mutazioni BRCA1 fondatore non contribuiscono ad aumentare il rischio di cancro gastrico nel BRCA1 population

polacco mutazioni fondatori non contribuiscono ad aumentare il rischio di cancro gastrico nella popolazione polacca
Abstract
sfondo
cancro gastrico (GC) fa parte dello spettro di malattie legate alla BRCA1 e BRCA2

mutazioni che aumentano il rischio di cancro al seno e alle ovaie. I dati che suggeriscono un aumento del rischio di sviluppare il GC tra BRCA1 e BRCA2

portatori della mutazione si basano quasi esclusivamente su studi indiretti. L'obiettivo era quello di valutare in uno studio diretto se vi sia una relazione tra GC e selezionati BRCA1 e BRCA2 ricorrenti

mutazioni nella popolazione polacca.
Metodi
trecento diciassette pazienti GC (193 maschi e 124 femmine, età media 59,5 ± 12,8 y) diagnosticati presso il Dipartimento di Gastroenterologia presso l'Pomerania Medical University sono stati inclusi in questo studio retrospettivo. Tutti i pazienti sono stati genotipizzati per 3 BRCA1
mutazioni fondatori polacchi (5382insC, C61G e 4153delA) e per 9 note ricorrenti mutazioni in BRCA1 BRCA2
geni
e. La genotipizzazione è stata effettuata utilizzando oligonucleotidi polymerase chain reaction allele-specifica (ASA-PCR) per 4153delA e 5382insC, rflp (PCR-RFLP) per C61G e TaqMan real-time PCR per 185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT e 8138del5.
Risultati Con gli mutazioni analizzate uno BRCA1 fondatore
mutazione 5382insC è stata rilevata in due su 317 (0,63%) casi GC. Un confronto tra la frequenza delle rilevata BRCA1
founder mutazioni nei pazienti GC a descritto in precedenza 4570 controlli polacchi (0,63% contro 0,48%) non è riuscito a indicare un aumento del rischio di GC nei portatori della mutazione (OR = 1,3; 95% CI 0.3 -5.6, p
= 0.71). Un confronto di frequenza di casi maschili GC e controlli maschi (1,0% vs. 0.43%, OR = 1,5; 95% CI 0,3-6,4, p = 0.61
) ha permesso di formulare la stessa conclusione che non vi è alcun rischio aumentato per GC per i maschi. Nessuno dei BRCA2
mutazioni BRCA1 9 ricorrente
ed è stato rilevato in pazienti CG testati.
Conclusione
Il presente studio indica che il fondatore BRCA1
mutazioni riportate in seno polacco /pazienti con tumore ovarico fanno non contribuire ad un aumento del rischio GC. I nove testate ricorrente BRCA1
e BRCA Pagina 2 mutazioni non sono stati rilevati in pazienti CG che può suggerisce che sono rari nei pazienti GC nella popolazione polacca. Ulteriori analisi, tra cui il sequenziamento di intere sequenze di BRCA1 e BRCA2

geni, sono necessari per determinare in ultima analisi, il ruolo di questi due geni in GC in Polonia.
Introduzione
Nonostante i progressi nella modalità diagnostiche, gastrica cancro (GC) è ancora una sfida per la medicina. Su scala globale più di 700.000 persone muoiono ogni anno di GC [1]. Helicobacter pylori
è una classe 1 agente cancerogeno che è costantemente considerato un importante fattore di rischio associato a GC, ma non è ancora chiaro il motivo per cui gli individui più infetti non sviluppano mai questa neoplasia. Pertanto, una predisposizione genetica è stata postulata e circa il 5% del carico totale GC è associata a mutazioni della linea germinale ereditarie nei geni che causano un altamente penetrante, autosomica dominante predisposizione [2]. Una delle poche mutazioni note che predispone allo sviluppo del cancro gastrico diffuso in pazienti giovani è la CDH1
mutazione del gene [3, 4]. Tuttavia, uno studio ha dimostrato che la CDH1
mutazione del gene non è presente tra le famiglie polacche che soddisfano criteri ereditaria diffuse cancro gastrico (HDGC) [5]. Recentemente, è stato dimostrato che le mutazioni fondatore nel CHEK2
gene sono associate ad un aumentato rischio GC nei pazienti polacchi. Tuttavia, il rischio osservato è stato basso (OR = 1.6, p = 0,004) e riguardava solo l'8,7% dei 658 pazienti con cancro gastrico senza pari per la storia dell'età o familiare [6]. Il ruolo di altri geni, in particolare geni oncosoppressori che aiutano la riparazione del DNA danneggiato e garantire la stabilità del materiale genetico cellulare, non è chiaro. Sebbene mutazioni germinali nel tumore soppressore BRCA1 e BRCA2

