основатель BRCA1 мутации не способствуют повышенному риску развития рака желудка в польского населения

основатель BRCA1 мутации не способствуют повышенному риску развития рака желудка в польского населения
Аннотация
Справочная информация
рак желудка (GC) является частью спектра заболеваний, связанных с BRCA1 и BRCA2

мутации, которые повышают риск развития рака молочной железы и рака яичников. Данные показывают, повышенный риск развития GC среди BRCA1 и BRCA2

носителей мутации основаны почти исключительно на косвенных исследованиях. Цель состояла в том, чтобы оценить в прямом исследовании, существует ли связь между GC и выбранным рецидивирующий BRCA1 и BRCA2

мутаций польского населения.
Методы
Триста семнадцать GC больных (193 мужчин и 124 женщин, средний возраст 59,5 ± 12,8 у) диагностированы на кафедре гастроэнтерологии в Поморской медицинского университета были включены в это ретроспективное исследование. Все пациенты были для генотипирования 3 BRCA1
Польский основатель мутаций (5382insC, C61G и 4153delA), а также за 9 известных повторяющихся мутаций в BRCA1 и BRCA2

генов. Генотипирование проводили с использованием аллель-специфических олигонуклеотидных полимеразной цепной реакции (АСА-PCR) для 4153delA и 5382insC, полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ) для C61G и TaqMan ПЦР в реальном времени для 185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT и 8138del5.
Результаты
Среди протестированных мутаций BRCA1 один основатель
мутации 5382insC была обнаружена в двух из 317 (0,63%) случаях GC. Сравнение частоты регистрируемого BRCA1
основателями мутаций у больных ГХ ранее описанной 4570 польские управления (0,63% против 0,48%) не указывают на повышенный риск GC в носителей мутации (OR = 1,3, 95% ДИ 0,3 -5,6, р = 0,71
). Сравнение частоты случаев мужчин ГХ и мужчин контрольной группы (1,0% против 0,43%, или = 1,5; 95% ДИ 0.3-6.4, р = 0,61
) позволили сформулировать тот же вывод о том, что не существует повышенный риск GC для мужчин. Ни в одном из 9 рецидивирующим BRCA1 и BRCA2

мутаций обнаружено не было в обследованных больных GC.
Заключение
Текущее исследование указывает на то, что основатель BRCA1
мутации сообщили в польской груди /больных раком яичников делают не способствуют повышенному риску GC. Девять проходят периодические BRCA1 и BRCA

2 мутации не были обнаружены в GC пациентов, которые могут предположить, что они встречаются редко у больных ГЦ в польской популяции. Дальнейший анализ, в том числе последовательности целых последовательностей BRCA1 и BRCA2

генов, которые необходимы, чтобы в конечном счете определить роль этих двух генов в GC в Польше.
Введение
Несмотря на прогресс в диагностических методов, желудка рак (GC) по-прежнему является проблемой для медицины. В глобальном масштабе более 700000 человек умирают каждый год GC [1]. Хеликобактерной
относится к классу 1 канцерогеном, который последовательно считается одним из основных факторов риска, связанного с GC, но до сих пор не ясно, почему большинство инфицированных никогда не развивать эту злокачественности. Таким образом, генетическая предрасположенность постулировалось и приблизительно 5% от общего бремени GC связано с наследственными зародышевые мутации в генах, вызывая чрезвычайно проникающих, аутосомно-доминантный предрасположенностью [2]. Одним из немногих известных мутаций, которые предрасполагают к развитию диффузного рака желудка у молодых пациентов в CDH1
мутации гена [3, 4]. Тем не менее, исследование показало, что CDH1
мутации гена нет среди польских семей, которые встречаются наследственные диффузные рак желудка (HDGC) критерии [5]. В последнее время было показано, что основатель мутации в CHEK2
гена связаны с повышенным риском GC в польских пациентов. Тем не менее, наблюдаемый риск был низким (OR = 1,6, р = 0,004) и только 8,7% обеспокоены 658 больных раком желудка непревзойденными по возрасту или семейной истории [6]. Роль других генов, в частности генов-супрессоров, которые помогают восстанавливать поврежденные ДНК и обеспечить стабильность клеточного генетического материала, не ясно. Несмотря на то, зародышевые мутации в супрессора опухоли BRCA1 и BRCA2

