Kirurgiska tekniker, öppen mot minimalinvasiv gastrektomi efter kemoterapi (MAGE rättegång): studieprotokollet för en randomiserad kontrollerad trial

kirurgiska tekniker, öppen mot minimalinvasiv gastrektomi efter kemoterapi (MAGE rättegång): studieprotokollet för en randomiserad kontrollerad studie Bild Sammanfattning
bakgrund
Laparoskopisk kirurgi har visat sig ge viktiga fördelar i jämförelse med öppna förfaranden vid behandling av flera maligna sjukdomar, såsom mindre perioperativ blodförlust och snabbare patientens återhämtning. Det har även liknande resultat när det gäller tumörresektion marginaler och onkologisk långsiktig överlevnad. I magcancer förblir roll laparoskopisk kirurgi oklar.
Nuvarande rekommenderad behandling för magsäckscancer består av radikal resektion av magen, med en fri marginal på 5 till 6 cm från tumören i kombination med en lymfkörtlar. Omfattningen av lymfkörtlar anses vara en markör för radikalitet av kirurgi och vårdkvalitet. Därför är det viktigt att en ny kirurgisk teknik, såsom minimalt invasiva total gastrektomi, bör vara icke-underlägsen med avseende på radikalitet av kirurgi och lymfkörtel avkastning.
Metoder /Design sälja The operationstekniker, Öppna kontra Minimal invasiv gastrektomi efter kemoterapi (magen) studien är en randomiserad, klinisk multicenterstudie. Alla vuxna patienter med primär cancer i magen, där tumören betraktas kirurgiskt resectable (T1-3, N0-1, M0) efter neo-adjuvant kemoterapi, är berättigade till integration och randomisering. Det primära effektmåttet är kvaliteten på onkologisk resektion, mätt med radikalitet av kirurgi och antalet hämtade lymfkörtlar. Patologen är förblindad mot patientens tilldelning. Sekundära utfall inkluderar patientrapporterade utfall åtgärder (PROM) om livskvalitet, postoperativa komplikationer och kostnadseffektivitet. Baserad på en icke-underlägsenhet modell för lymfkörtel utbyte, med en genomsnittlig lymfkörtel utbyte av 20, en icke-inferioritymarginalen på -4 och en 90% effekt för att detektera icke-underlägsenhet, totalt 168 patienter som ska ingå.
Diskussionen
mAGE-studien är en prospektiv, multicenter, parallell randomiserad studie för att bestämma den optimala kirurgiska strategi hos patienter med proximal eller central magsäckscancer efter neo-adjuvant terapi: den konventionella "öppna" tillvägagångssätt eller minimalinvasiva total gastrektomi .
registrerings Trial Review, är detta prov registrerades den 28 april 2014 till Clinicaltrials.gov med identifieraren NCT02130726.
Nyckelord
Magcancer Gastrectomy minimalinvasiv kirurgi bakgrund
laparoskopisk kirurgi har visat sig ge viktiga fördelar jämfört med ett öppet förhållningssätt vid behandling av gastrointestinala maligna sjukdomar, såsom mindre perioperativ blodförlust, snabbare patientens återhämtning och kortare sjukhusvistelse. Det har även liknande resultat när det gäller tumörresektion marginaler och onkologisk långsiktig överlevnad [1,2]. I magcancer förblir roll laparoskopisk kirurgi oklar.
Nuvarande rekommenderade behandlingen för magcancer består av radikal resektion av magen, med en fri marginal på 5 till 6 cm från tumören i kombination med en lymfkörtlar. Omfattningen av lymfkörtlar, utförs i enlighet med riktlinjerna i den japanska Gastric Cancer Association, anses vara en markör för radikalitet av kirurgi och vårdkvalitet [3]. Därför är det viktigt att en ny kirurgisk metod såsom laparoskopisk total gastrektomi bör vara icke-underlägsen med avseende på radikalitet av kirurgi och lymfkörtel avkastning.
Flera studier har fokuserat på laparoskopisk versus öppen gastrektomi. Dessa studier är till övervägande del bedrivs i asiatiska länder [4,5], där förekomsten av magsäckscancer är högre i jämförelse med västvärlden [6,7]. Screeningprogrammet i Japan, som startade 1983, har gjort det möjligt viktiga framsteg inom upptäckt och behandling av tidiga gastriska karcinom i detta land [8]. Som sådan, tumörstadier är lägre vid tidpunkten för diagnos jämfört med västländerna, och det är svårt att omsätta resultaten av asiatiska studier en population för vilken ingen screeningprogram existerar, och i vilka skeden av tumörer vid diagnos är högre [9].
