Chirurgische technieken, open versus minimaal invasieve gastrectomie na chemotherapie (MAAG trial): onderzoeksprotocol voor een gerandomiseerde gecontroleerde trial

Chirurgische technieken, open versus minimaal invasieve gastrectomie na chemotherapie (MAAG trial): onderzoeksprotocol voor een gerandomiseerde gecontroleerde trial
Abstracte achtergrond
laparoscopische chirurgie is aangetoond dat belangrijke voordelen te bieden in vergelijking met open procedures bij de behandeling verschillende kwaadaardige ziekten, zoals minder PO bloedverlies en sneller herstel patiënt. Het onderhoudt ook vergelijkbare resultaten met betrekking tot de tumor resectie marges en oncologische overleving op lange termijn. Bij maagkanker blijft de rol van laparoscopische chirurgie onduidelijk.
Huidige aanbevolen behandeling voor maagkanker uit radicale resectie van de maag, met een vrije rand van 5-6 cm van de tumor in combinatie met een lymfadenectomie. De omvang van de lymfadenectomie wordt beschouwd als een marker voor radicaliteit chirurgie en kwaliteit van zorg. Daarom is het noodzakelijk dat een nieuwe chirurgische techniek, zoals minimaal invasieve totale gastrectomie dienen niet-inferieur wat betreft radicaliteit operatieduur lymfklier yield.
Methoden /Design
The Surgical Techniques, Open versus minimaal invasieve gastrectomie na chemotherapie (maag) studie is een gerandomiseerde, klinische multicenter trial. Alle volwassen patiënten met primaire carcinoom van de maag, waarbij de tumor wordt beschouwd als chirurgisch resectable (T1-3, n0-1, M0) na neo-adjuvante chemotherapie, komen in aanmerking voor inclusie en randomisatie. Het primaire eindpunt is de kwaliteit van de oncologische resectie, gemeten door de radicaliteit van de operatie en het aantal opgehaalde lymfeklieren. De patholoog is verblind in de richting van de patiënt allocatie. Secundaire uitkomsten zijn onder andere patiënt gerapporteerde uitkomsten maatregelen (PROM) met betrekking tot de kwaliteit van leven, postoperatieve complicaties en kosteneffectiviteit. Op basis Een significante model lymfeklier opbrengst met gemiddeld lymfeklier opbrengst van 20 een niet-inferioriteitsmarge van -4 en een 90% vermogen om non-inferioriteit detecteren, in totaal 168 patiënten worden opgenomen.
Discussie
de maag trial is een prospectieve, multicenter, parallel gerandomiseerde studie naar de optimale chirurgische strategie bij patiënten met proximale of centrale maagkanker na neo-adjuvante therapie te definiëren: de klassieke 'open' benadering of minimaal invasieve totale gastrectomie Trial registratie Inloggen Deze trial.
werd geregistreerd op 28 april 2014 Clinicaltrials.gov met de identifier NCT02130726.
Sleutelwoorden
Maagkanker Gastrectomie Minimaal invasieve chirurgie Achtergrond
laparoscopische chirurgie is aangetoond dat het verstrekken belangrijke voordelen in vergelijking met open benadering bij de behandeling van aandoeningen kwaadaardige aandoeningen, zoals minder PO bloedverlies, sneller herstel patiënt en kortere ziekenhuisopname. Zij stelt ook soortgelijke resultaten met betrekking tot de tumor resectie marges en oncologische overleving op lange termijn [1,2]. Bij maagkanker, de rol van laparoscopische chirurgie onduidelijk. Ondernemingen De huidige aanbevolen behandeling voor maagkanker uit radicale resectie van de maag, met een vrije rand van 5-6 cm van de tumor in combinatie met een lymfadenectomie. De omvang van de lymfadenectomie, uitgevoerd volgens de richtlijnen van de Japanse Gastric Cancer Association, wordt beschouwd als een marker voor de radicaliteit van de operatie en de kwaliteit van de zorg [3]. Daarom is het noodzakelijk dat een nieuwe chirurgische benadering zoals laparoscopische totale gastrectomie niet inferieur wat betreft radicaliteit operatieduur lymfeklier opbrengst dient.