гены ассоциированы с высоким риском развития рака груди и рака яичников, однако, они также коррелируют с другими видами рака, включая рак желудка. Есть несколько исследований, которые исследовали роль гена BRCA1 /2
при раке желудка в разных популяциях. В одном исследовании израильскому, Выбранную BRCA2
мутации были обнаружены у 5,7% из 35 пациентов GC [7]. Другие доклады в основном косвенные и семейные основе исследования, в котором риск развития рака желудка была проанализирована на основе наблюдаемого и ожидаемого числа или числа случаев GC в BRCA1 /2
носителей мутации или их родственников [8-13] , Friedenson [14] обобщил эти отчеты, анализировать данные из более чем 30 эпидемиологических исследований о распространенности, отличных от груди или рака яичников в BRCA1 и BRCA2

носителей мутации и в больших популяциях, имеющих право на тестирование мутации. По его оценкам, повышенный риск развития рака желудка с RR = 1,69 (1.21-2.38), а также других видов рака, в том числе поджелудочной железы, толстой кишки и рака предстательной железы. Большинство опубликованных анализов на корреляции между BRCA1 и BRCA2

мутаций и GC являются косвенными и основаны на наблюдении GC заболеваемости в семьях с обнаруженной мутации, но не показывают преобладание BRCA1 /2
мутации у больных с диагностированным раком желудка. Распределение BRCA1 и BRCA2

мутаций в европейских популяциях различна и характеризуется генетической гомогенности или гетерогенности определенной популяции [15]. Гурски и др. [16] в исследовании 66 семейной груди /больных раком яичников было зарегистрировано 35 семей, обнаруженных мутаций, в том числе 29 (82,9%), являющихся трех основателей мутации BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC). Другие исследования подтвердили статистически значимое высокий вклад трех основателей BRCA1
мутаций в польской молочной железы /больных раком яичников [17-21]. Вклад этих мутаций были также исследованы в других видов рака. Цибульский и др. [22] проанализировали BRCA1
мутации (C61G, 4153delA, 5382insC) в большой группе 1793 пациентов с раком простаты и 4570 контроля населения и обнаружили ассоциацию C61G, 4153delA но не 5382insC с повышенным риском развития рака простаты (OR = 3,6, р = 0,045). В другом польском исследовании три BRCA1
основатель мутации были проанализированы в группе 2398 больных колоректальным раком, но они не были связаны с общим риском развития рака [23]. Тем не менее, они были найдены, чтобы соотнести с историей семьи и младшего возраста на момент постановки диагноза. Помимо основателя мутаций в польских онкологических больных, несколько других периодических BRCA1
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T) и BRCA2
(886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) мутации были обнаружены [17- 21, 24].
в результате продемонстрированной вклад основателя BRCA1
мутаций в польской молочной железы /яичников и других видов рака, представляется целесообразным исследовать их роль в желудочном случаев рака. Цель данного исследования состояла в том, чтобы определить распространенность трех основателей BRCA1
мутаций в невыбранных пациентов GC. Кроме того, авторы проанализировали девять периодических BRCA1 /BRCA2
мутации в случаях GC.
Пациенты и методы
Пациентов
Триста семнадцать пациентов, диагностированных в период с января 1999 по декабрь 2007 года на кафедре гастроэнтерологии, Поморская медицинский университет, Щецин, Польша, с гистологически подтверждены GC, были включены в этот ретроспективный анализ. Базовые характеристики пациентов GC, включенных в исследование, показаны в таблице 1 (). Средний возраст всех 317 случаев (193 мужчин и 124 женщин) составил 59,5 ± 12,8 лет (диапазон 23-89 лет). Из 292 пациентов с известной семейной истории, 156 (53,4%) был рак в первой или второй степени родства, а из тех, 32 (20,5%) имели рак груди или рак яичников, 60 (38,5%) был рак желудка у близких родственников и 8 имели и рак молочной железы /яичников и рак желудка в близкого члена семьи. Гистологические типы были классифицированы в соответствии с классификацией Lauren [25]. Опухоль местонахождение было классифицировано как проксимального (кардии и глазного дна) или другого (тела, привратника части, весь желудок). Ранний GC был определен как инвазивный рак, который не вторгается не более глубоко, чем подслизистой, независимо от лимфатических узлов metastasis.Table 1 Эти особенности клинико-GC пациентов
характеристические

