praktiken ligger i Szczecin, 1008 män var en del av en populationsbaserad studie för att identifiera familjär cancer, 1301 män i åldern över 45 år och PSA (prostataspecifikt antigen) nivå under 4,0 mikrogram /L väljs slumpmässigt från en databas med en populationsbaserad studie och 1044 män som deltog i en population koloskopi screeningprogram [26] Genotypning.
Varje patient involverade den studien informerades om syftet och metoder för studien och lämnat ett skriftligt informerat samtycke uttalande som granskades av vår institutionella etikkommittén. DNA från varje patient isolerades från perifera blodleukocyter. BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationsanalys genomfördes på den internationella Ärftlig Cancer Center, Institutionen för genetik och patologi, Pomeranian Medical University. Alla 317 patienter genotypades med avseende på närvaro av tre grundare mutationer i BRCA1
(4153delA (c.4035delA); 5382insC (c.5266dupC); C61G (c.181 T > G) och dessutom nio recurrent: fourth i BRCA1
(185delAG (c.68_69delAG); 3819del5 (c.3700_3704del5); 3875del4 (c.3756_3759delGTCT); 5370C > T (c.5251C > T)) och fem i BRCA2 (886delGT (c.658_659delGT); 4075delGT (c.3847_3848delGT); 5467insT (c.5239_5240insT); 6174delT (c.5946delT); 8138del5 (c.7913_7917del5)) som tidigare rapporterats i polska kvinnor med bröst- och /eller äggstockscancer [17-21, 24] Genotyping. av tre grundare BRCA1
mutationer utfördes med användning av allel-specifik oligonukleotid polymeraskedjereaktion (ASA-PCR) (för 4153delA och 5382insC) och restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) (för C16G), såsom tidigare beskrivits [16] . De nio återkommande BRCA1 /BRCA2
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) mutationer genotypas med hjälp av TaqMan realtids-PCR (Applied Biosystems /Life Technologies, Carlsbad, CA den Roche LightCycler 480). För analys av varje mutation, författarna använde positiv, negativ såväl som icke-mall kontroller. Frekvensen av BRCA1
grundar mutationer som upptäcks i GC patienter jämfördes med en kontrollgrupp. Oddskvot (ORS) och 95% konfidensintervall (CI) beräknades från två-för-två tabeller.
Resultat
Alla patienter genotypas för tre grundare och dessutom 9 återkommande mutationer. Av alla de testade BRCA1 /BRCA2
mutationer endast en, grundare BRCA1
(5382insC), upptäcktes i två (0,63%) av alla 317 patienter och 1% av en manlig grupp. Båda fallen av BRCA1
mutationsbärare var män (56 och 47 år gamla) och de båda hade tarm, avancerad magsäckscancer ligger i kroppen. I ett fall var det en negativ familjehistoria av någon cancer; i det andra fallet, familjens historia av cancer var okänd. Review, en BRCA1
tre grundare mutation (C61G, 4153delA, 5382insC) påvisades i 22 av 4570 (0,48%) kontroller [22, 23]. Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de båda fallen och kontrollgruppen visades när man jämför GC patienter med kontroller (0,63% jämfört med 0,48%, OR = 1,3; 95% CI 0,3-5,6, p
= 0,71). När man jämför 2 GC fall bär BRCA1
(5382insC) mutation med 17 av 4570 personer som bär BRCA1
(5382insC) mutation i kontrollpopulationen, det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de båda grupperna (0,63% jämfört med 0,37%, OR = 1,7; 95% Cl 0,4-7,4, p
= 0,48). Eftersom båda fallen bär BRCA1
mutation inblandade manliga försökspersoner, författarna jämförde en grupp av GC män till 3956 manliga kontroller beskrivits tidigare redovisade 17 tre grundare (C61G, 4153delA, 5382insC) mutationer, inklusive 13 BRCA1
(5382insC) mutationer [ ,,,0],26]. En jämförelse av de två grupperna: fall och kontroller visade inte statistiskt signifikanta skillnader mellan de båda grupperna (1,0% vs. 0,43%, OR = 1,5; 95% Cl 0,3-6,4, p = 0,61
). På liknande sätt, när man jämför GC manliga fall och manliga kontroller transport av enbart BRCA1
(5382insC) mutation fanns det inga statistiskt skillnader mellan de båda grupperna (1,0% vs. 0,33%, OR = 1,9; 95% Cl 0,4-8,6, p = 0,39
).
