mutações BRCA1 fundadores não contribuem para o aumento do risco de câncer gástrico no BRCA1 population

Polish mutações fundadores não contribuem para o aumento do risco de câncer gástrico na população polonesa da arte abstracta
Fundo
câncer gástrico (CG) é parte do espectro de doenças ligadas a BRCA1 e BRCA2

mutações que aumentam o risco de cancro da mama e cancro do ovário. Dados que sugerem um risco aumentado de desenvolver GC entre BRCA1 e BRCA2

portadores da mutação são baseados quase exclusivamente em estudos indiretos. O objetivo foi avaliar em um estudo direto se existe uma relação entre GC e selecionados BRCA1 e BRCA2 recorrente

mutações na população polonesa.
Métodos
trezentos e dezessete pacientes GC (193 machos e 124 mulheres com idade média de 59,5 ± 12,8 y) diagnosticados no Departamento de Gastroenterologia da Universidade Medical Pomerânia foram incluídos neste estudo retrospectivo. Todos os pacientes foram genotipados para 3 BRCA1
mutações fundador da Polónia (5382insC, C61G e 4153delA), bem como para 9 mutações recorrentes conhecidos em BRCA1 e BRCA2

genes. A genotipagem foi realizada utilizando o oligonucleótido específica de alelo reacção em cadeia da polimerase (PCR-ASA) para 4153delA e 5382insC, restrição do comprimento do fragmento de polimorfismo (PCR-RFLP) para o C61G e TaqMan-PCR em tempo real para 185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT e 8138del5.
Resultados
Entre mutações testadas um BRCA1 fundador
mutação 5382insC foi detectado em dois dos 317 (0,63%) casos de GC. A comparação de frequência de mutações BRCA1 detectado
mutações fundadores em pacientes do GC para os descritos anteriormente 4570 controles polonesas (0,63% vs. 0,48%) não indicaram um risco aumentado de GC nos portadores da mutação (OR = 1,3; IC95% 0,3 -5.6, p
= 0,71). Uma comparação da frequência de casos masculinos GC e controles do sexo masculino (1,0% vs 0,43%, OU = 1,5; 95% CI 0,3-6,4, p = 0,61
) permissão para formular a mesma conclusão que não há nenhum risco aumentado para GC para os homens. Nenhuma das 9 recorrente BRCA1 e BRCA2

mutações tem sido detectado em pacientes GC testados.
Conclusão
O presente estudo indica que o fundador BRCA1
mutações relatado no peito Polish /pacientes com câncer ovariano fazer não contribuem para o aumento do risco de GC. Os nove testado recorrente BRCA1 Comprar e BRCA 2 mutações
não foram detectados em pacientes de GC que pode sugere que eles são raros em pacientes GC na população polonesa. Outras análises, incluindo sequenciação de sequências inteiras de BRCA1 e BRCA2

genes, são necessários para determinar em última análise, o papel desses dois genes em GC na Polónia.
Introdução
Apesar dos progressos em modalidades de diagnóstico, gástrica câncer (GC) ainda é um desafio para a medicina. Em uma escala global mais de 700.000 pessoas morrem a cada ano de GC [1]. Helicobacter pylori
é um agente cancerígeno de classe 1, que é constantemente considerado um importante fator de risco associado com GC, mas ainda não está claro por que a maioria dos indivíduos infectados nunca desenvolvem esta doença maligna. Por conseguinte, uma predisposição genética tem sido postulado e cerca de 5% da carga total de CG está associada a mutações da linha germinativa em genes hereditários causando um autossómica dominante predisposição altamente penetrante [2]. Uma das poucas mutações conhecidas que predispõe para o desenvolvimento de cancro gástrico difuso em pacientes jovens é o CDH1
mutação do gene [3, 4]. No entanto, um estudo mostrou que o CDH1
mutação do gene não está presente entre famílias polonesas que atendam hereditária critérios difusos câncer gástrico (HDGC) [5]. Recentemente, tem sido mostrado que mutações no gene fundadores CHEK2
estão associados com um risco aumentado em doentes GC Polish. No entanto, o risco observado foi baixa (OR = 1,6, p = 0,004) e apenas preocupados 8,7% de 658 pacientes com câncer gástrico incomparáveis ​​para a idade ou histórico familiar [6]. O papel de outros genes, em particular genes supressores de tumores que ajudam a reparação do ADN danificado e assegurar a estabilidade do material genético celular, não é clara. Embora as mutações germinativas no supressor tumoral BRCA1 e BRCA2