Total (п) завод
п (%)

Гендер
Male
193
60,9
Женский
124
39,1
тотала
317
AGEA (год)
59,5 ± 12,8
КЛОХ
Нет
136
42,9
Да
156
49,2
Отсутствующие
25
7.9
Всего
317
Locationb
проксимальное
70
22,1
Другое место
247
77,9
Total
317
гистологии
Intestinal
142
44.8
Diffuse
106
33.4
Mixed
45
14.2
Missing
24
7.6
Total
317
Этап
Ранний
48
15.1
Расширенный
223
70,4
Отсутствующие
46
14,5
Общее
317
ADATA являются выражается как среднее ± SD bTumor местоположения
продолжительности DS симптомов КЛОХ семейной истории рака
Controls
контрольная группа для всех случаев рака GC ранее проанализированных и состоял из 4570 лиц, в том числе 2000 новорожденных детей из девяти больниц по всей Польше, 1570 взрослых выбирают из семейных врачей и 1000 человек из Щецина, подавших кровь для тестирования по уходу за ребенком [22, 23].
контрольная группа по делам мужчин GC состоял из 3956 без рака мужчин ранее анализировали в том числе 603 мужчин из невыбранных семейная практика находится в Щецине, 1008 мужчины были частью исследования населения на основе для выявления семейного рака, 1301 мужчин в возрасте старше 45 лет и PSA (простат-специфического антигена) уровень ниже 4,0 мкг /л, выбранный случайным образом из базы данных о наличии популяционные исследования и 1044 мужчин, которые участвовали в программе скрининга населения колоноскопии [26].
генотипирование
Каждый пациент вовлечен это исследование был проинформирован о целях и методах исследования и предоставил письменное заявление о согласии, что был рассмотрен Комитетом нашей институциональной этике. ДНК из каждого больного был выделен из лейкоцитов периферической крови. BRCA1 и BRCA2

мутационный анализ был проведен в Международном центре наследственного рака, кафедра генетики и патологии, Поморского медицинского университета. Все 317 пациентов были генотипированы на наличие трех основателей мутаций в BRCA1
(4153delA (c.4035delA); 5382insC (c.5266dupC); C61G (c.181 T > G) и дополнительно девять рецидивирующий: четвертое место в BRCA1
(185delAG (c.68_69delAG); 3819del5 (c.3700_3704del5); 3875del4 (c.3756_3759delGTCT); 5370C > T (c.5251C > T)) и пять в BRCA2 (886delGT (c.658_659delGT); 4075delGT (c.3847_3848delGT); 5467insT (c.5239_5240insT); 6174delT (c.5946delT); 8138del5 (c.7913_7917del5)), как сообщалось ранее в польских женщин с раком молочной железы и /или рака яичников [17-21, 24] генотипирование. трех из основателей BRCA1
мутации проводили с использованием аллель-специфических олигонуклеотидных полимеразной цепной реакции (ПЦР-АСК) (для 4153delA и 5382insC) и длины рестрикционных фрагментов полиморфизм (ПЦР-ПДРФ) (для C16G), как описано ранее [16] . девять рецидивирующий BRCA1 /BRCA2
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) мутации генотипирования с использованием TaqMan ПЦР в реальном времени (Applied биосистемы /Life Technologies, Карлсбад, CA на Roche LightCycler 480). Для анализа каждой мутации, авторы использовали положительные, отрицательные, а также управляет нешаблонном. Частота BRCA1
основателями мутаций, обнаруженных у пациентов ГХ по сравнению с контрольной группой. Отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) были рассчитаны из 2-на-2 таблиц.

