Kirurgiske teknikker, åpen versus minimal invasiv gastrektomi etter kjemoterapi (mage prøve): studieprotokoll for en randomisert kontrollert studie

Kirurgiske teknikker, åpen versus minimal invasiv gastrektomi etter kjemoterapi (mage prøve): studieprotokoll for en randomisert kontrollert studie
Abstract
Bakgrunn
laparoskopisk kirurgi har vist seg å gi viktige fordeler sammenlignet med åpne prosedyrer i behandling av flere ondartede sykdommer, for eksempel mindre perioperativ blodtap og raskere pasient utvinning. Det opprettholder også lignende resultater med hensyn til kreft reseksjonskanten og onkologisk langsiktig overlevelse. I magekreft rollen som laparoskopisk kirurgi er fortsatt uklart.
Nåværende anbefalt behandling for magekreft består av radikal reseksjon av magen, med en fri margin på 5 til 6 cm fra svulsten, kombinert med en lymphadenectomy. Omfanget av lymphadenectomy er ansett som en markør for radikalitet av kirurgi og kvaliteten på pleien. Derfor er det viktig at en ny kirurgisk teknikk, for eksempel minimal invasiv total gastrektomi, bør være non-inferior med hensyn til radikalitet av kirurgi og lymfeknute yield.
Metoder /Design Bedrifter Den kirurgiske teknikker, Åpne versus Minimal invasiv gastrektomi etter kjemoterapi (mage) studien er en randomisert, klinisk multisenterstudie. Alle voksne pasienter med primær karsinom i magen, der svulsten er ansett kirurgisk resectable (T1-3, N0-1, M0) etter neo-adjuvant kjemoterapi, er kvalifisert for inkludering og randomisering. Det primære endepunktet er kvaliteten på onkologisk reseksjon, målt ved radikalitet av kirurgi og antall hentet lymfeknuter. Patologen er blindet mot pasienten tildeling. Sekundære utfall inkluderer pasientrapporterte utfall tiltak (Proms) om livskvalitet, postoperative komplikasjoner og kostnadseffektivitet. Basert på en non-inferiority modell for lymfeknute avkastning, med en gjennomsnittlig lymfeknute yield på 20, en non-inferiority margin på -4 og en 90% styrke til å påvise non-inferiority, totalt 168 pasienter skal inkluderes.
diskusjon
magen rettssaken er en prospektiv, multisenter, parallelt randomisert studie for å definere optimal kirurgisk strategi hos pasienter med proksimal eller sentral magekreft etter neo-adjuvant terapi: den konvensjonelle "åpen" tilnærming eller minimal invasiv total gastrektomi .
trial registrering
Dette forsøket ble registrert 28. april 2014 Clinicaltrials.gov med identifikatoren NCT02130726.
nøkkelord
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP Gastrectomy Minimal invasiv kirurgi Bakgrunn
laparoskopisk kirurgi har vist seg å gi viktige fordeler sammenlignet med en åpen tilnærming for behandling av gastrointestinale maligne sykdommer, så som perioperativ mindre blodtap, raskere pasient utvinning og kortere liggetid. Det opprettholder også lignende resultater med hensyn til kreft reseksjonskanten og onkologisk langsiktig overlevelse [1,2]. I magekreft, rollen av laparoskopisk kirurgi er fortsatt uklart.
Nåværende anbefalte behandling for magekreft består av radikal reseksjon av magen, med en fri margin på 5 til 6 cm fra svulsten, kombinert med en lymphadenectomy. Omfanget av lymphadenectomy, utført i henhold til retningslinjene for den japanske Gastric Cancer Association, er ansett som en markør for radikalitet av kirurgi og kvaliteten på pleien [3]. Derfor er det viktig at en ny kirurgisk metode som laparoskopisk total gastrektomi skal være non-inferior med hensyn til radikalitet av kirurgi og lymfeknute yield.
Flere studier har fokusert på laparoskopisk versus åpen gastrektomi. Disse studiene er hovedsakelig utført i asiatiske land [4,5], der forekomsten av magekreft er høyere i forhold til vestlige land [6,7]. Screeningprogrammet i Japan, som startet i 1983, har gjort det mulig viktige fremskritt i diagnostisering og behandling av tidlig mage karsinom i dette landet [8]. Som sådan, tumorstadier er lavere på diagnosetidspunktet i forhold til vestlige land, og det er vanskelig å oversette resultatene av asiatiske studier til en populasjon som ikke screeningprogram eksisterer, og i hvilket de faser av tumorer ved diagnose er høyere [9].