geni sono associati ad un alto rischio di cancro al seno e alle ovaie, tuttavia, hanno anche dimostrato di correlare con altri tipi di tumore, compreso il cancro gastrico. Ci sono diversi studi che hanno studiato il ruolo di BRCA1 /2
genica nel cancro gastrico in diverse popolazioni. In un unico studio israeliano, BRCA2 selezionato
mutazioni sono stati trovati in 5,7% dei 35 pazienti CG [7]. Altri rapporti sono studi prevalentemente indiretta e basate sulla famiglia, in cui il rischio di cancro gastrico è stato analizzato sulla base del numero osservato e atteso o l'incidenza di GC in 2
portatori BRCA1 /mutazione o loro parenti [8-13] . Friedenson [14] ha sintetizzato questi rapporti, analisi dei dati provenienti da più di 30 studi epidemiologici sull'incidenza di diverso da quello della mammella o cancro ovarico in BRCA1 e BRCA2
portatori
mutazione e in grandi popolazioni ammissibili per il test di mutazione. Egli ha stimato un elevato rischio di cancro allo stomaco con RR = 1.69 (1,21-2,38), così come altri tipi di cancro, tra cui il pancreas, del colon e della prostata. La maggior parte delle analisi pubblicata sulla correlazione tra BRCA1 e BRCA2

mutazioni e GC sono indiretti e basata sull'osservazione di GC incidenza nelle famiglie con mutazione rilevata, ma non mostrano la prevalenza di BRCA1 /2
mutazioni in pazienti con diagnosi di carcinoma gastrico. La distribuzione di BRCA1 BRCA2
mutazioni in popolazioni europee
ed è varia e si caratterizza per l'omogeneità genetica o eterogeneità di una particolare popolazione [15]. Górski et al. [16] In uno studio di 66 seno familiare /pazienti con tumore ovarico riportato 35 famiglie con mutazioni rilevate, di cui 29 (82,9%) che sono tre mutazioni fondatori del BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC). Altri studi hanno confermato statisticamente significativa elevato apporto di tre fondatori BRCA1
mutazioni in pazienti polacchi seno /cancro ovarico [17-21]. Il contributo di queste mutazioni è stato anche studiato in altri tipi di tumore. Cybulski et al. [22] analizzato BRCA1
mutazioni (C61G, 4153delA, 5382insC) in un grande gruppo di 1793 pazienti con carcinoma della prostata e 4570 controlli di popolazione e hanno trovato una associazione di C61G, 4153delA ma non 5382insC ad un aumentato rischio di cancro alla prostata (OR = 3.6, p = 0,045). In un altro studio polacco, tre BRCA1
mutazioni fondatori sono stati analizzati in un gruppo di 2.398 pazienti affetti da cancro del colon-retto, ma essi non sono stati associati con il rischio di cancro globale [23]. Tuttavia, sono stati trovati in correlazione con la storia di famiglia e più giovane età alla diagnosi. A parte founder mutazioni in pazienti con cancro polacchi, molti altri BRCA1 ricorrente
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T) e BRCA2
(886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) sono stati rilevati mutazioni [17- 21, 24].
Come risultato del contributo dimostrata del fondatore BRCA1
mutazioni in seno polacco /altri tipi di tumore alle ovaie e, sembra ragionevole per indagare il loro ruolo nei casi di cancro gastrico. Lo scopo di questo studio è stato quello di determinare la prevalenza di tre fondatori BRCA1
mutazioni in pazienti non selezionati GC. Inoltre, gli autori hanno analizzato nove BRCA1 recidivante /BRCA2
mutazioni nei casi in CG.
Pazienti e metodi
pazienti
trecento e diciassette pazienti diagnosticati tra il gennaio 1999 e il dicembre 2007, il Dipartimento di Gastroenterologia, Pomerania Medical University, Szczecin, Poland, con vista istopatologico confermato GC, sono stati inclusi in questa analisi retrospettiva. Le caratteristiche basali dei pazienti GC inclusi nello studio sono mostrati nella (Tabella 1). L'età media di tutti i 317 casi (193 uomini e 124 donne) era 59,5 ± 12,8 anni (range 23-89 anni). Dei 292 pazienti con una storia familiare nota, 156 (53,4%) ha avuto il cancro in primo o secondo parenti di primo grado e, di questi, 32 (20,5%) avevano tumore al seno o alle ovaie, 60 (38,5%) avevano carcinoma gastrico in parenti stretti e 8 avevano entrambi al seno /cancro ovarico e cancro gastrico in uno stretto familiare. tipi istologici sono stati classificati secondo la classificazione Lauren [25]. localizzazione del tumore è stato classificato come prossimale (cardias e fundus) o altro (corpo, parte pilorica, tutto lo stomaco). GC precoce è stato definito come il cancro invasivo che invade non più profondamente di quanto la sottomucosa, a prescindere dal linfonodo metastasis.Table 1 Le caratteristiche clinico-patologici di pazienti GC
Caratteristica
totale (n)
n (%)
genere
Maschio
193
60,9
femminile
124
39,1
317
totala
Agea (yr)
59,5 ± 12,8
FHC
No
136
42,9
Sì
156
49,2
mancante
25
7.9
totale
317
Locationb
prossimale
70
22,1
Altra posizione
247
77,9
totale
317
Istologia
Intestinal
142
44.8
Diffuse
106
33.4
Mixed
45
14.2
Missing
24
7.6
Total
317
Fase precoce

