mutations BRCA1 fondateurs ne contribuent pas à un risque accru de cancer gastrique dans la population polonaise

mutations BRCA1 fondateurs ne contribuent pas à un risque accru de cancer gastrique dans la population polonaise
Résumé de l'arrière-plan
cancer gastrique (GC) fait partie du spectre des maladies liées à BRCA1 et BRCA2

des mutations qui augmentent le risque de cancer du sein et de l'ovaire. Les données suggérant un risque accru de développer GC entre BRCA1 et BRCA2

porteurs de la mutation sont basés presque exclusivement sur des études indirectes. L'objectif était d'évaluer dans une étude directe de savoir s'il existe une relation entre GC et sélectionné BRCA1 et BRCA2 récurrente
de les mutations dans la population polonaise.
Méthodes
Trois cent dix-sept patients du GC (193 hommes et 124 femmes, âge moyen 59,5 ± 12,8 ans) diagnostiqués au département de gastro-entérologie à l'Université médicale de Poméranie ont été inclus dans cette étude rétrospective. Tous les patients ont été génotypés pour 3 BRCA1
mutations fondatrices polonaises (5382insC, C61G et 4153delA), ainsi que pour 9 mutations récurrentes connues dans BRCA1
et les gènes BRCA2 de. Génotypage a été effectué en utilisant l'oligonucléotide réaction spécifique à l'allèle en chaîne par polymérase (ASA-PCR) pour 4153delA et 5382insC, restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) pour C61G et TaqMan PCR en temps réel pour 185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > Résultats de T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT et 8138del5.
Parmi les mutations testées un BRCA1 fondateur
mutation 5382insC a été détectée dans deux des 317 (0,63%) cas de GC. Une comparaison de la fréquence des mutations fondatrices BRCA1 détectée de chez les patients du GC à décrit précédemment 4570 contrôles polonais (0,63% contre 0,48%) a omis d'indiquer un risque accru de GC dans les porteurs de la mutation (OR = 1,3; IC 95% 0,3 -5.6, p
= 0,71). Une comparaison de la fréquence des cas de mâles GC et témoins de sexe masculin (1,0% vs 0,43%, OR = 1,5; IC à 95% 0,3-6,4, p = 0,61
) a permis de formuler la même conclusion qu'il n'y a pas de risque accru de GC pour les hommes. Aucun des 9 récurrente BRCA1 et BRCA2
de les mutations a été détectée chez les patients du GC testés.
Conclusion
L'étude actuelle indique que le fondateur BRCA1
mutations signalées dans le sein polonais /patients atteints de cancer de l'ovaire ne ne contribue pas à un risque accru de GC. Les neuf testés récurrente BRCA1 et BRCA

2 mutations ont pas été détectés chez les patients du GC qui peuvent penser qu'ils sont rares chez les patients du GC dans la population polonaise. D'autres analyses, y compris le séquençage des séquences entières de BRCA1
et les gènes BRCA2 de, sont nécessaires pour déterminer finalement le rôle de ces deux gènes dans GC en Pologne.