Bare noen få vestlige studier, en randomisert kontrollert studie og noen kohort analyser, har blitt gjennomført sammenligne laparoskopisk og åpen tilnærminger for magekreft [10-14]. I den randomiserte kontrollerte studien av Huscher et al
., Fant de at laparoskopisk partiell gastrektomi viste lignende resultater å åpne gastrektomi med hensyn til kvaliteten på onkologisk reseksjon, målt ved antall hentet lymfeknuter, og fem-års overlevelse , mens pasientene kom seg raskere og opptak varighet var kortere [10-14]. Men disse studiene er små og relativt svak og er overskredet av endringer i neo-adjuvant terapi. Ytterligere forskning er angitt for å etablere den optimale operasjonsstrategien.
Videre gjennomføring av neo-adjuvant kjemoterapi benyttes i dag etter utfallet av forskjellige studier på dette området [15,16]. I dag er bruken av neo-adjuvant behandling etterfulgt av mage reseksjon er omfattende og gjelder i stadium Ib å IVa magekreft [17]. Effekten av neo-adjuvant kjemoterapi på en laparoskopisk gastrektomi i sammenligning med en åpen reseksjon er fortsatt uklart. For eksempel, i rektal og brystkreft, neo-adjuvant kjemoterapi har vært forbundet med respons på svulsten og et lavere antall lymfeknuter som finnes i prøven [18]. I magekreft, har preoperativ kjemoterapi vært forbundet med et lavere antall tumor-positive lymfeknuter, men ble ikke rapportert noen forskjell i totalt lymfenodeopptak utbytte [19]. I andre serier, har laparoskopisk gastrektomi vist ikke dårligere resultater med hensyn til lymfeknute avkastning i forhold til å åpne gastrektomi, men disse studiene ble gjennomført før gjennomføringen av neo-adjuvant kjemoterapi [12,20,21]. Videre vanskeligheten disseksjon og reseksjon, og kvaliteten på en laparoskopisk utført esophagojejunostomy, forblir en teknisk utfordring. Tatt i betraktning alle disse faktorene, som for eksempel forskjeller i befolkningsgrupper, antall hentet lymfeknuter, plassering av lymfeknuter i anatomiske stasjoner, økt bruk av neo-adjuvant kjemoterapi og tekniske problemer som stammer fra laparoskopisk total gastrektomi, en randomisert kontrollert studie som sammenligner åpen og laparoskopisk total gastrektomi etter neo-adjuvant behandling er berettiget. En slik studie vil kunne gi et svar på spørsmålet: "Er en minimal invasiv total gastrektomi begrunnet i en tid med neo-adjuvant kjemoterapi? '.
Metoder /Design
Formål med studien
Målet med denne studien er for å etablere den optimale operasjons strategi i behandlingen av pasienter med magekreft. Magen rettssaken er en prospektiv, internasjonal, multisenter, parallelt randomisert klinisk studie. Pasienter med magekreft valgt å gjennomgå en total gastrektomi, som har fått neo-adjuvant kjemoterapi, blir randomisert mellom en vanlig "åpne" og en minimal invasiv gruppe.
Endepunkter
primære endepunktet er kvaliteten på onkologisk reseksjon med hensyn til radikalitet av kirurgi og lymfeknute disseksjon i alle utnevnt stasjoner. Både det totale antall resekterte lymfeknuter og den resekterte lymfeknutestasjoner vil bli undersøkt. Etter operasjonen vil kirurgen feste tags med tall som tilsvarer de dissekerte lymfeknutestasjoner til prøven. Dette vil gi rom for en mer omfattende vurdering av muligheten for minimal invasiv versus åpen reseksjon.
Sekundære endepunkter inkluderer postoperative komplikasjoner, som er overvåket i 30 dager etter operasjonen. Total lengde på sykehusopphold og Intensive Care Unit (ICU) opphold vil også bli tatt opp. Survival vil bli overvåket for inntil tre år etter operasjonen. Livskvalitet er vurdert med pasientrapporterte utfallsmål (PROM), Euro-Livskvalitet-5D (EQ-5D) spørreskjema, den europeiske Organizaion for forskning og behandling av kreft og livskvalitet 30 (EORTC-QLQ30 og magen 22 modul (STO22). Vurdering av livskvalitet vil bli utført preoperativt, fem dager etter operasjonen, tre måneder, seks måneder og ett år etter operasjonen. Kostnadseffektivitet vil bli vurdert fra et sykehus og samfunnsperspektiv.