genes estão associados a um risco elevado de câncer de mama e ovário, no entanto, eles também têm sido mostrados para correlacionar com outros tipos de câncer, incluindo câncer gástrico. Existem vários estudos que investigaram o papel de BRCA1 /2
gene no câncer gástrico em diferentes populações. Em um único estudo israelense, BRCA2 selecionado
mutações foram encontradas em 5,7% dos 35 pacientes GC [7]. Outros relatórios são estudos, principalmente, indiretos e de base familiar, em que o risco de câncer gástrico foi analisada com base no número observado e esperado ou incidência de GC no BRCA1 /2
portadores da mutação ou seus parentes [8-13] . Friedenson [14] resumiu estes relatórios, análise de dados de mais de 30 estudos epidemiológicos sobre a incidência de diferente da mama ou câncer de ovário em portadores
mutação BRCA1 e BRCA2
e em grandes populações elegíveis para o teste de mutação. Ele estima um risco elevado para o câncer de estômago com RR = 1,69 (1,21-2,38), bem como outros tipos de câncer, incluindo o pâncreas, cólon e cancro da próstata. A maioria dos publicada análises sobre a correlação entre BRCA1 e BRCA2

mutações e GC são indiretos e com base na observação da incidência GC em famílias com a mutação detectada, mas não mostram a prevalência de BRCA1 /2
mutações em pacientes com câncer gástrico diagnosticado. A distribuição de BRCA1 e BRCA2

mutações em populações Europeias é variada e é caracterizada por a homogeneidade genética ou heterogeneidade de uma população específica [15]. Górski et ai. [16], em estudo de 66 mama familiar /pacientes com câncer ovariano relatou 35 famílias com mutações detectadas, incluindo 29 (82,9%), sendo três mutações BRCA1 fundadores da
(C61G, 4153delA, 5382insC). Outros estudos confirmaram elevada contribuição estatisticamente significativa dos três fundadores BRCA1
mutações em pacientes poloneses mama /ovário cancerosas [17-21]. A contribuição destas mutações também foi investigado em outros cancros. Cybulski et ai. [22] analisaram BRCA1
mutações (C61G, 4153delA, 5382insC) em um grande grupo de 1793 pacientes com cancro da próstata e 4570 controles populacionais e encontrou uma associação de C61G, 4153delA mas não 5382insC com um aumento do risco de câncer de próstata (OR = 3,6, p = 0,045). Em outro estudo polaco, três BRCA1
mutações fundadores foram analisados ​​em um grupo de 2.398 pacientes com câncer colorretal, mas eles não foram associados com o risco de câncer em geral [23]. No entanto, eles foram correlacionadas com história familiar e idade mais jovem no momento do diagnóstico. Além de mutações fundador, em doentes com cancro da Polónia, vários outros BRCA1 recorrente
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T) e BRCA2
(886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) mutações foram detectadas [17- 21, 24].
Como resultado da contribuição demonstrada do fundador BRCA1
mutações no peito Polish /outros tipos de câncer de ovário e, parece razoável para investigar seu papel nos casos de câncer gástrico. O objetivo deste estudo foi determinar a prevalência de três fundadores BRCA1
mutações em pacientes não selecionados GC. Além disso, os autores analisaram nove BRCA1 recorrente /BRCA2
mutações em casos de GC.
Pacientes e métodos Pacientes