Результаты Все пациенты были генотипированы за 3 основателя и дополнительно 9 возвратные мутации. Из всех исследованных BRCA1 /BRCA2
мутаций только один, основатель BRCA1
(5382insC), был обнаружен в двух (0,63%) всех 317 больных и у 1% мужской группы. Оба случая BRCA1
носителей мутации были мужчины (56 и 47 лет), и они оба были кишечником, раком желудка, расположенный в теле. В одном случае была отрицательной семейной истории любого рака; во втором случае, семейная история рака была неизвестна.
A BRCA1
три основателя мутации (C61G, 4153delA, 5382insC) был обнаружен у 22 из 4570 (0,48%) в контрольной группе [22, 23]. Нет статистически значимых различий между обоими случаями и контрольной группой не было показано при сравнении пациентов GC с контрольной группой (0,63% против 0,48%, OR = 1,3; 95% ДИ 0.3-5.6, р
= 0,71). При сравнении 2 случая GC несущих BRCA1
(5382insC) мутации с 17 из 4570 лиц, осуществляющих BRCA1
(5382insC) мутация в контрольной популяции, не было статистически значимых различий между обеими группами (0,63% против 0,37%, OR = 1,7; 95% ДИ 0.4-7.4, р
= 0,48). Поскольку обоих случаях, несущих мутации BRCA1
участие субъектов мужского пола, авторы сравнили группу GC мужчин к 3956 мужчин управления, описанной ранее, несущий 17 три основателя (C61G, 4153delA, 5382insC) мутации в том числе 13 BRCA1
(5382insC) мутаций [ ,,,0],26]. Сравнение двух групп: случаи и контроля не показали статистически значимых различий между двумя группами (1,0% против 0,43%, OR = 1,5; 95% ДИ 0.3-6.4, р = 0,61
). Аналогичным образом, при сравнении случаев мужчин ГХ и мужчин управления, несущих только BRCA1
(5382insC) мутации не было статистически различий между обеими группами (1,0% против 0,33%, OR = 1,9; 95% ДИ 0.4-8.6, р = 0,39
).
Обсуждение
Наши данные показывают, что 3 подопытных основатель BRCA1
мутации не связаны с раком желудка. Результат сравнения пациентов с GC контроля не является статистически значимым (OR = 1,3; 95% ДИ 0.3-5.6, р
= 0,71). BRCA1
(5382insC) был обнаружен в двух (0,63%) из 317 пациентов GC. При сравнении распространенность BRCA1 (5382insC) в тех случаях, GC и управления, результаты еще не были статистически значимыми (OR = 1,7; 95% ДИ 0.4-7.4, р = 0,48
)
Следует подчеркнуть. что только один BRCA1
(5382insC) мутация была обнаружена в желудочном группе рака. В отличие от текущих данных, Цыбульски и др. [22], который испытал те же 3 основателя мутации в BRCA1
, пришел к выводу, что BRCA1
(5382insC) мутации вряд ли будет патогенными для рака простаты, но повышенный риск был связан с двумя другими основатель BRCA1 <бр> мутации (4153delA и C61G). Точно так же, Сухи и др. [23] была предпринята попытка установить роль того же BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC) Основатель мутаций в колоректального рака. Интересно отметить, что полученные данные не показали повышенный риск развития колоректального рака у носителей анализируемых мутаций (OR = 0,8; р = 0,8
)
В текущем исследовании, как BRCA1
носителей мутации. (1%) были самцами из 193 мужских случаев. Размышляя, что, возможно, повышенный риск связанных с гендерной проблематикой, группа пациентов мужского пола ГХ по сравнению с мужчинами контрольной группы. Полученные данные не подтвердили такие отношения (OR = 1,5; 95% ДИ 0.3-6.4, р = 0,61
). Люди с мутацией BRCA1 не были подвержены повышенному риску развития рака желудка. Аналогичным образом, отсутствие носителей девяти BRCA1 и BRCA2 рецидивирующей мутацией в тестируемых случаях GC было удивительно в свете того факта, что существует несколько исследований, которые показали, что BRCA1 /BRCA2