Strøm av studien
antallet dissekert lymfeknuter i magekreft kirurgi er en viktig markør for radikalitet av kirurgi og kvaliteten på pleien [22-24]. Derfor er det primære resultatet i denne studien er antall hentede lymfeknuter i laparoskopisk kirurgi har sammenlignet til en åpen prosedyre.
det er forventet at laparoskopisk gastric reseksjon vil vise tilsvarende kirurgisk fjerning prøven kvalitet [19], basert på resultatene av den nederlandske Kreftregisteret (NKR). Størrelsen beregning prøven er satt for å oppnå 90% styrke til å påvise non-inferiority ved hjelp av en ensidig, to-utvalgs t-test. Med en margin på ikke var dårligere ved -4,0 og et signifikansnivå (α) på 0,05, krever prøvestørrelsen 66 pasienter for å bli inkludert per gruppe, med en total prøvestørrelse på 132 pasienter. En non-inferiority margin på -4,0 anses gjennomførbart, ettersom dagens gjennomsnittlige lymfeknute avkastning ved VU University Medical Center ((VUmc) Amsterdam) er rundt 20, noe som betyr en lymfeknute utbytte på 16 er akseptabelt.
Siden lymfe node utbyttet er av interesse i tilfeller av radikal reseksjon, er nødvendig for radikalitet kirurgi ytterligere korreksjon. Den NKR viste at en radikal reseksjon ble oppnådd i 79% av pasientene, men palliative reseksjon tall ikke er angitt separat. Etter korrigering for radikalitet, totalt 168 pasienter skal inkluderes. I andre, lignende prospektive studier, ingen tap oppfølging ble registrert, derfor har vi ikke ta hensyn til en prosentandel for tap til oppfølging [25,26].
Inklusjonskriterier
Alle voksne pasienter med primær karsinom i magen, hvor svulsten er ansett kirurgisk resectable (T1-3, N0-1, M0) etter neo-adjuvant kjemoterapi, er kvalifisert. Bare pasienter med en indikasjon for total gastrektomi er inkludert, for å utelukke skjevhet på grunn av ulike kirurgiske tilnærminger. Skriftlig informert samtykke er obligatorisk.
Eksklusjonskriterier
Eksklusjonskriteriene er tidligere kirurgi på magen og pasienter med en tidligere historie av kreft eller presentere med en co-eksisterende kreft. For å tillate passende inkludering og randomisering, er pasienter operert i en akutt innstilling ekskludert. Pasienter med American Society of Anestesileger (ASA) klassifisering av fire av høyere er utelukket.
Deltakelse kirurger og klinikker
komplikasjonsrate, kan varigheten av drift og sykelighet være et resultat av læringskurve av drifts kirurg, og dette kanskje skjevhet resultater. For å hindre kirurg bias, deltar kirurger er å ha tilstrekkelig erfaring i åpen og minimal invasiv total gastrektomi. Basert på litteraturen og de nederlandske retningslinjene for magekreft [27,28], er det nødvendig at de deltakende kirurg har utført minst 20 åpne og minimal invasiv totale gastrectomies.
Alle kirurger i deltaker sentre har tilstrekkelig tidligere erfaring med både åpen og minimal invasiv gastrektomi. Åtte europeiske akademiske og ikke-akademiske sentre vil delta i studien: VU University Medical Center, Amsterdam; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Anton van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam; Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden; Hospital Universitario del Sureste, Madrid; Hospital General de Jerez de la Frontera, Cadiz; Salford konge NHS Foundation Trust, Manchester og Hospital Universitario Basurto, Bilbao.
Randomisering og blinding
Informasjon om studiet vil bli gitt til pasienten på poliklinikken. Når informert samtykke er innhentet, vil pasienten bli randomisert ved poliklinikken. Randomisering skjer via en elektronisk modul. Deltaker kirurg kan logge via et sikret modul på magen rettssaken nettstedet. Ved å fylle ut randomisering form, er en umiddelbar reaksjon oppnås, som inneholder en kodenummer og tildelt type operasjon.
Studiedesign er blindet med hensyn til pasient og lege. Pasienten blir informert om hvilken type prosedyre de er allokert til. Når pasientene ikke er enige om å delta i studien vil de få standard behandling i den tilsvarende avdelingen. Patologen vurdere prøven er blindet for driftsteknikk, siden radikalitet av kirurgi og antall vurderte lymfeknuter og lymfeknutestasjoner er det primære utfallet i denne rettssaken
. Datainnsamling og statistikker og data samles inn via en sikret Internet modul og via datablader på papir. En sikret online modul har blitt spesielt designet for magen rettssaken, ved hjelp OpenClinica, versjon 3.3. © 2015 OpenClinica, LLC. Papirdatablad, som utfylte spørreskjemaer, vil bli sendt til VUmc per post, hvor de holdes i et sikret rom. Data samles daglig inntil utskrivning. Proms er samlet preoperativt, fem dager etter operasjonen, på tre måneder, seks måneder og ett år etter operasjonen.