Trezentos e dezessete pacientes diagnosticados entre janeiro de 1999 e dezembro de 2007 no Departamento de Gastroenterologia, University Medical Pomeranian, Szczecin, Polónia, com histologicamente confirmados GC, foram incluídos nesta análise retrospectiva. As características de linha de base dos pacientes GC incluídos no estudo são apresentados na (Tabela 1). A idade média de todos os 317 casos (193 homens e 124 mulheres) foi de 59,5 ± 12,8 anos (variação 23-89 anos). Dos 292 pacientes com um histórico familiar conhecido, 156 (53,4%) tinha câncer em parentes de primeiro ou segundo grau e, destes, 32 (20,5%) tiveram câncer de mama ou de ovário, 60 (38,5%) tinha câncer gástrico em parentes próximos e 8 tinha tanto cancro da mama /ovário e câncer gástrico em um membro próximo da família. tipos histológicos foram classificados de acordo com a classificação Lauren [25]. localização do tumor foi classificada como proximal (cárdia e fundo de olho) ou outro (corpo, parte do piloro, estômago inteira). GC precoce foi definida como câncer invasivo que invade não mais profundamente do que a submucosa, independentemente do linfonodo metastasis.Table 1 As características clinicopatológicas de Característica pacientes GC

Total (n)
n (%)
Sexo Masculino

193
60,9
Feminino
124
39,1
Totala
317
Agea (ano)
59,5 ± 12,8
FHC
Sem
136
42,9
Sim
156
49,2
Faltando
25
7,9
total
317
Locationb
proximal
70
22,1 Outro Outro local
247
77,9
total
317
Histologia
Intestinal
142
44.8
Diffuse
106
33.4
Mixed
45
14.2
Missing
24
7.6
Total
317
Encenar
precoce
48
15,1
Avançada
223
70,4
Faltando
46
14,5
total
317
ADATA são expressa como a localização média ± SD bTumor
duração DS de sintomas história familiar de câncer de FHC
Controles
Um grupo de controle para todos os casos de câncer de GC foi analisado anteriormente, e consistiu de 4570 pessoas, incluindo 2000 crianças recém-nascidas de nove hospitais em toda a Polónia, 1570 adultos seleccionados de médicos de família e 1.000 indivíduos de Szczecin que apresentaram sangue para o teste de paternidade [22, 23].
Um grupo de controle de casos do sexo masculino GC consistia de 3956 homens sem câncer previamente analisados ​​incluindo 603 homens não selecionados de prática familiar localizado em Szczecin, 1008 homens faziam parte de um estudo de base populacional para identificar o câncer familial, 1301 homens com a idade acima de 45 anos e PSA (antígeno prostático específico) nível abaixo de 4,0 ug /L selecionados aleatoriamente a partir de um banco de dados de um estudo de base populacional e 1044 homens que participaram de um programa de população colonoscopia [26].
Genotipagem
Cada paciente envolvidos, o estudo foi informado sobre a finalidade e os métodos do estudo e forneceu uma declaração de consentimento informado que foi avaliada pelo nosso Comitê de Ética Institucional. DNA de cada paciente foi isolado a partir de leucócitos de sangue periférico. BRCA1 e BRCA2