48
15,1
avanzata
223
70,4
mancante
46
14,5
totale
317
ADATA sono espressi come media ± SD bTumor posizione
la durata dei sintomi DS FHC storia familiare di cancro
Controlli
Un gruppo di controllo per tutti i casi di cancro GC è stato precedentemente analizzato e consisteva di 4570 individui, tra cui 2000 bambini appena nati da nove ospedali in tutta la Polonia, 1570 adulti selezionati tra medici di famiglia e 1000 individui da Szczecin che hanno presentato il sangue per il test di paternità [22, 23].
Un gruppo di controllo per i casi di sesso maschile GC consisteva di 3956 uomini privi di tumore precedentemente analizzato tra cui 603 uomini selezionati da pratica famiglie si trova a Szczecin, 1008 uomini facevano parte di uno studio basato sulla popolazione per identificare il cancro familiare, 1301 uomini all'età superiore a 45 anni e PSA (antigene prostatico specifico) livello al di sotto 4.0 mg /L selezionati in modo casuale da un database di un basati sulla popolazione di studio e di 1044 uomini che hanno partecipato a un programma di screening di popolazione colonscopia [26]
. genotipizzazione
Ogni paziente ha coinvolto lo studio è stato informato circa le finalità e metodi dello studio e ha fornito una dichiarazione di consenso informato scritto che è stato rivisto dal nostro Comitato Etico istituzionale. DNA da ogni paziente è stato isolato da leucociti del sangue periferico. BRCA1 e BRCA2