En stipendiat i VUmc vil overvåke data av alle inkluderte pasienter, og holde jevnlig kontakt med alle deltakende sentre. Alle nødvendige parametere vil bli samlet i en SPSS datafil, SPSS versjon 22, IBM statistics®, Chicago, Illinois, USA. Analyse av data vil bli utført i samsvar med den hensikt å behandle prinsipp. Kontinuerlig variabel vil bli sammenlignet med en T-test eller Mann-Whitney U som hensiktsmessig, og frekvenser vil bli sammenlignet med en chi-kvadrat eller McNemar analyse som hensiktsmessig etikk.
Studien er gjennomført i samsvar med prinsippene i Helsinkideklarasjonen og 'god klinisk praksis retningslinjer. Den uavhengige medisinsk etikk komité av VUmc (Medisch Ethische Toetsingscommissie VU Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland) har godkjent den endelige versjonen av protokollen før starten av studien (godkjenningsnummer: 2014,354 - NL51293.029.14). Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakende pasienter. Dette forsøket ble registrert 28. april 2014 Clinicaltrials.gov med rettssaken nummer NCT02130726.
Kirurgisk teknikk
Preoperativ forberedelse
Alle pasienter skal få den samme preoperative forberedelser, uavhengig av tildelt behandling. Alle deltakende pasienter vil motta standard preoperative profylaktisk antibiotika som består av en enkelt dose av cefuroksim ved 1500 mg og en enkelt dose av metronidazol på 500 mg. Tromboseprofylakse skal gis i henhold til lokal protokoll.
Åpne gastrektomi
For den åpne gastrektomi, pasienten plasseres i liggende stilling. Tilgang til buken blir oppnådd via en median laparotomi. Den Omnitract® system, Omni-tarmkanalen kirurgisk, St Pauls, Minnesota, USA, er plassert over snittet for å sikre visjon over magen.
Minimal invasiv gastrektomi
for minimal invasiv gastrektomi, pasienten er plassert i motsatt Trendelenburg posisjon og beina er bortført. Kirurgen er posisjonert mellom bena til pasienten. Den første troakar, for laparoscope, er satt inn i navlen. Etter innføringen blir en pneumoperitoneum opprettet. De følgende trokarer er plassert ved hjelp av den laparoskop. Oversikten over trocar plassering er vist i Figur 1. En Nathanson Hook Liver Retractor® kan plasseres for å trekke tilbake leveren fra operasjonsområdet. Figur 1 Oversikt over plassering av trokarer i minimal invasiv gastrektomi. 1) laparoskop plassering, 2) Nathanson Hook Liver snelle, (3 og 4) flere instrumenter, 5) innsnitt (± 5 til 6 cm) er utført for å muliggjøre opphenting av prøven, og såret er beskyttet med en Alexis® såret beskytter, Applied Medical Resources Corp, Rancho Santa Margarita, California, USA. Stiplet linje skildrer åpen gastrektomi.
Gastrectomy
Etter plassering av trokarer eller åpning av magen, er magen undersøkt for tegn på tumorprogresjon. Jo større omentum mobiliseres og dissekert fra den tverrgående kolon. Tilgang til mindre sac oppnås. Retten gastro-Kjertel arterie er identifisert og klippet og ifølge lymfeknutestasjoner dissekert. Dette etterfølges av ytterligere disseksjon og ligering av den høyre gastrisk arterie og høsting av de hepatiske lymfeknutestasjoner. Duodenum dissekeres opp til 5 cm distalt for pylorus, etterfulgt av transeksjon av tolvfingertarmen.
Disseksjon fortsetter med mobilisering av den venstre delen av magen. Etter identifisering av venstre magearterien, er arterien klippet og ifølge lymfeknutestasjoner er høstet. Videre disseksjon fortsetter mot hiatus, hvor perikard lymfeknutene er høstet. Etter den gastro-øsofageal-overgang blir identifisert og dissekert, blir det transektert ved hjelp av en lineær stifting enhet. Når det gjelder transeksjonen, er en proksimal margin på 6 cm fra tumor anbefalte [3]. Etter en bloc
reseksjon, blir prøven fjernet, men ennå ikke lagret. Etter fullførelse av operasjonen, settes kirurgen signaler med tall som svarer til hver lymfeknute stasjon, slik at for separat analyse av hvert lymfeknute stasjon.