Verscheidene studies hebben zich geconcentreerd op laparoscopische versus geopend gastrectomie. Deze studies zijn voornamelijk uitgevoerd in Aziatische landen [4,5], waarbij de incidentie van maagkanker is hoger in vergelijking met westerse landen [6,7]. Het screeningsprogramma in Japan, die begon in 1983, heeft belangrijke vooruitgang bij de detectie en behandeling van vroege gastrische carcinomen ingeschakeld in dit land [8]. Als zodanig tumorstadia lager op het moment van diagnose vergeleken met westerse landen, en het is moeilijk om de resultaten van Aziatische studies vertalen naar een populatie waarvoor geen screeningsprogramma bestaat, en waarbij de fasen van de tumoren bij diagnose hoger [9].
Slechts enkele westerse studies, een gerandomiseerde gecontroleerde studie en een aantal cohort analyses zijn uitgevoerd vergelijken laparoscopische open benaderingen voor maagkanker [10-14]. In de gerandomiseerde gecontroleerde trial door Huscher et al
., Vonden ze dat laparoscopische partiele gastrectomie toonde vergelijkbare resultaten aan gastrectomie te openen met betrekking tot de kwaliteit van de oncologische resectie, zoals gemeten door het aantal opgehaalde lymfeklieren, en vijf-jaars overlevingskans , terwijl het herstel van de patiënt sneller was en de duur toelating was korter [10-14]. Echter, deze studies zijn klein en ondermaatse en worden overschreden door veranderingen in neoadjuvante therapie. Verder onderzoek is aangewezen om de optimale chirurgische strategie vast te stellen.
Bovendien, implementatie van neo-adjuvante chemotherapie wordt momenteel gebruikt na de uitkomsten van de verschillende studies over dit onderwerp [15,16]. Tegenwoordig is het gebruik van neo-adjuvante behandeling gevolgd door maagresectie is uitgebreid en zijn in fase I ter IVa maagkanker [17]. Het effect van neo-adjuvante chemotherapie op een laparoscopische gastrectomy in vergelijking met een open resectie blijft onduidelijk. Bijvoorbeeld rectale en borstkanker, neo-adjuvante chemotherapie is geassocieerd met de respons van de tumor en een lager aantal lymfklieren in het monster [18]. Bij maagkanker is preoperatieve chemotherapie geassocieerd met een lager aantal tumor-positieve lymfeknopen echter geen verschil in totale opbrengst lymfeknoop werd gemeld [19]. In andere series, heeft laparoscopische gastrectomy non-inferieur resultaten met betrekking tot de lymfeklier opbrengst getoond in vergelijking met gastrectomie openen, maar deze studies werden uitgevoerd vóór de uitvoering van de neo-adjuvante chemotherapie [12,20,21]. Bovendien is de moeilijkheid van dissectie en resectie, en de kwaliteit van een laparoscopisch uitgevoerd esophagojejunostomy blijft een technische uitdaging. Gezien al deze factoren, zoals de verschillen in populaties, het aantal opgehaalde lymfklieren, de locatie van lymfeklieren in anatomische stations, het toegenomen gebruik van neoadjuvante chemotherapie en technische moeilijkheden afgeleid van de laparoscopische totale gastrectomie, een gerandomiseerde trial waarin open en laparoscopische totale gastrectomie na neo-adjuvante therapie gerechtvaardigd is. Een dergelijk proces kan een antwoord geven op de vraag: 'Is een minimaal invasieve totaal gastrectomy gerechtvaardigd in het tijdperk van neo-adjuvante chemotherapie?'.
Methoden /Design
doelstellingen Studie
Het doel van deze studie is de optimale chirurgische strategie te ontwikkelen voor de behandeling van patiënten met maagkanker. De maag trial is een prospectieve, internationale, multicenter, parallel gerandomiseerde klinische trial. Patiënten met maagkanker geselecteerd om een ​​totale gastrectomie te ondergaan, die neo-adjuvante chemotherapie hebben ontvangen, worden gerandomiseerd tussen een conventionele 'open' en een minimaal invasieve groep.