Endast ett fåtal västerländska studier, en randomiserad kontrollerad studie och några kohortanalyser har utförts jämföra laparoscopic och öppna metoder för magcancer [10-14]. I den randomiserade kontrollerade studien av Huscher et al
., Fann de att laparoskopisk partiell gastrektomi visade liknande resultat att öppna gastrektomi när det gäller kvaliteten på onkologisk resektion, mätt som antalet hämtade lymfkörtlar, och fem års överlevnad , medan patienter tillfrisknat snabbare och antagning varaktighet var kortare [10-14]. Dessa studier är små och powered och överskrids av förändringar i neo-adjuvant terapi. Ytterligare forskning anges för att fastställa den optimala kirurgiska strategin.
Dessutom genomförande av neo-adjuvant kemoterapi används idag efter resultatet av olika studier om detta ämne [15,16]. Numera användning av neo-adjuvant behandling följt av gastrisk resektion är omfattande och gäller i steg Ib till IVa magcancer [17]. Effekten av neo-adjuvant kemoterapi på en laparoskopisk gastrektomi i jämförelse med en öppen resektion är fortfarande oklart. Till exempel i rektal och bröstcancer, neo-adjuvant kemoterapi har associerats med svar av tumören och ett lägre antal lymfkörtlar som finns i provet [18]. I magcancer har preoperativ kemoterapi förknippats med ett lägre antal tumör positiva lymfkörtlar, men ingen skillnad i total lymfkörtel utbyte rapporterades [19]. I andra serier, har laparoscopic gastrektomi visat icke-sämre resultat när det gäller lymfkörtel avkastning i jämförelse med öppna gastrektomi, men dessa studier genomfördes före genomförandet av neo-adjuvant kemoterapi [12,20,21]. Dessutom, svårigheten att dissekering och resektion, och kvaliteten på ett laparoskopiskt utförs esophagojejunostomy, förblir en teknisk utmaning. Med tanke på alla dessa faktorer, såsom skillnader i populationer, antalet hämtade lymfkörtlar, placeringen av lymfkörtlar i anatomiska kanaler, ökad användning av neo-adjuvant kemoterapi och de tekniska svårigheterna härrör från laparoskopisk total gastrektomi, en randomiserad kontrollerad studie som jämför öppen och laparoskopisk total gastrektomi efter neo-adjuvant behandling är motiverad. En sådan studie skulle kunna ge ett svar på frågan "Är en minimalinvasiv total gastrektomi motiveras i en tid präglad av neo-adjuvant kemoterapi?".
Metoder /Design
Studie mål
Syftet med denna studie är att fastställa den optimala kirurgiska strategi vid behandling av patienter med magsäckscancer. Magen studien är en prospektiv, internationell, multicenter, parallell randomiserad klinisk prövning. Patienter med magcancer valt att genomgå en total gastrektomi, som har fått neo-adjuvant kemoterapi, randomiseras mellan en konventionell "öppen" och en minimalinvasiv grupp.
Endpoints
primära effektmåttet är kvaliteten på onkologisk resektion när det gäller till radikalitet av kirurgi och lymfkörtel dissekering i alla de utsedda stationer. Både det totala antalet utskurna lymfkörtlar och utskurna lymfkörtelstationer kommer att undersökas. Efter operation, kommer kirurgen fästa taggar med nummer som motsvarar de dissekerade lymfkörtelstationer till provet. Detta kommer att möjliggöra en mer omfattande bedömning av genomförbarheten av minimalinvasiv kontra öppen resektion.
Sekundära effektmått omfattar postoperativa komplikationer, som övervakas i 30 dagar efter operationen. Total längd på sjukhusvistelse och intensivvårdsavdelning (IVA) vistelse kommer också att spelas in. Överlevnad kommer att övervakas i upp till tre år efter operationen. Livskvalitet bedöms med patientrapporterade utfallsmått (PROM), Euro-Livskvalitet-5D (EQ-5D) enkäten, Europeiska Organizaion för forskning och behandling av cancer Livskvalitet Questionnaire 30 (EORTC-QLQ30 och magen 22-modul (STO22). Bedömning av livskvalitet kommer att utföras preoperativt, fem dagar efter operationen, tre månader, sex månader och ett år postoperativt. Kostnadseffektiviteten effektiviteten~~POS=HEADCOMP kommer att utvärderas från ett sjukhus och samhällsperspektiv.