Diskussion
Våra data visar att tre testade grundare BRCA1
mutationer inte är förknippade med magcancer. Resultatet av jämförelsen av GC patienter med kontroller är inte statistiskt signifikant (OR = 1,3; 95% Cl 0,3-5,6, p
= 0,71). BRCA1
(5382insC) påvisades i två (0,63%) av 317 GC patienter. När man jämför förekomsten av BRCA1 (5382insC) i GC fall och kontroller, var resultaten fortfarande inte statistiskt signifikant (OR = 1,7; 95% CI 0,4-7,4, p = 0,48
) katalog Det bör understrykas. att endast en BRCA1
(5382insC) mutation påträffades i magcancer gruppen. I motsats till den aktuella data, Cybulski et al. [22], som testade samma 3 grundar mutationer i BRCA1
slutsatsen att BRCA1
(5382insC) mutation är osannolikt att vara patogena för prostatacancer, men den ökade risken var associerad med de andra två grundare BRCA1
mutationer (4153delA och C61G). På liknande sätt, Suchy et al. [23] gjorde ett försök att fastställa den roll som samma BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC) grundare mutationer i kolorektal cancer. Intressant nog de erhållna data inte visar en ökad risk för kolorektal cancer hos bärarna av de analyserade mutationerna (OR = 0,8; p
= 0,8) katalog I den aktuella studien, både BRCA1
mutationsbärare. (1%) var män av 193 manliga fall. Spekulera att kanske en ökad risk är könsrelaterat, var den grupp av manliga patienter GC jämfört med manliga kontroller. De erhållna data bekräftade inte ett sådant förhållande (OR = 1,5; 95% Cl 0,3-6,4, p = 0,61
). De män med BRCA1 mutationer var inte en ökad risk för magcancer. På samma sätt, bristen på bärare av nio BRCA1 och BRCA2 återkommande mutation i testade GC fall var överraskande mot bakgrund av det faktum att det finns flera studier, vilket tyder på att BRCA1
/BRCA2
mutationsbärare att vara en ökad risk för GC och som grundar sig på indirekt forskning som involverar huvudsakligen bröst /äggstocksfamiljebaserade studier. Breast Cancer Linkage Consortium [8] rapporterade en ökad risk för GC i BRCA2
familjer (RR = 2,59; 95% CI 1,46-4,61) som var större i bärare < 65 år än hos äldre bärare. Morän et al. [13] rapporterade en signifikant ökad risk (RR = 2,4; 95% CI 1,2-4,3) av BRCA1
bärare utvecklar GC cancer i ett prov av 268 BRCA1 Mössor och 222 BRCA2
familjer. De fann också en statistiskt signifikant risk för GC i BRCA2
mutationsbärare (RR = 2,7, 95% CI 1,3-4,8) [13]. Baserat på tillgängliga data för familjer som är berättigade till BRCA1
/BRCA2
tester i svenska cancerregistret, Bermejo och Hemminiki [12] fann att GC före 70 års ålder var dubbelt så ofta (RR 2,04; 95% CI 1,14 -3,12) i familjer med bröst- och äggstockscancer än i den allmänna befolkningen. Bland många publikationer om detta ämne finns också de som bedömde risken vara mycket högre. Brose et al. [11], på en klinik baserad undersökning för att analysera 483 BRCA1
mutationsbärare i 147 familjer uppskattade kumulativa åldersjusterade livstidsrisken för GC som mer än 5 (5,5%, 95% CI 3,4-7,5). Kanadensiska författare jämfört 694 incident fall av äggstockscancer med de vanligaste rapporterade BRCA1
eller BRCA2
mutationer som identifierats i 60 patienter (mellan dem på samma sätt som i vår studie: 185delAG, 4075delGT, 6174delT) till 4378 släktingar till fall som inte bär en mutation och uppskattade att den relativa risken för GC i bärare av dessa mutationer eller släktingar av fall var jämförbar med den tidigare citerade författare (RR = 6,2; 95% CI 2-19) [10]. Samma författare analyserat 1171 omatchade äggstocks cancerfall och undersökte förekomsten av utvalda BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationer och på grundval av sina uppgifter, visade att den relativa risken för att utveckla magcancer i BRCA1 mutationsbärare var 4,8 ( 95% CI 1,5-15) [27].
korrelationen mellan BRCA2
genmutationer och magcancer undersöktes i direkt mutationsanalys i en israelisk grupp. Figer et al. [7] fann två (5,7%) 6174delT BRCA2
mutationsbärare bland 35 GC fall. De uppskattade att nedärvda mutationer i BRCA2 i judiska individer
tycks bidra till genetisk mottaglighet mot magcancer. I vår studie, gjorde författarna inte detektera BRCA2 genmutationer i GC-patienter. Men överväger dessa resultat bör beaktas att: 1) den judiska Ashkenazi befolkningen har en högre förekomst av skadliga BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationer i jämförelse med världens befolkning; 2) endast 35 GC fall analyserades.