Eindpunten
Het primaire eindpunt is de kwaliteit van de oncologische resectie met betrekking aan radicaliteit van de operatie en lymfklierdissectie in alle gezette stations. Zowel het totale aantal gereseceerd lymfklieren uitgesneden en lymfeklierstations worden onderzocht. Na de operatie zal de chirurg tags met nummers die overeenkomen met de ontleed lymfeklierstations met het model te bevestigen. Dit zal zorgen voor een meer uitgebreide beoordeling van de haalbaarheid van minimaal invasieve versus geopend resectie.
Secundaire eindpunten omvatten postoperatieve complicaties, die postoperatief worden gecontroleerd voor 30 dagen. Totale lengte van het verblijf in het ziekenhuis en de Intensive Care Unit (ICU) verblijf zal ook worden opgenomen. Survival zullen worden gecontroleerd voor maximaal drie jaar na de operatie. Kwaliteit van leven is beoordeeld met de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROM), de Euro-Quality of Life-5D (EQ-5D) vragenlijst, de Europese Organizaion voor onderzoek en behandeling van kanker Quality of Life Questionnaire 30 (EORTC-QLQ30 en de maag 22 module (STO22). Beoordeling van de kwaliteit van het leven zal worden uitgevoerd preoperatief, vijf dagen na de operatie, drie maanden, zes maanden en een jaar na de operatie. Kosteneffectiviteit zal worden beoordeeld vanuit een ziekenhuis en maatschappelijk perspectief.
Kracht van de studie
het aantal ontleed lymfklieren bij maagkanker chirurgie is een belangrijke marker voor radicaliteit chirurgie en kwaliteit van zorg [22-24]. Daarom is het primaire resultaat in deze studie is het aantal opgehaalde lymfeklieren in laparoscopische chirurgie vergeleken naar een open procedure.
verwacht wordt dat laparoscopische maagresectie vergelijkbare chirurgische resectiepreparaat kwaliteit [19], op basis van de resultaten van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) zal laten zien. The size berekening monster wordt ingesteld op 90% vermogen te bereiken niet-inferieur detecteren met een eenzijdige, twee-monster t-test. Met een marge van non-inferioriteit bij -4,0 en een significantie niveau (α) van 0.05, de steekproefomvang vereist 66 patiënten per groep op te nemen, met een totale steekproef van 132 patiënten. Een non-inferioriteit marge van -4,0 wordt haalbaar geacht, aangezien de huidige gemiddelde lymfeklier opbrengst aan het VU medisch centrum ((VUmc) Amsterdam) ligt op ongeveer 20, wat betekent dat een lymfeklier opbrengst van 16 is aanvaardbaar.
Sinds lymfe knoop opbrengst van belang in gevallen van radicale resectie verdere correctie noodzakelijk radicaliteit chirurgie. Het NKR toonde een radicale resectie werd bereikt bij 79% van de patiënten, hoewel palliatieve resectie figuren niet afzonderlijk worden gegeven. Na correctie voor radicaliteit, in totaal 168 patiënten worden opgenomen. In andere, vergelijkbare prospectieve studies, geen verlies te volgen was opgenomen, dus hebben we geen rekening houden met een percentage voor verlies voor follow-up [25,26].
Inclusie criteria
Alle volwassen patiënten met primaire carcinoom van de maag, waar de tumor operatief resectable (T1-3, n0-1, M0) wordt beschouwd na neo-adjuvante chemotherapie, komen in aanmerking. Alleen patiënten met een indicatie voor een totale gastrectomie zijn opgenomen, om vertekening sluiten als gevolg van verschillende chirurgische benaderingen. Schriftelijke informed consent is verplicht.
Uitsluitingscriteria
Exclusion criteria zijn eerdere operatie van de maag en patiënten met een voorgeschiedenis van kanker of presenteren met een co-bestaande kanker. Met het oog op de juiste integratie en randomisatie, worden patiënten geopereerd in een acute omgeving uitgesloten. Patiënten met een American Society of Anesthesiologists (ASA) indeling van de vier hoger zijn uitgesloten.