Présentation
Malgré les progrès dans les modalités de diagnostic, de l'estomac cancer (GC) est encore un défi pour la médecine. À l'échelle mondiale plus de 700.000 personnes meurent chaque année de GC [1]. Helicobacter pylori
est un cancérigène de classe 1 qui est toujours considéré comme un facteur de risque majeur associé à GC, mais il est toujours pas clair pourquoi la plupart des individus infectés ne développent jamais cette malignité. Par conséquent, une prédisposition génétique a été postulé et environ 5% de la charge totale GC est associée à des mutations germinales héréditaires dans les gènes provoquant une autosomique prédisposition dominante à pénétrance forte [2]. L'un des rares mutations connues qui prédispose au développement du cancer gastrique diffus chez les jeunes patients est le CDH1 de gène de mutation [3, 4]. Cependant, une étude a montré que la CDH1 de la mutation du gène est pas présent parmi les familles polonaises qui répondent à des critères héréditaires de cancer gastrique diffus (HDGC) [5]. Récemment, il a été montré que des mutations dans le gène fondateur CHEK2 s sont associés à un risque accru chez les patients atteints de GC polonais. Cependant, le risque observé était faible (OR = 1,6, p = 0,004) et ne concerne que 8,7% des 658 patients atteints de cancer gastrique inégalés pour l'âge ou les antécédents familiaux [6]. Le rôle d'autres gènes, en particulier des gènes suppresseurs de tumeurs qui aident réparation de l'ADN endommagé et assurent la stabilité du matériel génétique cellulaire, est pas claire. Bien que des mutations de la lignée germinale dans le gène suppresseur de tumeur BRCA1 et
gènes BRCA2 de sont associés à un risque élevé de cancer du sein et de l'ovaire, cependant, ils se sont également révélés être en corrélation avec d'autres cancers, notamment le cancer gastrique. Il existe plusieurs études qui ont examiné le rôle de BRCA1 /2
gène dans le cancer gastrique dans différentes populations. Dans une étude israélienne unique, les mutations de BRCA2 sélectionnées ont été trouvées dans 5,7% des 35 patients du GC [7]. D'autres rapports sont des études essentiellement indirects et familiaux, dans laquelle un risque de cancer de l'estomac a été analysé sur la base du nombre observé et prévu ou l'incidence de GC dans BRCA1 /2
porteurs de la mutation ou de leurs proches [8-13] . Friedenson [14] a résumé ces rapports, l'analyse des données provenant de plus de 30 études épidémiologiques sur l'incidence des autres que le sein ou de l'ovaire BRCA1 et BRCA2
transporteurs
de mutation et dans les grandes populations éligibles pour les tests de mutation. Il a estimé un risque élevé de cancer de l'estomac avec RR = 1,69 (1,21 à 2,38), ainsi que d'autres cancers, y compris le pancréas, du côlon et le cancer de la prostate. La majorité des analyses publiées sur la corrélation entre BRCA1 et BRCA2
de les mutations et GC sont indirectes et fondées sur l'observation de l'incidence de la GC dans les familles avec mutation détectée, mais ne montrent pas la prévalence de BRCA1 /2
mutations chez les patients atteints de cancer gastrique diagnostiqué. La distribution de BRCA1 et BRCA2
de les mutations dans les populations européennes est varié et se caractérise par l'homogénéité génétique ou de l'hétérogénéité d'une population particulière [15]. Gorski et al. [16] dans une étude de 66 sein familiale /patients atteints de cancer de l'ovaire ont rapporté 35 familles avec des mutations détectées, dont 29 (82,9%) étant trois mutations fondatrices de BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC). D'autres études ont confirmé la contribution statistiquement significative élevé de trois fondateurs BRCA1
mutations chez les patients polonais du sein /ovaire de cancer [17-21]. La contribution de ces mutations a également été étudiée dans d'autres cancers. Cybulski et al. [22] ont analysé BRCA1
mutations (C61G, 4153delA, 5382insC) dans un grand groupe de 1793 patients atteints de cancer de la prostate et 4570 contrôles de la population et ont trouvé une association de C61G, 4153delA mais pas 5382insC à un risque accru de cancer de la prostate (OR = 3.6, p = 0,045). Dans une autre étude polonaise, les mutations fondatrices trois BRCA1 de ont été analysés dans un groupe de 2398 patients atteints de cancer colorectal, mais ils ne sont pas associés au risque global de cancer [23]. Cependant, ils ont été trouvés en corrélation avec les antécédents familiaux et le jeune âge au moment du diagnostic. En dehors de mutations fondatrices chez des patients cancéreux polonais, plusieurs autres BRCA1 récurrents
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T) et BRCA2
(886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) mutations ont été détectées [17- 21, 24].
à la suite de la contribution démontrée du fondateur BRCA1
mutations dans le sein polonais /autres cancers de l'ovaire et, il semble raisonnable d'enquêter sur leur rôle dans les cas de cancer gastrique. Le but de cette étude était de déterminer la prévalence des trois fondateurs BRCA1
mutations chez les patients du GC désélectionnés. En outre, les auteurs ont analysé neuf BRCA1 /BRCA2 récurrente
mutations dans les cas de GC.