носителей мутации, чтобы быть на повышенный риск GC и которые основаны на косвенных исследований с участием в основном молочной железы /яичников семьи на основе исследований. Рак молочной железы Linkage Консорциум [8] сообщили повышенный риск GC в BRCA2
семей (ОР = 2,59; 95% ДИ 1.46-4.61), что было больше у носителей &ЛТ; 65 лет, чем в более старых носителей. Moran и др. [13] сообщили значительно повышенный риск (ОР = 2,4; 95% ДИ 1.2-4.3) из BRCA1
носителей развития рака GC в образце 268 BRCA1
и 222 BRCA2
семей. Они также обнаружили статистически значимый риск GC в BRCA2
носителей мутации (ОР = 2,7, 95% ДИ 1.3-4.8) [13]. На основании имеющихся в наличии для семей, имеющих право на BRCA1
/BRCA2 тестирования
в шведском реестре рака данных, Бермехо и Hemminiki [12] было установлено, что GC в возрасте до 70 лет был в два раза чаще (ОР 2,04; 95% ДИ 1,14 -3,12) в семьях с раком молочной железы и рака яичников, чем в общей популяции. Среди многих публикаций по этому вопросу есть и те, которые оценивали риск как гораздо выше. Броз и др. [11], в исследовании клиники на основе анализирующей 483 BRCA1
носителей мутации в 147 семьях, по оценкам, совокупный возраст с поправкой на пожизненный риск GC как более чем на 5 (5,5%, 95% ДИ от 3,4 до 7,5). Канадские авторы сравнили 694 случаев заболевания рака яичников с наиболее часто сообщалось BRCA1 или BRCA2

мутаций, выявленных у 60 пациентов (между ними так же, как и в нашем текущем исследовании: 185delAG, 4075delGT, 6174delT) до 4378 родственников случаев которые не несут мутации и подсчитали, что относительный риск GC у носителей этих мутаций или родственников случаев была сравнима с ранее цитированной автора (RR = 6,2; 95% ДИ 2-19) [10]. Тот же автор проанализировал 1171 непарные случаев рака яичников и исследовали наличие выбранного BRCA1 и BRCA2

мутаций и, на основании его данных, показал, что относительный риск развития рака желудка в BRCA1 носителей мутации составила 4,8 ( 95% ДИ 1,5-15) [27].
корреляция между BRCA2
генных мутаций и рака желудка была исследована в непосредственном мутационного анализа в израильской группе. Figer и др. [7] найдены два (5,7%) 6174delT BRCA2
носителей мутации среди 35 случаев GC. Они подсчитали, что в еврейских лиц, зародышевые мутации в BRCA2
кажется, способствуют генетической восприимчивости по отношению к раку желудка. В нашем исследовании, авторы не обнаружили гена BRCA2 мутации у больных ГЦ. Тем не менее, при рассмотрении этих результатов следует учитывать, что: 1) население еврейское Ашкенази имеет более высокую распространенность вредных BRCA1 и BRCA2

мутаций по сравнению с глобальным населением; 2) были проанализированы только 35 случаев GC.
Подобные данные о возможной связи между GC и BRCA1 и BRCA2

