BRCA1 grondlegger mutaties niet bijdragen aan een verhoogd risico op maagkanker in de Poolse bevolking

BRCA1 grondlegger mutaties niet bijdragen aan een verhoogd risico op maagkanker in de Poolse bevolking
Abstract achtergrond
Maagkanker (GC) is deel van het spectrum van ziekten die verband houden BRCA1 en BRCA2

mutaties die het risico op borst- en ovariumkanker. De gegevens wijzen op een verhoogd risico op het ontwikkelen van GC onder de BRCA1 en BRCA2

mutation carriers zijn bijna uitsluitend op basis van indirecte studies. Het doel was om na te gaan in een direct onderzoek of er een relatie is tussen GC en geselecteerde terugkerende BRCA1 en BRCA2

mutaties in de Poolse bevolking.
Methods
Driehonderd zeventien GC patiënten (193 mannen en 124 vrouwen, gemiddelde leeftijd 59,5 ± 12,8 y) de diagnose bij de afdeling Maag-, Darm bij de Pommerse Medische Universiteit werden opgenomen in deze retrospectieve studie. Alle patiënten werden gegenotypeerd voor 3 BRCA1
Polish grondlegger mutaties (5382insC, C61G en 4153delA) en 9 bekende recurrente mutaties in BRCA1 en BRCA2

genen. Genotypering werd uitgevoerd met allel-specifieke oligonucleotide polymerasekettingreactie (PCR-ASA) voor 4153delA en 5382insC, restrictiefragmentlengte polymorfisme (PCR-RFLP) voor C61G en TaqMan real-time PCR voor 185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT en 8138del5.
Resultaten
onder geteste mutaties één oprichter BRCA1
mutatie 5382insC in twee van 317 (0,63%) GC gevallen werd ontdekt. Een vergelijking van de frequentie van gedetecteerde BRCA1
grondlegger mutaties in GC patiënten eerder beschreven 4570 Polish controles (0,63% vs. 0,48%) niet tot een verhoogd risico van GC de mutatie dragers (OR = 1,3 te geven; 95% CI 0,3 -5.6, p
= 0,71). Een vergelijking van de frequentie van GC mannelijke gevallen en mannelijke controles (1,0% vs. 0,43%, OR = 1,5; 95% CI 0,3-6,4, p = 0,61
) mag dezelfde conclusie geformuleerd dat er geen verhoogd risico GC voor mannen. Geen van de 9 terugkerende BRCA1 en BRCA2

mutaties is aangetroffen in geteste GC patiënten.
Conclusie
De huidige studie geeft aan dat oprichter BRCA1
mutaties gerapporteerd in het Pools borst /eierstokkanker patiënten doen niet bij aan verhoogde risico GC. De negen geteste terugkerende BRCA1 Kopen en BRCA
2 mutaties werden niet gedetecteerd in GC patiënten die al suggereert dat ze zijn zeldzaam in GC patiënten in de Poolse bevolking. Verdere analyses, met inbegrip van sequencing van complete sequenties van BRCA1 en BRCA2

genen zijn nodig om uiteindelijk bepalen de rol van deze twee genen in GC in Polen.
Introductie
Ondanks de vooruitgang in diagnostische modaliteiten, maag kanker (GC) blijft een uitdaging voor de geneeskunde. Op wereldschaal meer dan 700.000 mensen sterven elk jaar van GC [1]. Helicobacter pylori
is een klasse 1 carcinogeen die consequent een belangrijke risicofactor in verband met GC wordt beschouwd, maar het is nog steeds niet duidelijk waarom de meeste geïnfecteerden nog nooit zo maligniteit ontwikkelen. Daarom heeft een genetische aanleg gepostuleerd en ongeveer 5% van het totale GC belasting wordt geassocieerd met erfelijke kiemlijn mutaties in genen veroorzaken een hoogpenetrante, autosomaal dominante aanleg [2]. Een van de weinige bekende mutaties die predisponeert voor de ontwikkeling van diffuse maagkanker bij jonge patiënten de CDH1
genmutatie [3, 4]. Toch heeft een studie aangetoond dat de CDH1
genmutatie is niet aanwezig bij de Poolse families die erfelijke voldoen diffuse maagkanker (HDGC) criteria [5]. Recentelijk is aangetoond dat mutaties in grondlegger CHEK2
gen geassocieerd met een verhoogd risico GC in Polish patiënten. De waargenomen risico was laag (OR = 1,6, p = 0,004) en slechts 8,7% betrokken van 658 patiënten met maagkanker ongeëvenaard voor leeftijd of familiegeschiedenis [6]. De rol van de andere genen, in het bijzonder tumor suppressor genen die herstellen van beschadigde DNA te helpen en zorgen voor de stabiliteit van cellulaire genetisch materiaal, is niet duidelijk. Hoewel kiemlijn mutaties in de tumor suppressor BRCA1 en BRCA2