análise de mutação foi realizada no Centro Internacional de câncer hereditário, Departamento de Genética e Patologia, Pomeranian University Medical. Todos os 317 pacientes foram genotipados para a presença de três mutações fundador, em BRCA1
(4153delA (c.4035delA); 5382insC (c.5266dupC); C61G (c.181 T > G) e, adicionalmente, nove recorrente: em quarto lugar no BRCA1
(185delAG (c.68_69delAG); 3819del5 (c.3700_3704del5); 3875del4 (c.3756_3759delGTCT); 5370C > T (c.5251C > T)) e cinco em BRCA2 (886delGT (c.658_659delGT); 4075delGT (c.3847_3848delGT); 5467insT (c.5239_5240insT); 6174delT (c.5946delT); 8138del5 (c.7913_7917del5)) como previamente relatado em mulheres polonesas com câncer de mama e /ou ovário [17-21, 24] a genotipagem. de três fundador BRCA1
mutações foi realizada utilizando polimerase de reacção em cadeia de oligonucleótido específico de alelo (ASA-PCR) (para 4153delA e 5382insC) e polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (PCR-RFLP) (por C16G), como previamente descrito [16] . Os nove BRCA1 recorrente /BRCA2
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) mutações foram genotipados utilizando TaqMan PCR em tempo real (Applied Biosystem /Life Technologies, Carlsbad, CA em Roche LightCycler 480). Para a análise de cada mutação, os autores utilizaram positivo, negativo, bem como controlos de não-molde. A frequência de mutações BRCA1
mutações fundador detectados em pacientes GC foi comparado a um grupo controle. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados a partir de tabelas de 2-por-2.