Effekt av studie
Antalet dissekerade lymfkörtlar i magcancer kirurgi är en viktig markör för radikalitet av kirurgi och vårdkvalitet [22-24]. Därför primära effektmåttet i denna studie är antalet hämtade lymfkörtlar i laparoskopisk kirurgi jämförs till ett öppet förfarande.
det förväntas att laparoskopisk gastrisk resektion kommer att visa liknande kirurgisk resektion exemplar kvalitet [19], på grundval av resultaten av den holländska cancerregistret (NKR). storlek beräkningsexemplet är inställd på att uppnå 90% effekt för att detektera non-inferiority med hjälp av en ensidig, tvåprovs t-test. Med en marginal på non-inferiority vid -4,0 och en signifikansnivån (α) 0,05, kräver provstorleken 66 patienter som ska ingå per grupp, med en total provstorlek av 132 patienter. En non-inferiority marginal på -4,0 bedöms som lämplig, eftersom den nuvarande genomsnittliga lymfkörtel avkastning vid VU University Medical Center ((VUmc) Amsterdam) är cirka 20, vilket innebär en lymfkörtel avkastning på 16 är acceptabelt.
Eftersom lymfa nod utbyte är av intresse i fall av radikal resektion, är nödvändig för radikalitet av kirurgi ytterligare korrigering. Den NKR visade att en radikal resektion uppnåddes i 79% av patienterna, även om palliativ resektion sifferuppgifter inte lämnas separat. Efter korrigering för radikalitet, totalt 168 patienter som ska ingå. I andra liknande prospektiva studier, ingen förlust uppföljning registrerades därför vi inte tar hänsyn till en procentsats för förlust för uppföljning [25,26].
Inklusionskriterier
Alla vuxna patienter med primär cancer i magen, där tumören betraktas kirurgiskt resectable (T1-3, N0-1, M0) efter neo-adjuvant kemoterapi, är berättigade. Endast patienter med en indikation för total gastrektomi är inkluderade, för att utesluta fel på grund av olika kirurgiska metoder. Skriftligt informerat samtycke är obligatorisk.
Uteslutningskriterier
Uteslutningskriterier är tidigare operation av magsäcken och patienter med en tidigare historia av cancer eller uppvisar en samexisterande cancer. För att möjliggöra lämplig integration och randomisering är patienter opererade i en akut miljö utesluten. Patienter med en American Society of Anesthesiologists (ASA) klassificering av fyra av högre är undantagna.
Deltagande kirurger och kliniker
komplikationsfrekvens, duration av drift och morbiditet kan vara ett resultat av inlärningskurvan för den opererande kirurgen, och detta kan partiskhet resultat. För att förhindra kirurg bias, deltagande kirurger är att ha tillräcklig erfarenhet öppen och minimalinvasiv total gastrektomi. Baserat på litteraturen och de holländska riktlinjerna för magcancer [27,28], krävs det att de deltagande kirurgen har utfört minst 20 öppna och minimalt invasiva totala gastrectomies.
Alla kirurger i deltagande centra har tillräcklig tidigare erfarenhet med både öppen och minimalinvasiv gastrektomi. Åtta europeiska akademiska och icke-akademiska centra kommer att delta i studien: VU University Medical Center, Amsterdam; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Antonie van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam; Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden; Hospital Universitario del Sureste, Madrid; Hospital General de Jerez de la Frontera, Cadiz; Salford Kungliga NHS Foundation Trust, Manchester och sjukhus Universitario Basurto, Bilbao.
Slumpmässighet och blindtester
Information om studien kommer att ges till patienten vid polikliniken. När informerat samtycke erhålls, kommer patienten att randomiseras på polikliniken. Randomisering sker via en online-modul. De deltagande kirurg kan logga in via en säker modul på magen prov webbplats. Vid fyllning ut randomisering form är ett omedelbart svar erhålles, som innehåller ett kodnummer och den tilldelade typen av operation.
Studiedesign är oblindad med avseende på patienten och läkaren. Patienten ska informeras om vilken typ av förfarande som de tilldelas. När patienter inte samtycker till att delta i studien kommer de att få standardbehandling i motsvarande avdelning. Patologen bedömer provet är förblindad för driftteknik, eftersom radikalitet av kirurgi och antalet bedömda lymfkörtlar och lymfkörtelstationer är det primära resultatet i denna studie.
Datainsamling och statistik
Data samlas in via en säkrade Internet modul och via datablad på papper. Ett säkrat nätet modul har utvecklats speciellt för magen prov med hjälp OpenClinica, version 3.3. © 2015 OpenClinica, LLC. Pappersdatablad, såsom enkäter, kommer att skickas till VUmc per post, där de hålls i en säker rum. Data samlas dagligen tills urladdning. PROM samlas preoperativt, fem dagar efter operationen, tre månader, sex månader och ett år postoperativt.