Patients et méthodes
Trois cent dix-sept patients de patients diagnostiqués entre Janvier 1999 et Décembre 2007 au Département de gastro-entérologie, Université de médecine de Poméranie, Szczecin, Pologne, avec histopathologique confirmé GC, ont été inclus dans cette analyse rétrospective. Les caractéristiques de base des patients du GC inclus dans l'étude sont présentés dans le (tableau 1). L'âge moyen de tous les 317 cas (193 hommes et 124 femmes) était de 59,5 ± 12,8 années (extrêmes 23-89 ans). Sur les 292 patients avec une histoire familiale connue, 156 (53,4%) avaient un cancer en première ou deuxième parents degré et, de ceux, 32 (20,5%) avaient cancer du sein ou de l'ovaire, 60 (38,5%) avaient un cancer gastrique chez les proches parents et 8 avaient tous deux du sein /cancer de l'ovaire et le cancer gastrique chez un membre de la famille proche. types histologiques ont été classés selon la classification de Lauren [25]. l'emplacement de la tumeur a été classée comme proximale (cardia et fundus) ou autre (corps, partie du pylore, l'ensemble de l'estomac). GC précoce a été défini comme un cancer invasif qui envahit pas plus profondément que la sous-muqueuse, indépendamment des ganglions lymphatiques metastasis.Table 1 Les caractéristiques clinico du total des patients de GC
Caractéristique (n)
n (%)
Homme
193
60,9
Femme sexes
124
39,1
317
Agea (l'an) de Totala
59,5 ± 12,8
FHC
No
136
42,9
Oui
156
49,2
manquant
25
7,9
total
317
Locationb de proximal
70
22,1
Autre emplacement
317
histologie
247
77,9
total Intestinal
142
44.8
Diffuse
106
33.4
Mixed
45
14.2
Missing
24
7.6
Total
317
Étape Early
48
15.1
avancée
223
70,4
manquant
46
14.5
total
317
aData sont exprimée en moyenne ± emplacement SD bTumor
DS durée des symptômes des antécédents familiaux de cancer FHC
Controls
Un groupe de contrôle pour tous les cas de cancer du GC a déjà été analysé et se composait de 4570 personnes, dont 2000 enfants nés de neuf hôpitaux dans toute la Pologne, 1570 adultes choisis parmi les médecins de famille et 1000 personnes de Szczecin qui ont soumis le sang pour les tests de paternité [22, 23].
Un groupe de contrôle pour les cas de sexe masculin GC consistaient en 3956 hommes sans cancer précédemment analysé, y compris 603 hommes non sélectionnés de pratique familiale situé à Szczecin, 1008 hommes faisaient partie d'une étude basée sur la population pour identifier les cancers familiaux, 1301 hommes à l'âge de plus de 45 ans et PSA (antigène spécifique de la prostate) niveau inférieur à 4,0 ng /l choisi au hasard à partir d'une base de données d'un les hommes dans la population d'étude et de 1044 qui ont participé à un programme de dépistage coloscopie de la population [26].
génotypage
Chaque patient impliqué, il l'étude a été informé de l'objectif et les modalités de l'étude et a fourni une déclaration de consentement éclairé que a été examiné par notre comité d'éthique institutionnel. ADN provenant de chaque patient a été isolé à partir de leucocytes du sang périphérique. BRCA1
et l'analyse de la mutation de BRCA2 a été réalisée au Centre International Cancer Héréditaire, Département de génétique et de pathologie, Université de médecine de Poméranie. Tous les 317 patients ont été génotypés pour la présence de trois mutations fondatrices dans BRCA1
(4153delA (c.4035delA); 5382insC (c.5266dupC); C61G (c.181 T > G) et, en outre neuf récurrente: quatrième BRCA1
(185delAG (c.68_69delAG); 3819del5 (c.3700_3704del5); 3875del4 (c.3756_3759delGTCT); 5370C > T (c.5251C > T)) et cinq en BRCA2 (886delGT (c.658_659delGT); 4075delGT (c.3847_3848delGT); 5467insT (c.5239_5240insT); 6174delT (c.5946delT); 8138del5 (c.7913_7917del5)) comme indiqué précédemment chez les femmes polonaises du sein et /ou de cancer de l'ovaire [17-21, 24] génotypage. de trois fondateur BRCA1
mutations a été réalisée en utilisant l'oligonucléotide polymerase chain reaction spécifique de l'allèle (ASA-PCR) (pour 4153delA et 5382insC) et restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) (pour C16G), comme décrit précédemment [16] . Les neuf BRCA1 récurrente /BRCA2
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) mutations ont été génotypés en utilisant TaqMan PCR en temps réel (Applied Biosystem /Life Technologies, Carlsbad, CA sur Roche LightCycler 480). Pour l'analyse de chaque mutation, les auteurs ont utilisé positif, négatif ainsi que des contrôles non-modèle. La fréquence des mutations fondatrices de BRCA1 détectées chez les patients atteints de GC a été comparé à un groupe témoin. Résultats de rapports de cotes (RUP) et les intervalles de confiance à 95% (IC) ont été calculés à partir des tables de 2 par 2.