analisi della mutazione è stata eseguita presso l'International ereditario Cancer Center, Dipartimento di Genetica e Patologia, Pomerania Medical University. Tutti i 317 pazienti sono stati genotipizzati per la presenza di tre mutazioni in BRCA1 fondatore
(4153delA (c.4035delA); 5382insC (c.5266dupC); C61G (c.181 T > G) e inoltre nove ricorrenti: quarta in BRCA1
(185delAG (c.68_69delAG); 3819del5 (c.3700_3704del5); 3875del4 (c.3756_3759delGTCT); 5370C > T (c.5251C > T)) e cinque in BRCA2 (886delGT (c.658_659delGT); 4075delGT (c.3847_3848delGT); 5467insT (c.5239_5240insT); 6174delT (c.5946delT); 8138del5 (c.7913_7917del5)) come precedentemente riportato nelle donne polacche con seno e /o ovarico [17-21, 24] genotipizzazione. di tre fondatore BRCA1
mutazioni è stata eseguita usando oligonucleotide polymerase chain reaction allele-specifica (ASA-PCR) (per 4153delA e 5382insC) e rflp (PCR-RFLP) (per C16G), come precedentemente descritto [16] . I nove BRCA1 recidivante /BRCA2
(185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) mutazioni sono stati genotipizzati utilizzando TaqMan real-time PCR (Applied Biosystem /Life Technologies, Carlsbad, CA il Roche LightCycler 480). Per l'analisi di ogni mutazione, gli autori hanno usato positivo, negativo e controlli non di modello. La frequenza di mutazioni BRCA1
founder mutazioni rilevate nei pazienti con CG è stato confrontato con un gruppo di controllo. Odds ratio (OR) e il 95% intervallo di confidenza (IC) sono stati calcolati dalle tabelle 2-by-2.
Risultati
Tutti i pazienti sono stati genotipizzati per il 3 fondatore e inoltre 9 mutazioni ricorrenti. Di tutte le BRCA1 /BRCA2 testato
mutazioni solo uno, fondatore BRCA1
(5382insC), è stata rilevata in due (0,63%) di tutti i 317 pazienti e nel 1% di un gruppo maschile. Entrambi i casi di BRCA1
portatori della mutazione erano uomini (56 e 47 anni) ed entrambi avevano intestinale, carcinoma gastrico avanzato situato nel corpo. In un caso, c'era una storia familiare negativa di qualsiasi tipo di cancro; nel secondo caso, la storia familiare di tumori era sconosciuta.
tre fondatore Un BRCA1
mutazione (C61G, 4153delA, 5382insC) è stata rilevata in 22 su 4570 controlli (0,48%) [22, 23]. Differenze statisticamente significative tra i due casi e il gruppo di controllo sono stati mostrati quando si confrontano i pazienti GC ai controlli (0,63% vs 0,48%, OR = 1,3; 95% CI 0,3-5,6, p
= 0,71). Quando si confrontano 2 casi GC trasportano BRCA1
mutazione (5382insC) con 17 di 4570 individui portatori BRCA1
(5382insC) mutazione nel popolazione di controllo, non ci sono state differenze statisticamente significative tra i due gruppi (0,63% vs 0,37%, OR = 1.7; 95% CI 0,4-7,4, p
= 0,48). Dal momento che entrambi i casi che trasportano BRCA1
mutazione coinvolto soggetti di sesso maschile, gli autori hanno confrontato un gruppo di maschi GC a 3956 controlli maschi descritto in precedenza che trasporta 17 tre fondatore (C61G, 4153delA, 5382insC) mutazioni tra cui le mutazioni BRCA1 [13
(5382insC) ,,,0],26]. Un confronto tra i due gruppi: casi e controlli non hanno mostrato differenze statisticamente significative tra i due gruppi (1,0% vs 0,43%, OR = 1.5; 95% CI 0,3-6,4; p = 0.61
). Allo stesso modo, quando si confrontano i casi maschili CG e controlli maschi che trasportano solo BRCA1
(5382insC) mutazione non vi erano differenze statisticamente tra i due gruppi (1,0% vs 0,33%, OR = 1.9; 95% CI 0,4-8,6; p = 0,39