мутации были собраны в Польше. В нашем предыдущем исследовании группы из 34 женщин с раком яичников и семейной истории GC и 75 женщин с раком яичников и семейной историей рака яичников, но не рак желудка сравнивались в соответствии с наличием BRCA2
мутаций [ ,,,0],28]. Мы обнаружили, что почти 24% случаев, чьи родственники имели рак желудка несли BRCA2
мутации по сравнению с 4% без рака желудка в семейном анамнезе [28]. Результаты этого исследования подтвердили концепцию того, что рак желудка является частью спектра заболеваний, связанных с BRCA2
мутаций. В другом докладе, Якубовска и др. [29] идентифицировали BRCA2
генные мутации (три рамки считывания и трех вариантов последовательности) в 29 польских семей с агрегацией по меньшей мере одной женской груди и один рак желудка мужского и наблюдали существенные различия между частотой BRCA2 мутаций в
грудные /мужчины семьи рака желудка, когда эта группа была по сравнению с груди /яичников семей рака (р
&Лт; 0.025). Эти данные поддержали предыдущий отчет, что BRCA2
, вероятно, будет молекулярные основы рака желудка. Несмотря на оцененный риск рака желудка в BRCA1 /2
носителей мутации в семьях с агрегацией молочной железы /яичников и рака желудка в настоящем исследовании, ни один из наших 32 случаев GC с положительной историей семьи в первой или второй степени родства яичников или раком молочной железы были BRCA1 или BRCA2

носителей мутации. Кроме того, из четырех женщин, которые имели рак груди или рак вместо GC яичников, ни одно из них носителей мутации, которая несовместима с польскими данными о рака груди и яичников.
Принимая во внимание огромный объем литературы оценки повышенного риска развития GC в BRCA1 /BRCA2

носителей мутации, кажется, что такие отношения неоспоримо. Тем не менее, есть сообщения, которые не поддерживают эти отношения. Томпсон и др. [30] проанализировали когорту 11,847 особей из 699 семей
мутации сегрегации в BRCA1 и не мог сделать убедительные аргументы в пользу значительно повышенный риск, связанный с GC BRCA1
мутации гена, который согласуется с результатами нашего исследования .
вывод
в заключение, современные данные о польского населения приводят к выводу, что BRCA1
основатель мутации не способствуют повышенному риску развития рака желудка. Девять проходят периодические BRCA1 и BRCA2

мутации не были обнаружены в GC пациентов, которые могут предположить, что они встречаются редко у больных ГЦ в польской популяции. Дальнейшие исследования, в том числе секвенировании полных последовательностей BRCA1 и BRCA2

генов, необходимо определить, в конечном счете, их роль этих двух генов при раке желудка в Польше
Сокращения
BRCA1:.
рак молочной железы ген восприимчивости 1


BRCA2:
рак молочной железы ген восприимчивости 2


CDH1:
кадерин 1 ген


декларациях
Выражение признательности
Мы выражаем благодарность Гжегож Sukiennik для получения ДНК и технической помощи.
Open AccessThis статья распространяется в соответствии с условиями Creative Commons Attribution 4.0 License International (HTTP : //. CreativeCommons орг /лицензии /на /4/0), что позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, вы даете соответствующий кредит с первоначальным автором (ами) и источник, предоставить ссылку на лицензии Creative Commons, и указать, если были внесены изменения. Посвящение отказ от права Creative Commons Public Domain (HTTP:. //CreativeCommons орг /общественное достояние /ноль /1. 0 /) применяется к данным, предоставляемым в этой статье, если не указано иное
Конкурирующие. интерес
авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов. вклад
Авторского
М.Л. и AJ задумана идея для изучения. М.Л., AJ, TS, AB и JL вклад в разработку исследования. KK-B и KK провели анализ мутаций. М.Л. написал рукопись. М.Л., AJ, AB, TS участвовали в сборе данных. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• Исследование рака желудка у голых мышей с использованием рентгеновских лучей в линии фазового контраста изо…
• Метастатический лимфатических узлов при раке желудка; Это настоящий отдаленные метастазы