genen zijn geassocieerd met een hoog risico op borst- en eierstokkanker, maar ze is ook getoond te correleren met andere kankers, waaronder maagkanker. Er zijn verscheidene studies die de rol van BRCA1 /2
gen bij maagkanker in verschillende populaties onderzocht. In één Israëlische studie werden geselecteerd
BRCA2 mutaties gevonden in 5,7% van de 35 patiënten GC [7]. Andere rapporten zijn vooral indirect en een familie op basis van studies, waarin een risico op maagkanker werd geanalyseerd op basis van de waargenomen en verwachte aantal of de incidentie van GC in BRCA1 /2
mutatie dragers of hun familieleden [8-13] . Friedenson [14] heeft deze verslagen samengevat, het analyseren van gegevens van meer dan 30 epidemiologische studies over de incidentie van andere dan de borst of eierstokkanker in BRCA1 en BRCA2

mutatiedragers en in grote populaties komen voor mutatie testen. Schatte hij een verhoogd risico voor maagkanker met RR = 1,69 (1,21-2,38) en andere kankers zoals de pancreas en prostaatkanker. De meeste gepubliceerde analyses van de correlatie tussen BRCA1 Kopen en BRCA2 mutaties
en GC zijn indirect en gebaseerd op de waarneming van GC incidentie bij families met gedetecteerde mutatie, maar de prevalentie van BRCA1 /2
niet weergegeven mutaties in patiënten met de diagnose maagkanker. De verdeling van BRCA1 en BRCA2

mutaties in Europese populaties is gevarieerd en wordt gekenmerkt door de genetische homogeniteit of heterogeniteit van een bepaalde populatie [15]. Górski et al. [16] in een studie van 66 erfelijke borst /eierstokkanker patiënten meldden 35 gezinnen met gedetecteerde mutaties, waaronder 29 (82,9%) zijn drie oprichter mutaties van BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC). Andere studies bevestigden statistisch significant hoge bijdrage van de drie oprichter BRCA1
mutaties in het Pools borst /eierstokkanker patiënten [17-21]. De bijdrage van deze mutaties werd ook onderzocht in andere kankers. Cybulski et al. [22] geanalyseerd BRCA1
mutaties (C61G, 4153delA, 5382insC) in een grote groep van 1793 patiënten met prostaatkanker en 4570 de bevolking controles en vond een vereniging van C61G, 4153delA maar niet 5382insC met een verhoogd risico op prostaatkanker (OR = 3.6, p = 0,045). In een andere Poolse studie werden drie BRCA1
grondlegger mutaties geanalyseerd in een groep van 2398 colorectale kankerpatiënten, maar ze waren niet van het totale risico op kanker [23]. Echter, bleken zij correleren met familiegeschiedenis en jongere leeftijd bij diagnose. Naast oprichter mutaties in het Pools kankerpatiënten, een aantal andere terugkerende BRCA1
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T) en BRCA2
(886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) mutaties werden gedetecteerd [17- 21, 24].
Door de aangetoonde bijdrage van grondlegger
BRCA1-mutaties in Polish borst /eierstokkanker en andere kankers, lijkt het redelijk om hun rol bij maagkanker zaken te onderzoeken. Het doel van deze studie was de prevalentie van drie grondlegger BRCA1
mutaties in GC ongeselecteerde patiënten te bepalen. Bovendien, de auteurs geanalyseerd negen terugkerende BRCA1 /BRCA2
mutaties in GC gevallen.
Patiënten en methoden
Patiënten
Driehonderd en zeventien patiënten tussen januari 1999 en december 2007 bij de afdeling Maag-, Pommeren Medische Universiteit, Szczecin, Polen, met histopathologisch bevestigde GC, werden opgenomen in deze retrospectieve analyse. De basislijn kenmerken van de GC patiënten opgenomen in het onderzoek worden weergegeven in (tabel 1). De gemiddelde leeftijd van alle 317 gevallen (193 mannen en 124 vrouwen) was 59,5 ± 12,8 jaar (range 23-89 jaar). Van de 292 patiënten met een bekende familiegeschiedenis, 156 (53,4%) had kanker in de eerste of tweede graad en van degenen, 32 (20,5%) had borstkanker of eierstokkanker, 60 (38,5%) had maagkanker in de naaste familie en 8 had zowel borst /eierstokkanker en maagkanker in een naast familielid. Histologische types werden geclassificeerd volgens de indeling Lauren [25]. Tumor locatie werd geclassificeerd als proximale (cardia en fundus) of andere (body, pyloric deel, hele maag). Vroege GC werd gedefinieerd als invasieve kanker die niet diep meer binnendringt dan de submucosa, ongeacht lymfeklier metastasis.Table 1 De klinische en pathologische kenmerken van GC patiënten
Kenmerkend
Totaal (n)
n (%)
Geslacht
Man
193
60,9
Female
124
39,1
totala
317
Agea (jr)
59,5 ± 12,8
FHC verhuur No
136
42,9
Ja
156
49,2
Missing
25

• Onderzoek van maagkanker in naakt muizen met X-ray in-line fase contrast imaging
• Metastatische lymfeklier bij maagkanker; Is het een echte verre metastase