Tous les patients ont été génotypés pour le 3 fondateur et en outre 9 mutations récurrentes. Sur l'ensemble des mutations
BRCA1 /BRCA2 testé seulement un, fondateur BRCA1
(5382insC), a été détecté dans deux (0,63%) de tous les 317 patients et 1% d'un groupe masculin. Les deux cas de BRCA1
porteurs de mutations étaient des hommes (56 et 47 ans) et ils avaient tous deux intestinal, le cancer gastrique avancé situé dans le corps. Dans un cas, il y avait une histoire familiale négative de tout cancer; dans le second cas, l'histoire des cancers de la famille était inconnue.
trois fondateur de la mutation d'un gène BRCA1 (C61G, 4153delA, 5382insC) a été détectée dans 22 de 4570 (0,48%) des contrôles [22, 23]. Aucune différence statistiquement significative entre les deux cas et le groupe témoin ont été présentés lorsque l'on compare les patients du GC à des contrôles (0,63% contre 0,48%, OR = 1,3; IC à 95% 0,3 à 5,6, p = 0,71
). Lorsque l'on compare 2 cas de GC portant BRCA1
(5382insC) mutation avec 17 de 4570 individus porteurs BRCA1
(5382insC) mutation dans la population témoin, il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre les deux groupes (0,63% contre 0,37%, OR = 1,7; IC à 95% 0,4 à 7,4, p = 0,48
). Depuis les deux cas portant BRCA1
mutation impliquée sujets masculins, les auteurs ont comparé un groupe d'hommes de GC à 3956 témoins de sexe masculin décrit précédemment portant 17 trois fondateurs (C61G, 4153delA, 5382insC) mutations dont 13 BRCA1
(5382insC) mutations [ ,,,0],26]. Une comparaison des deux groupes: cas et les témoins ne présentaient pas de différences statistiquement significatives entre les deux groupes (1,0% contre 0,43%, OR = 1,5; IC à 95% 0,3-6,4, p = 0,61
). De même, lorsque l'on compare les cas de sexe masculin GC et témoins de sexe masculin portant uniquement BRCA1
(5382insC) mutation il n'y avait pas de différence statistiquement entre les deux groupes (1,0% contre 0,33%, OR = 1,9; IC à 95% 0,4 à 8,6, p = 0,39 Rapport de
).
Nos données montrent que les mutations BRCA1 3 fondateur testé de ne sont pas associés au cancer gastrique. Le résultat de la comparaison entre les patients atteints de GC avec des contrôles ne sont pas statistiquement significatives (OR = 1,3; IC à 95% 0,3 à 5,6, p = 0,71
). Le BRCA1
(5382insC) a été détectée dans deux (0,63%) des 317 patients du GC. Lorsque l'on compare la prévalence de l'BRCA1 (5382insC) dans les cas de GC et les contrôles, les résultats ne sont toujours pas statistiquement significative (OR = 1,7; IC à 95% 0,4 à 7,4, p = 0,48
)
Il convient de souligner. que seule une BRCA1
(5382insC) mutation a été trouvée dans le groupe de cancer gastrique. Par contraste avec les données actuelles, Cybulski et al. [22], qui a testé les mêmes 3 mutations fondatrices dans BRCA1
, a conclu que BRCA1
(5382insC) mutation est peu susceptible d'être pathogène pour le cancer de la prostate, mais le risque accru était associé à deux autres BRCA1 fondateur
mutations (4153delA et C61G). De même, Suchy et al. [23] a fait une tentative d'établir le rôle du même BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC) mutations fondatrices dans le cancer colorectal. Fait intéressant, les données obtenues ne montrent pas un risque accru de cancer colorectal chez les porteurs des mutations analysées (OR = 0,8; p = 0,8
)
Dans l'étude en cours, le BRCA1