Resultados Todos os pacientes foram genotipados para o fundador 3 e, adicionalmente, 9 mutações recorrentes. Fora de todos os BRCA1 testado /BRCA2
mutações apenas um, fundador BRCA1
(5382insC), foi detectado em duas (0,63%) do total de 317 pacientes e em 1% de um grupo masculino. Os dois casos de BRCA1
portadores da mutação eram homens (56 e 47 anos) e que ambos tinham intestinal, cancro gástrico avançado, localizado no corpo. Em um caso, houve uma história familiar negativa de qualquer tipo de câncer; no segundo caso, a história familiar de cânceres era desconhecida.
Um BRCA1
mutação três fundador (C61G, 4153delA, 5382insC) foi detectada em 22 de 4570 (0,48%) controles [22, 23]. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois casos e o grupo controle foram mostradas ao comparar pacientes do GC para os controles (0,63% vs. 0,48%, OR = 1,3; IC95% 0,3-5,6, p
= 0,71). Ao comparar 2 casos GC portadores BRCA1
mutação (5382insC) com 17 de 4570 indivíduos portadores BRCA1
(5382insC) mutação na população de controle, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos (0,63% vs. 0,37%, OR = 1,7; IC95% 0,4-7,4, p
= 0,48). Desde ambos os casos a execução BRCA1
indivíduos do sexo masculino mutação envolvidos, os autores compararam um grupo de homens GC para 3956 controles masculinos descrito anteriormente transportando 17 três fundador (C61G, 4153delA, 5382insC) mutações incluindo mutações [13 BRCA1
(5382insC) ,,,0],26]. Uma comparação entre os dois grupos: casos e controles não mostraram diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos (1,0% vs. 0,43%, OR = 1,5; IC95% 0,3-6,4, p = 0,61
). Da mesma forma, quando se comparam os casos masculinos GC e controles do sexo masculino que transportem apenas BRCA1
(5382insC) mutação não houve diferença estatística entre os dois grupos (1,0% vs. 0,33%, OR = 1,9; IC95% 0,4-8,6, p = 0,39
).
Discussão
Nossos dados mostram que 3 testou BRCA1 fundador
mutações não são associados com câncer gástrico. O resultado da comparação dos pacientes GC com controlos não é estatisticamente significativa (OR = 1,3, IC de 95% 0,3-5,6, p = 0,71
). O BRCA1
(5382insC) foi detectado em duas (0,63%) dos 317 pacientes do GC. Ao comparar a prevalência do BRCA1 (5382insC) nos casos e controles GC, os resultados ainda não foram estatisticamente significativas (OR = 1,7; IC95% 0,4-7,4, p = 0,48
)
Deve ser sublinhado. que apenas uma BRCA1
(5382insC) mutação foi encontrada no grupo de cancro gástrico. Em contraste com os dados actuais, Cybulski et ai. [22], que testou os mesmos 3 mutações fundador, em BRCA1
, concluiu que BRCA1
(5382insC) mutação é pouco provável que seja patogénico para o câncer de próstata, mas o aumento do risco foi associado com os outros dois BRCA1 fundador
mutações (4153delA e C61G). Da mesma forma, Suchy et ai. [23] fez uma tentativa para estabelecer o papel do mesmo BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC) mutações fundadores no cancro colorectal. Curiosamente, os dados obtidos não mostraram um risco aumentado de cancro colorectal nos portadores das mutações analisadas (OR = 0,8; p
= 0,8)
No estudo atual, tanto o BRCA1
portadores da mutação. (1%) eram do sexo masculino em cada 193 casos do sexo masculino. Especulando que talvez um aumento do risco é relacionada com o género, o grupo de pacientes do sexo masculino GC foi comparado com os controles do sexo masculino. Os dados obtidos não confirmam essa relação (OR = 1,5; IC95% 0,3-6,4, p = 0,61
). Os homens com mutações BRCA1 não estavam em um risco aumentado de câncer gástrico. Da mesma forma, a ausência de transportadores de a nove BRCA1 e BRCA2 mutação recorrente em casos testados GC foi surpreendente à luz do facto de que existem vários estudos, que indicaram que o BRCA1
/BRCA2
portadores da mutação a ser numa aumento do risco de GC e que se baseiam em pesquisa indireta envolvendo principalmente estudos de base familiar de mama e ovário /. A Breast Cancer Linkage Consortium [8] relataram um risco aumentado de GC no BRCA2
famílias (RR = 2,59; IC 95% 1,46-4,61), que foi maior em portadores < 65 anos de idade do que nos portadores mais velhos. Moran et al. [13] relataram um aumento significativo do risco (RR = 2,4; IC95% 1,2-4,3) dos portadores BRCA1
desenvolvimento do câncer GC em uma amostra de 268 BRCA1
e 222 BRCA2
famílias. Eles também descobriram um risco estatisticamente significativo de GC no BRCA2
portadores da mutação (RR = 2,7; IC95% 1,3-4,8) [13]. Com base em dados disponíveis para as famílias elegíveis para BRCA1
/BRCA2
testes no registro de câncer sueco, Bermejo e Hemminiki [12] descobriu que GC antes da idade de 70 anos foi duas vezes mais frequente (RR 2,04; IC 95% 1,14 -3,12) em famílias com câncer de mama e de ovário do que na população geral. Entre muitas publicações sobre o assunto há também aqueles que avaliaram o risco como sendo muito mais elevado. Brose et al. [11], em um estudo baseado em clínica analisando 483 BRCA1
portadores da mutação em 147 famílias, estima o risco de vida ajustada à idade cumulativa de GC como mais do que 5 (5,5%, IC 95% 3,4 a 7,5). autores canadenses comparados 694 casos incidentes de câncer de ovário com o
mais comumente relatados BRCA1 ou BRCA2
mutações identificadas em 60 pacientes (entre eles o mesmo que em nosso estudo atual: 185delAG, 4075delGT, 6174delT) para 4378 familiares de casos que não carregam uma mutação e estimou que o risco relativo de GC em portadores dessas mutações ou familiares de casos foi comparável ao autor citado anteriormente (RR = 6,2; IC95% 2-19) [10]. O mesmo autor analisou 1171 incomparáveis ​​casos de câncer de ovário e investigou a presença de BRCA1 e BRCA2
selecionado
mutações e, com base em seus dados, mostrou que o risco relativo de desenvolver câncer de estômago em portadores da mutação BRCA1 foi de 4,8 ( IC 95% 1,5-15) [27].
A correlação entre mutações no gene BRCA2
e câncer gástrico foi investigada em análise mutacional direta em um grupo israelense. Figer et ai. [7] encontraram dois (5,7%) 6174delT BRCA2
portadores da mutação entre os 35 casos de GC. Eles estimaram que em indivíduos judeus mutações germinativas em BRCA2
parecem contribuir para a susceptibilidade genética para câncer gástrico. Em nosso estudo, os autores não detectaram mutações no gene BRCA2 em pacientes GC. Contudo, ao considerar estes resultados, deve ser tido em conta que: 1) a população de judeus Ashkenazi tem uma maior prevalência de BRCA1 e BRCA2 prejudicial