En forskarassistent i VUmc kommer att övervaka data från alla ingående patienter och upprätthålla regelbunden kontakt med alla deltagande centra. Alla nödvändiga parametrar kommer att samlas i en SPSS datafil, SPSS version 22, IBM statistics®, Chicago, Illinois, USA. Dataanalys kommer att utföras i enlighet med den intention-to-treat-principen. Kontinuerlig variabel kommer att jämföras med en T-test eller Mann-Whitney U så är lämpligt, och frekvenser kommer att jämföras med en chi-square eller McNemar analys som är lämpligt.
Etik
Studien genomförs i enlighet med den principerna i Helsingforsdeklarationen och "god klinisk praxis" riktlinjer. Den oberoende medicinska etiska kommittén i VUmc (Medisch Ethische Toetsingscommissie VU Medisch Centrum, Amsterdam, Nederländerna) har godkänt den slutliga versionen av protokollet före starten av studien (godkännandenummer: 2014,354 - NL51293.029.14). Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagande patienter. Denna studie registrerades den 28 april 2014 till Clinicaltrials.gov med rättegången nummer NCT02130726.
Kirurgisk teknik
Preoperativ förberedelse
Alla patienter kommer att få samma preoperativa förberedelser, oavsett tilldelade behandling. Alla deltagande patienter får standard preoperativa antibiotikaprofylax bestående av en enda dos av cefuroxim på 1500 mg och en singeldos av metronidazol på 500 mg. Trombosprofylax kommer att administreras i enlighet med lokala föreskrifter.
Öppna gastrektomi Hus Till den öppna gastrektomi patienten placeras i ryggläge. Tillgång till buken erhålls via en median laparotomi. Den Omnitract® systemet, Omni-tarmkanalen Kirurgiska, St Pauls, Minnesota, USA, placeras över snittet för att säkra syn över magen.
Minimalt invasiv gastrektomi Hus Till den minimalt invasiva gastrektomi, placeras patienten i omvänd chockläge och benen är bortförd. Kirurgen är placerad mellan benen på patienten. Den första trokar för laparoskop, införs vid naveln. Efter insättning, är en pneumoperitoneum skapas. Följande trokarer placeras med hjälp av laparoskop. Översikten över trokar placering visas i figur 1. En Nathanson Hook Lever Retractor® kan placeras i syfte att dra tillbaka levern från operationsområdet. Figur 1 Översikt över placering av trokarer i minimalinvasiv gastrektomi. 1) laparoskop placering, 2) Nathanson Hook Lever Retractor, (3 och 4) ytterligare instrument, 5) snittet (± 5 till 6 cm) utförs för att möjliggöra hämtning av provet, och såret skyddas med en Alexis® sår skydd, Applied Medical Resources Corp, Rancho Santa Margarita, Kalifornien, USA. Prickade linjen skil öppen gastrektomi.
Gastrectomy
Efter placeringen av trokarer eller öppning av buken, är buken inspekteras för tecken på tumörprogression. Ju större omentum mobiliseras och dissekeras från den tvärgående tjocktarmen. Tillgång till den mindre sac erhålles. Rätt gastro-epiploic artär identifieras och klippt och enligt lymfkörtelstationer dissekeras. Detta följs av ytterligare dissektion och ligering av den högra gastric artär och skörd av de hepatiska lymfkörtelstationer. Tolvfingertarmen dissekeras upp till 5 cm distalt till pylorus, följt av tran i tolvfingertarmen.
Dissektion fortsätter med mobilisering av den vänstra delen av magen. Efter identifiering av den vänstra gastric artär, är artären klippt och enligt lymfkörtelstationer skördas. Ytterligare dissektion fortsätter mot avbrott, där de perikardiska lymfkörtlar skördas. Efter gastro-esophageal junction identifieras och dissekerades, är det transected användning av en linjär häftning enhet. Med avseende på transection, är en proximal marginal på 6 cm från tumören rekommenderas [3]. Efter klump
resektion är provet avlägsnas, men ännu inte lagras. Efter fullbordan av operationen, fäster kirurgen taggar med nummer som motsvarar varje lymfkörtel station, vilket möjliggör för separat analys av varje lymfkörtel station.