Liknande uppgifter om möjliga samband mellan GC och BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationer samlades i Polen. I vår tidigare studie av en grupp av 34 kvinnor med äggstockscancer och en familjehistoria av GC och 75 kvinnor med äggstockscancer och en familjehistoria av äggstockscancer, men inte magcancer jämfördes i enlighet med närvaron av BRCA2
mutationer [ ,,,0],28]. Vi fann att nästan 24% av fallen vars familjemedlemmar hade magcancer bar en BRCA2
mutation jämfört med 4% utan magcancer i familjens historia [28]. Resultaten av denna studie bekräftade konceptet att magcancer är en del av det spektrum av sjukdomar associerade med BRCA2
mutationer. I en annan rapport, Jakubowska et al. [29] identifierade BRCA2
genmutationer (tre förskjutningar och tre sekvensvarianter) i 29 polska familjer med en aggregering av åtminstone ett kvinnobröst och en hane magcancer och observerade signifikanta skillnader mellan incidensen av BRCA2
mutationer i bröst /manliga familjer magcancer när denna grupp jämfört med bröst /äggstocks familjer cancer (p Hotel < 0,025). Dessa data stöder en tidigare rapport som BRCA2
är sannolikt att vara den molekylära grunden för magcancer. Trots den bedömda risken för magcancer i BRCA1 /2
mutationsbärare i familjer med en sammanläggning av bröst /äggstockscancer och magcancer i den aktuella studien, ingen av våra 32 GC fall med en positiv familjehistoria i första eller andra släktingar av äggstocks- eller bröstcancer var BRCA1
eller BRCA2
mutationsbärare. Dessutom fyra kvinnor som hade bröst- eller äggstockscancer i stället för GC, ingen var mutationsbärare, vilket är oförenligt med de polska uppgifter om bröst- och äggstockscancer.
Med hänsyn till den omfattande litteratur utvärdera den ökade risken för att utveckla GC i BRCA1
/BRCA2
mutation bärare, verkar det som om ett sådant förhållande är odiskutabel. Det finns dock rapporter som inte stöder detta förhållande. Thompson et al. [30] analyserade en kohort av 11,847 personer från 699 familjer segregerande en BRCA1
mutation och kunde inte göra en övertygande argument för en signifikant ökad risk för GC i samband med BRCA1
genmutation som överensstämmer med resultaten av vår studie .
slutsats
Sammanfattningsvis aktuella uppgifter om den polska befolkningen leder till slutsatsen att BRCA1
grundare mutationer inte bidrar till ökad risk för magcancer. De nio testade återkommande BRCA1 Mössor och BRCA2
mutationer inte registreras i GC patienter som kan tyder på att de är sällsynta i GC patienter i den polska befolkningen. Ytterligare forskning, inklusive sekvensering av hela sekvenser av BRCA1 Mössor och BRCA2
gener, är nödvändig för att i slutändan bestämma sin roll dessa två gener i magcancer i Polen
Förkortningar
BRCA1.
bröstcancer känslighet gen en
BRCA2:
bröstcancer känslighet gen 2
CDH1
cadherin en gen

förklaringar
Tack
Vi tackar Grzegorz Sukiennik för framställning av DNA och tekniskt stöd.
Open Accessthis artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution 4.0 internationell licens (http :. //creative org /licenser /by /4. 0 /), som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt att du ger rätt kredit till den ursprungliga författaren (s) och källan, en länk till Creative Commons-licens, och ange om det gjorts ändringar. Creative Commons Public Domain Dedication undantag (http:. //Creative org /public /noll /1. 0 /) gäller de uppgifter som görs tillgängliga i den här artikeln, om inte annat anges
Konkurrerande. intresse
författarna förklarar att de inte har något konkurrerande intresse.
författarnas bidrag
ml och AJ kom på idén för studien. Ml, AJ, TS, AB och JL bidrog till utformningen av forskningen. KK-B och KK förde mutationsanalys. ML skrev manuskriptet. ML, AJ, AB, TS var inblandade i datainsamlingen. Alla författarna läst och godkänt den slutliga versionen av manuskriptet.

• Undersökning av magcancer i nakna möss med användning av röntgen in-line faskontrast imaging
• Metastaserande lymfkörtel i magcancer; Är det en riktig fjärrmetastaser