mutation des transporteurs. (1%) étaient des hommes sur 193 cas chez les hommes. Spéculer que peut-être un risque accru est liée au sexe, le groupe de patients de sexe masculin du GC a été comparé à des contrôles masculins. Les données obtenues ne confirment pas une telle relation (OR = 1,5; IC à 95% 0,3-6,4, p = 0,61
). Les hommes avec des mutations du gène BRCA1 ne sont pas exposés à un risque accru de cancer gastrique. De même, le manque de transporteurs des neuf BRCA1 et BRCA2 mutation récurrente dans les cas de GC testés était surprenant à la lumière du fait qu'il existe plusieurs études qui indiquaient que BRCA1
/BRCA2
porteurs de la mutation d'être à un risque accru de GC et qui sont basées sur la recherche indirecte impliquant principalement des études sur la base de la famille de l'ovaire sein /. Le cancer du sein Linkage Consortium [8] ont rapporté un risque accru de GC dans les familles BRCA2 de (RR = 2,59; IC à 95% 1,46 à 4,61) qui était plus grande chez les porteurs < 65 ans que chez les porteurs plus âgés. Moran et al. [13] ont rapporté un risque significativement accru (RR = 2,4; IC à 95% 1,2 à 4,3) de BRCA1
transporteurs développement du cancer du GC dans un échantillon de 268 BRCA1
et 222 BRCA2
familles. Ils ont également constaté un risque statistiquement significatif de GC dans BRCA2
porteurs de la mutation (RR = 2,7, IC à 95% 01/03 au 04/08) [13]. Sur la base des données disponibles pour les familles admissibles à BRCA1
/BRCA2
tests dans le registre du cancer suédois, Bermejo et Hemminiki [12] ont constaté que GC avant l'âge de 70 ans était deux fois plus fréquente (RR 2,04; IC à 95% 1,14 -3.12) dans les familles avec cancer du sein et de l'ovaire que dans la population générale. Parmi les nombreuses publications sur ce sujet il y a aussi ceux qui a évalué le risque comme étant beaucoup plus élevé. Brose et al. [11], dans une étude en clinique analysant 483 BRCA1
porteurs de la mutation dans 147 familles, a estimé le risque cumulé ajusté selon l'âge de la GC comme plus de 5 (5,5%, IC à 95% de 3,4 à 7,5). Les auteurs canadiens ont comparé 694 cas incidents de cancer de l'ovaire avec le BRCA1
les plus fréquemment rapportés ou BRCA2
mutations identifiées chez 60 patients (entre elles les mêmes que dans notre étude: 185delAG, 4075delGT, 6174delT) à 4378 parents de cas qui n'a pas effectué une mutation et a estimé que le risque relatif de GC chez les porteurs de ces mutations ou des parents de cas est comparable à l'auteur cité précédemment (RR = 6,2; IC à 95% 2-19) [10]. Le même auteur a analysé 1171 cas de cancer de l'ovaire inégalée et étudié la présence d'une sélection BRCA1
et BRCA2
mutations et, sur la base de ses données, a montré que le risque relatif de développer un cancer de l'estomac chez les porteuses de mutations du gène BRCA1 était de 4,8 ( 95% CI 1,5-15) [27].
La corrélation entre BRCA2
mutations génétiques et le cancer gastrique a été étudiée dans l'analyse mutationnelle directe dans un groupe israélien. Figer et al. [7] ont trouvé deux (5,7%) 6174delT BRCA2 de transporteurs de mutation parmi les 35 cas de GC. Ils ont estimé que chez les individus juifs mutations germinales dans BRCA2
semblent contribuer à la susceptibilité génétique à un cancer gastrique. Dans notre étude, les auteurs ne détectent les mutations du gène BRCA2 chez les patients du GC. Toutefois, compte tenu de ces résultats, il convient de prendre en compte le fait que: 1) la population juive ashkénaze a une prévalence plus élevée de nuisibles BRCA1 et BRCA2
de les mutations par rapport à la population mondiale; 2) seulement 35 cas de GC ont été analysées.