Rekonstruktion inträffar med en Roux och Y-anastomos. För det första är jejunum mobiliseras uppåt i en retrocolic mode. Anastomos mellan matstrupen och jejunum utförs. Därefter är en jejunojejunostomy modiga. En slutlig översikt utförs av buken, med styrning av hemostas. Slutligen är en silikon avlopp placeras i operationsområdet, om så bedöms nödvändigt av opererande kirurgen, och buken är stängd.
Postoperativ hantering
Oavsett öppen eller minimalinvasiva gastrektomi, kommer patienterna får liknande postoperativ behandling. Beroende på lokala protokoll, kan en magsond placeras. Oral diet initieras. Postoperativ smärta kontroll består av patientstyrd smärtlindring (PCA), som övervakas dagligen av en narkosläkare. PCA-pumpar kommer att finnas kvar på plats Idéer för högst tre dagar. Patienterna uppmanas att vara ur sängen och gå runt på avdelningen, under ledning av en sjukgymnast eller sjuksköterska. Patienterna kommer att avslutas när de passerar avföring, kan dricka, kan gå och är bekväm med oral smärtlindring. En försening i urladdning på grund av "sociala" skäl kommer att registreras. Uppföljning sker vid polikliniken; patienter ses rutinmässigt på tre, sex och 12 månader postoperativt.
Diskussion
laparoskopisk kirurgi har visat sig ge viktiga fördelar i jämförelse med öppna förfaranden inom kirurgi i ändtarmen och tjocktarmen. Sedan den första minimalinvasiv total gastrektomi 1996 av Azagra et al
. [29], flera jämförande studier mellan öppna och minimalinvasiva metoder i magen har publicerats. Kortsiktiga resultat visar mindre perioperativ blodförlust, snabbare patientens återhämtning och tidigare utskrivning från sjukhuset. En studie rapporterade långtidsresultat med liknande överlevnad och sjukdomsfria överlevnaden i det öppna och minimalinvasiv metod [10].
Flesta studier genomförs i asiatiska länder, där en screeningprogrammet har möjliggjort tidig upptäckt och behandling. Resultaten av dessa studier kan inte översättas till västra befolkningen. Västerländska studier har bedömts minimalinvasiv gastrektomi att vara möjligt, även om siffrorna är små och studierna ofta powered. Dessutom var dessa studier genomfördes före genomförandet av neo-adjuvant terapi. För närvarande, i Nederländerna, är mindre än 10% av patienter som opererats via en minimalinvasiv metod [30]. En prospektiv, randomiserad klinisk prövning anses nödvändigt för att fastställa den optimala kirurgisk teknik i magcancer. Öppen eller minimalinvasiva gastrektomi
Trial status
vetenskapliga forskningskommitté för Cancer Centre Amsterdam, NL godkände utformningen i magen försöket. Den medicinska etiska kommittén i VUmc har godkänt protokoll (godkännandenummer: 2014,354 - NL51293.029). Rättegången är öppen för rekrytering sedan januari 2015.
Förkortningar
ASA:
American Society of Anesthesiologist klassificering
EORTC:
Europeiska organisationen för forskning och behandling av cancer frågeformulär
EQ-5D:
Euro-QOL (livskvalitet) -5D frågeformulär
IVA:
intensivvård enhet
NKR:
Nederlandse Kanker Registratie (Dutch Cancer Registry)
PCA:
patient kontrollerad smärtlindring
PROM:
patientrapporterat utfall mätningar
MAGE: sälja The kirurgiska tekniker, öppen mot minimalinvasiv gastrektomi efter kemoterapi rättegång
VUmc
VU University Medical Center
förklaringar
tack
Vi vill tacka Dr NCT van Grieken för sin kunskap och engagemang för patologi protokollet för detta försök. Dessutom skulle vi vilja tacka Dr JW van Sandick, Dr N Rahbari och Dr A Chan för deras engagemang och ytterligare underlättande av rättegången i sina respektive sjukhus. Projektgruppen fick ett bidrag från NutsOhra fond för att genomföra denna studie (licensnummer: 1303-035)..
Konkurrerande intressen
Alla författare har inga konkurrerande intressen att rapportera
Författarnas bidrag
DP, MC, JS och NW utformade protokollet. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID och JG hjälp vidare i bedömningen och översynen av protokollet. DP, MC, JS och NW skrev manuskriptet. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID och JG reviderade manuskriptet. DP, SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID och JG säker lokal införande av protokollet i de deltagande centra. JS utförde den statistiska analysen. Alla författare godkände den slutliga versionen av protokollet.

• En översyn av magsäcks divertikel
• Postoperativ gastric dilatation orsakar buken kompartmentsyndrom