mutações quando comparado com a população global; 2) apenas 35 casos de GC foram analisados.
Dados semelhantes sobre a possível associação entre GC e BRCA1 e BRCA2

mutações foram coletadas na Polónia. Em nosso estudo anterior, de um grupo de 34 mulheres com cancro do ovário e um histórico familiar de GC e 75 mulheres com cancro do ovário e um histórico familiar de câncer de ovário, mas não o cancro de estômago foram comparados de acordo com a presença de BRCA2
mutações [ ,,,0],28]. Nós descobrimos que quase 24% dos casos cujos familiares tinham cancro de estômago realizada uma BRCA2
mutação vs. 4% sem câncer de estômago na história da família [28]. Os resultados deste estudo corroboram o conceito de que o cancro do estômago é parte do espectro de doenças associadas com BRCA2
mutações. Em outro relatório, Jakubowska et al. [29] mutações no gene BRCA2 identificados
(três quadro de leitura e três variantes de sequência) em 29 famílias polacas com uma agregação de pelo menos um peito feminino e um câncer de estômago masculino e observadas diferenças significativas entre a incidência de BRCA2
mutações em as /masculinos famílias câncer de estômago de mama quando este grupo foi comparado com os /famílias de mama do cancro do ovário (p
< 0,025). Estes dados apoiaram um relatório anterior que BRCA2
é provável que seja a base molecular do câncer de estômago. Apesar do risco avaliado de câncer gástrico em /2
portadores da mutação BRCA1 em famílias com uma agregação de mama /ovário e câncer gástrico no presente estudo, nenhum dos nossos 32 casos GC com uma história familiar positiva em parentes de primeiro ou segundo grau de câncer de ovário ou de mama foram BRCA1 ou BRCA2

portadores da mutação. Além disso, de quatro mulheres que tiveram câncer de mama ou de ovário em vez de GC, nenhuma foram portadores da mutação, o que é incompatível com os dados poloneses sobre câncer de mama e de ovário.
Levando em conta o extenso corpo de literatura avaliando o risco aumentado de desenvolver GC no BRCA1
/BRCA2
portadores da mutação, parece que tal relação é indiscutível. No entanto, há relatos de que não suportam esta relação. Thompson et ai. [30] analisou uma coorte de 11.847 pessoas de 699 famílias segregando um BRCA1
mutação e não poderia fazer um caso convincente para um risco significativamente aumentado de GC associado a BRCA1
mutação genética que é consistente com os resultados do nosso estudo .
conclusão
Em conclusão, os dados atuais sobre a liderança população polonesa à conclusão de que BRCA1
mutações fundadores não contribuem para o aumento do risco de câncer gástrico. Os nove testado recorrente BRCA1 e BRCA2

mutações não foram detectados em pacientes de GC que pode sugere que eles são raros em pacientes GC na população polonesa. Mais pesquisas, incluindo sequenciação de sequências inteiras de BRCA1 e BRCA2

genes, é necessário determinar, em última análise o seu papel destes dois genes no cancro gástrico em Polónia | abreviações
BRCA1:.
susceptibilidade genética do cancro da mama 1
BRCA2:
susceptibilidade genética do cancro da mama 2
CDH1:
caderina 1 gene

Declarações
Agradecimentos
Agradecemos Grzegorz Sukiennik para a preparação de DNA e assistência técnica.
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concorrentes. Grupos de interesse os autores declaram que não têm interesse competindo. contribuições
dos autores
ml e AJ concebeu a idéia para o estudo. Ml, AJ, TS, AB e JL contribuíram para a concepção da investigação. KK-B e KK conduziu a análise de mutação. ML escreveu o manuscrito. Ml, AJ, AB, TS estavam envolvidos na coleta de dados. Todos os autores leram e aprovaram a versão final do manuscrito.

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