).
Discussione
nostri dati mostrano che 3 testato fondatore BRCA1
mutazioni non sono associati con il cancro gastrico. Il risultato del confronto dei pazienti GC con controlli non è statisticamente significativa (OR = 1,3; 95% CI 0,3-5,6, p
= 0,71). Il BRCA1
(5382insC) è stata rilevata in due (0,63%) di 317 pazienti GC. Quando si confrontano la prevalenza del BRCA1 (5382insC) nei casi in GC e controlli, i risultati non erano ancora statisticamente significativa (OR = 1,7; 95% CI 0,4-7,4; p = 0.48
)
Va sottolineato. che solo un BRCA1
(5382insC) mutazione è stata trovata nel gruppo di cancro gastrico. In contrasto con i dati attuali, Cybulski et al. [22], che ha provato le stesse 3 founder mutazioni in BRCA1
, conclusero che BRCA1
(5382insC) mutazione è improbabile che sia patogeni per il cancro alla prostata, ma l'aumento del rischio è stato associato con gli altri due BRCA1 fondatore
mutazioni (4153delA e C61G). Analogamente, Suchy et al. [23] ha fatto un tentativo di stabilire il ruolo dello stesso BRCA1
(C61G, 4153delA, 5382insC) founder mutazioni nel cancro del colon-retto. È interessante notare che i dati ottenuti non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro del colon-retto nei portatori di mutazioni analizzate (OR = 0.8; p = 0,8
)
Nel corso di studio, sia il BRCA1
portatori della mutazione. (1%) erano maschi su 193 casi di sesso maschile. Ipotizzando che forse un aumento del rischio è legata al sesso, il gruppo di pazienti di sesso maschile GC è stato confrontato con i controlli di sesso maschile. I dati ottenuti non hanno confermato tale rapporto (OR = 1,5; 95% CI 0,3-6,4; p = 0.61
). Gli uomini con mutazioni BRCA1 non erano ad aumentato rischio di cancro gastrico. Allo stesso modo, la mancanza di portatori del nove BRCA1 e BRCA2 ricorrenti nei casi GC testati è stato sorprendente alla luce del fatto che ci sono diversi studi, che indicavano che BRCA1
/BRCA2
portatori della mutazione di essere ad un aumento del rischio di GC e che si basano sulla ricerca indiretta che coinvolge principalmente gli studi basati sulla famiglia ovariche seno /. La Breast Cancer Consorzio Linkage [8] ha riportato un aumento del rischio di GC in BRCA2
famiglie (RR = 2.59; 95% CI 1,46-4,61), che era maggiore nei portatori < 65 anni rispetto ai vettori più anziani. Moran et al. [13] hanno riportato un aumento significativo del rischio (RR = 2,4; IC 95% 1,2-4,3) dei vettori BRCA1
in via di sviluppo di cancro GC in un campione di 268 BRCA1
e 222 BRCA2
famiglie. Inoltre hanno trovato un rischio statisticamente significativo di GC in BRCA2
portatori della mutazione (RR = 2,7, 95% CI 1,3-4,8) [13]. Sulla base dei dati disponibili per le famiglie che possono beneficiare di BRCA1
/BRCA2
test nel registro tumori svedese, Bermejo e Hemminiki [12] hanno scoperto che GC prima dell'età di 70 era due volte più frequente (RR 2,04; 95% CI 1.14 -3,12) in famiglie con cancro al seno e alle ovaie rispetto alla popolazione generale. Tra le molte pubblicazioni su questo argomento ci sono anche quelli che ha valutato il rischio di essere molto più alto. Brose et al. [11], in uno studio clinica basata su analisi di 483 BRCA1
portatori della mutazione in 147 famiglie, stima la aggiustata per età rischio di vita cumulativo di GC come più di 5 (5,5%, 95% CI 3,4-7,5). autori canadesi hanno confrontato 694 casi incidenti di cancro ovarico con il più comunemente riportati BRCA1 o BRCA2