Rekonstruksjon oppstår med en Roux og Y anastomose. Først blir jejunum mobilisert oppover i en retrocolic måte. Anastomose mellom esophagus og jejunum utføres. Deretter er en jejunojejunostomy dags. Endelig oversikt utføres i magen, med kontroll av hemostase. Endelig er en silikon avløp plasseres i det opererte området, hvis det anses nødvendig av drifts kirurg, og magen er stengt.
Postoperativ forvaltning
Uavhengig av åpen eller minimalt invasive gastrektomi, vil pasientene får lignende postoperativ ledelse. Avhengig av lokal-protokollen, kan et nasogastrisk rør være plassert. Oral diett initieres. Postoperativ smerte kontroll består av pasientkontrollert analgesi (PCA), som er overvåket daglig ved en anestesilegen. PCA pumper vil forbli in situ
for maksimalt tre dager. Pasienter oppfordres til å være ute av sengen og gå rundt på avdelingen, under veiledning av en fysioterapeut eller sykepleier. Pasientene vil bli sluppet når de passerer avføring, er i stand til å drikke, kan gå og er komfortabel med oral analgesi. En forsinkelse i utslipp som følge av "sosial" grunner vil bli registrert. Oppfølging skjer ved poliklinikken; pasienter blir sett rutinemessig på tre, seks og 12 måneder etter operasjonen.
Diskusjon
laparoskopisk kirurgi har vist seg å gi viktige fordeler sammenlignet med åpne prosedyrer i kirurgi i endetarmen og tykktarmen. Siden den første minimal invasiv total gastrektomi i 1996 av Azagra et al
. [29], flere komparative studier mellom åpne og minimal invasiv tilnærminger i magen har blitt publisert. Kortsiktige resultater viser mindre perioperativ blodtap, raskere pasient utvinning og tidligere utskrivning fra sykehuset. En studie rapporterte langsiktige resultater med lignende overlevelse og sykdomsfrie overlevelse i den åpne og minimal invasiv tilnærming [10].
De fleste studier er utført i asiatiske land, hvor en screening-programmet har aktivert tidlig oppdagelse og behandling. Resultatene fra disse studiene kan ikke oversettes til den vestlige befolkningen. Vestlige studier har ansett minimal invasiv gastrektomi å være gjennomførbart, selv om tallene er små og studier ofte underpowered. Videre ble disse studiene utført før gjennomføringen av neo-adjuvant behandling. Foreløpig, i Nederland, er mindre enn 10% av pasientene operert via en minimal invasiv tilnærming [30]. En prospektiv, randomisert klinisk studie anses nødvendig for å etablere den optimale kirurgiske teknikken i magekreft. Åpen eller minimal invasiv gastrektomi
Trial status
Scientific Research Committee of Cancer Centre Amsterdam, NL, godkjent design av magen rettssaken. The Medical Etisk komité av VUmc har godkjent protokollen (godkjenningsnummer: 2014,354 - NL51293.029). Rettssaken er åpen for rekruttering siden januar 2015.
Forkortelser
ASA:
American Society of Anestesilege klassifisering
EORTC: European Organisation
for forskning og behandling av kreft spørre
EQ-5D:
Euro-livskvalitet (Quality of Life) -5D spørreskjema
ICU:
intensivavdeling
NKR:
Nederlandse Kanker Registratie (nederlandsk Kreftregisteret)
PCA:
pasient- kontrollert analgesi
Proms:
pasientrapporterte utfallet målinger
MAGE: Bedrifter Den kirurgiske teknikker, åpen versus minimal invasiv gastrektomi etter kjemoterapi prøve
VUmc:
VU University Medical Center
bilder Erklæringer
takk
Vi ønsker å takke dr NCT van Grieken for sin kunnskap og engasjement til patologi protokoll for denne rettssaken. Dessuten ønsker vi å takke Dr. JW van Sandick, Dr N Rahbari og Dr A Chan for deres engasjement og videre tilrettelegging av rettssaken i sine respektive sykehus. Prosjektgruppen har mottatt et stipend fra NutsOhra fond for å gjennomføre denne rettssaken (tilskudd Nummer: 1303-035)..
Konkurrerende interesser
Alle forfatterne har ingen konkurrerende interesser å rapportere
Forfatternes bidrag
DP, MC, JS og NW designet protokollen. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID og JG ytterligere hjulpet i vurdering og revisjon av protokollen. DP, MC, JS og NW skrev manuskriptet. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID og JG revidert manuskriptet. DP, SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID og JG sikret lokal innføring av protokollen i de deltakende sentre. JS utført den statistiske analysen. Alle forfattere godkjent den endelige versjonen av protokollen.

• En gjennomgang på gastrisk diverticulum
• Postoperativ mage dilatasjon forårsaker magerommet syndrome