Données similaires sur l'association possible entre GC et BRCA1 et BRCA2
de les mutations ont été collectées en Pologne. Dans notre étude précédente, d'un groupe de 34 femmes atteintes de cancer de l'ovaire et une histoire familiale de GC et 75 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire et des antécédents familiaux de cancer de l'ovaire, mais pas l'estomac cancer ont été comparés en fonction de la présence de BRCA2 de les mutations [ ,,,0],28]. Nous avons constaté que près de 24% des cas dont la famille avait des membres cancer de l'estomac porté une BRCA2
mutation contre 4% sans cancer de l'estomac dans l'histoire de la famille [28]. Les résultats de cette étude ont corroboré le concept que le cancer de l'estomac est une partie du spectre des maladies associées à des mutations BRCA2
. Dans un autre rapport, Jakubowska et al. [29] identifiés BRCA2
mutations génétiques (trois déphasages et trois variantes de séquences) dans 29 familles polonaises avec une agrégation d'au moins un sein féminin et un cancer de l'estomac mâle et observé des différences significatives entre l'incidence de BRCA2 de mutations dans les les hommes /familles de cancer de l'estomac du sein lorsque ce groupe a été comparé aux familles du sein /ovaire de cancer (p
< 0,025). Ces données pris en charge un précédent rapport que BRCA2
est susceptible d'être la base moléculaire du cancer de l'estomac. Malgré le risque évalué de cancer gastrique dans BRCA1 /2
porteurs de mutations dans les familles avec une agrégation du sein /ovaire et le cancer gastrique dans l'étude actuelle, aucun de nos 32 cas de GC avec une histoire familiale positive en première ou deuxième parents degré du cancer de l'ovaire ou du sein étaient BRCA1 ou BRCA2

porteurs de la mutation. En outre, quatre femmes qui avaient du sein ou de cancer de l'ovaire au lieu de GC, aucun n'a été porteurs de la mutation, ce qui est incompatible avec les données polonaises sur la poitrine et le cancer ovarien.
Compte tenu de la vaste documentation évaluant le risque accru de développer GC dans BRCA1
/BRCA2
transporteurs mutation, il semble qu'une telle relation est indiscutable. Cependant, il y a des rapports qui ne supportent pas cette relation. Thompson et al. [30] ont analysé une cohorte de 11,847 personnes de 699 familles une ségrégation BRCA1
mutation et ne pouvait pas présenter des arguments convaincants pour une augmentation significative du risque GC associée à la mutation du gène BRCA1 de ce qui est cohérent avec les résultats de notre étude .
conclusion
En conclusion, les données actuelles sur la population polonaise conduisent à la conclusion que les mutations fondatrices de BRCA1 ne contribuent pas à un risque accru de cancer de l'estomac. Les neuf testés récurrente BRCA1 et BRCA2
de les mutations ont pas été détectés chez les patients du GC qui peuvent penser qu'ils sont rares chez les patients du GC dans la population polonaise. D'autres recherches, y compris le séquençage des séquences entières de BRCA1
et les gènes BRCA2 de, est nécessaire pour déterminer en fin de compte leur rôle de ces deux gènes dans le cancer gastrique en Pologne
abréviations
BRCA1:.
cancer du sein susceptibilité génétique 1
BRCA2:
gène de susceptibilité au cancer du sein 2
CDH1:
cadhérine 1 gène

Déclarations de les Remerciements
Nous remercions Grzegorz Sukiennik pour la préparation de l'ADN et de l'assistance technique. article Ouvrir AccessThis est distribué sous les termes de la Creative Commons attribution 4.0 License international (http :. //creativecommons org /licences /par /4. 0 /), qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, pourvu que vous donnent le crédit approprié à l'auteur original (s) et la source, fournir un lien vers la licence Creative Commons, et indiquer si des modifications ont été apportées. Dédicace renonciation Creative Commons Public Domain (http:. //Creativecommons org /publicdomain /zéro /1. 0 /) applique aux données mises à disposition dans cet article, à moins d'indication contraire
concurrence. intérêt
les auteurs déclarent qu'ils ont aucun intérêt en compétition. les contributions de
auteurs
ml et AJ ont conçu l'idée de l'étude. Ml, AJ, TS, AB et JL ont contribué à la conception de la recherche. KK-B et KK ont mené l'analyse de mutation. Ml a écrit le manuscrit. Ml, AJ, AB, TS ont été impliqués dans la collecte de données. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version finale du manuscrit.

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