mutazioni identificate in 60 pazienti (tra loro lo stesso come nel nostro studio: 185delAG, 4075delGT, 6174delT) a 4378 parenti di casi che non ha effettuato una mutazione e ha stimato che il rischio relativo di CG in portatori di quelle mutazioni o parenti di casi era paragonabile a l'autore in precedenza citato (RR = 6.2; 95% CI 2-19) [10]. Lo stesso autore ha analizzato 1171 casi di cancro ovarico senza eguali e indagato la presenza di selezionati BRCA1 e BRCA2

mutazioni e, sulla base dei propri dati, ha mostrato che il rischio relativo di sviluppare il cancro allo stomaco in portatori della mutazione BRCA1 è stato del 4,8 ( 95% CI 1,5-15) [27].
La correlazione tra BRCA2
mutazioni del gene e cancro gastrico è stato studiato in analisi mutazionale diretta in un gruppo israeliano. Figer et al. [7] trovato due (5,7%) 6174delT BRCA2
portatori della mutazione tra i 35 casi GC. Si stima che in individui ebrei mutazioni germinali in BRCA2
sembrano contribuire alla predisposizione genetica verso il cancro gastrico. Nel nostro studio, gli autori non rilevare mutazioni del gene BRCA2 nei pazienti GC. Tuttavia, nel considerare questi risultati si deve tenere conto del fatto che: 1) la popolazione ebraica Ashkenazi ha una maggiore prevalenza di BRCA1 nocivi BRCA2
mutazioni
e rispetto alla popolazione mondiale; 2) solo 35 casi di GC sono stati analizzati.
Dati simili sulla possibile associazione tra GC e BRCA1 BRCA2
mutazioni
e sono stati raccolti in Polonia. Nel nostro precedente studio, di un gruppo di 34 donne con cancro ovarico e una storia familiare di GC e 75 donne con cancro ovarico e una storia familiare di cancro ovarico, ma non il cancro dello stomaco sono stati confrontati in base alla presenza di BRCA2
mutazioni [ ,,,0],28]. Abbiamo scoperto che quasi il 24% dei casi i cui familiari avevano stomaco cancro portato un BRCA2
mutazione rispetto al 4%, senza il cancro dello stomaco nella storia della famiglia [28]. I risultati di questo studio corroborato il concetto che il cancro allo stomaco è parte dello spettro di malattie associate con BRCA2
mutazioni. In un altro rapporto, Jakubowska et al. [29] identificate BRCA2
mutazioni genetiche (tre frameshifts e tre sequenza di varianti) in 29 famiglie polacche con una aggregazione di almeno un seno femminile e un cancro allo stomaco maschile e osservate differenze significative tra l'incidenza di BRCA2
mutazioni i maschi /famiglie cancro allo stomaco al seno quando questo gruppo è stato confrontato con le famiglie al seno /cancro ovarico (p
< 0,025). Questi dati sostenuto una precedente relazione che BRCA2
è probabile che sia la base molecolare di cancro allo stomaco. Nonostante la valutazione del rischio di cancro gastrico in 2
portatori BRCA1 /mutazione in nuclei familiari con una aggregazione di seno /ovarico e cancro gastrico in corso di studio, nessuno dei nostri casi GC 32 con una storia familiare positiva nel primo o secondo parenti di primo grado di tumore ovarico o mammario erano BRCA1 o BRCA2

portatori della mutazione. Inoltre, di quattro donne che hanno avuto al seno o alle ovaie, invece di GC, nessuno è stato portatori della mutazione, che è incompatibile con i dati polacchi in seno e il cancro ovarico.
Tenendo conto della vasta letteratura valutare l'aumento del rischio di sviluppare GC in BRCA1
/BRCA2
portatori della mutazione, sembra che un tale rapporto è indiscutibile. Tuttavia, ci sono rapporti che non supportano questa relazione. Thompson et al. [30] ha analizzato una coorte di 11.847 individui da 699 famiglie segregante un BRCA1
mutazione e non poteva fare un caso convincente per un aumento significativo del rischio di GC associati a BRCA1
mutazione del gene che è coerente con i risultati del nostro studio .
conclusione
In conclusione, i dati attuali sul cavo popolazione polacca alla conclusione che BRCA1
mutazioni fondatori non contribuiscono ad aumentare il rischio di cancro gastrico. I nove testate ricorrente BRCA1 e BRCA2

mutazioni non sono stati rilevati in pazienti CG che può suggerisce che sono rari nei pazienti GC nella popolazione polacca. Ulteriori ricerche, ivi compresi la sequenza di intere sequenze di BRCA1 BRCA2
geni
e, è necessario stabilire in ultima analisi, il loro ruolo di questi due geni nel cancro gastrico in Polonia
Abbreviazioni
BRCA1:.
cancro al seno suscettibilità gene 1
BRCA2:
cancro al seno suscettibilità gene 2
CDH1:
caderina 1 gene

Dichiarazioni
Ringraziamenti
ringraziamo Grzegorz Sukiennik per la preparazione del DNA e l'assistenza tecnica.
articolo aperta AccessThis è distribuito secondo i termini della licenza creative Commons Attribuzione 4.0 License International (http :. //creativecommons org /licenze /da /4 0 /), che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che si danno appropriata credito all'autore originale (s) e la fonte, forniscono un link per la licenza creative Commons, e indicare se sono state apportate modifiche. La rinuncia Creative Commons Public Domain Dedication (http: //. Creativecommons org /pubblico dominio /zero /1. 0 /) si applica ai dati resi disponibili in questo articolo, se non indicato diversamente
concorrenti. intereste Gli autori dichiarano di non avere alcun interesse in competizione.
contributi degli autori
ml e AJ concepì l'idea per lo studio. ML, AJ, TS, AB e JL contribuito alla progettazione della ricerca. KK-B e KK condotto l'analisi di mutazione. ML ha scritto il manoscritto. ML, AJ, AB, TS sono stati coinvolti nella raccolta dei dati. Tutti gli autori hanno letto e approvato la versione finale del manoscritto.

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