Deelnemende chirurgen en klinieken
complicaties, de duur van de werking en morbiditeit kan een gevolg zijn van de leercurve van de operationele chirurg, en deze macht vooringenomenheid resulteert. Om chirurg vooringenomenheid te voorkomen, de deelnemende chirurgen zijn om voldoende ervaring in een open en minimaal invasieve totale gastrectomie hebben. Op basis van de literatuur en de Nederlandse richtlijnen voor maagcarcinoom [27,28], is het noodzakelijk dat de deelnemende chirurg ten minste 20 open en minimaal invasieve totale gastrectomies heeft uitgevoerd.
Alle chirurgen in deelnemende centra over voldoende eerdere ervaring met zowel open en minimaal invasieve gastrectomie. Acht Europese academische en niet-academische centra zullen deelnemen aan het onderzoek: het VU Medisch Centrum, Amsterdam; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam; Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden; Hospital Universitario del Sureste, Madrid; Hospital General de Jerez de la Frontera, Cadiz; Salford Royal NHS Foundation Trust, Manchester en Hospital Universitario Basurto, Bilbao.
Aselecte indeling en blind
informatie over het onderzoek zal aan de patiënt op de polikliniek worden verstrekt. Als toestemming wordt verkregen, zal de patiënt worden gerandomiseerd op de polikliniek. Randomisatie gebeurt via een online module. De deelnemende chirurg kan inloggen via een beveiligde module op de maag proef website. Bij het invullen van het formulier randomisatie, is een onmiddellijke reactie verkregen, met daarin een code nummer en de toegewezen type operatie. Ondernemingen De studie ontwerp is geblindeerd met betrekking tot de patiënt en arts. De patiënt zal worden geïnformeerd over de aard van de procedure die zij aan worden toegewezen. Wanneer patiënten niet eens te nemen aan het onderzoek zullen ze de standaardbehandeling in hun afdeling te ontvangen. De patholoog beoordeling van het monster wordt geblindeerd voor de operatietechniek, aangezien radicaliteit van chirurgie en het aantal beoordeelde lymfeklieren en lymfeklierstations is het primaire resultaat in deze studie.
Gegevensverzameling en statistieken
gegevens verzameld via een beveiligde Internet-module en via datasheets op papier. Een beveiligde online module is speciaal ontworpen voor de maag proces, met behulp van OpenClinica, versie 3.3. © 2015 OpenClinica, LLC. Paper datasheets, zoals ingevulde vragenlijsten, zal aan de VUmc per post, waar ze in een beveiligde ruimte worden gehouden, zijn verzonden. De gegevens worden dagelijks verzameld tot ontslag. PROM worden verzameld preoperatief, vijf dagen na de operatie, op drie maanden, zes maanden en een jaar na de operatie.
Een research fellow in het VUmc worden de gegevens van alle opgenomen patiënten te monitoren en regelmatig contact met alle deelnemende centra te handhaven. Alle benodigde parameters worden verzameld in een SPSS databestand, SPSS versie 22, IBM statistics®, Chicago, Illinois, USA. Data-analyse zal worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat principe. Continu variabele wordt vergeleken met een T-test of een Mann-Whitney U wens en frequenties worden vergeleken met een chi-kwadraat of McNemar analyse geval.
Ethiek
Het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en de 'good clinical practice' richtlijnen. De onafhankelijke medisch-ethische commissie van het VUmc (Medisch Ethische Toetsingscommissie VU Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland) heeft de definitieve versie van het protocol goedgekeurd voorafgaand aan de start van de studie (erkenningsnummer: 2014,354 - NL51293.029.14). Schriftelijke informed consent worden verkregen van alle deelnemende patiënten. Dit onderzoek werd geregistreerd op 28 april 2014 Clinicaltrials.gov met het proces nummer NCT02130726.
Chirurgische techniek
preoperatieve voorbereiding
Alle patiënten zullen dezelfde preoperatieve voorbereiding te ontvangen, ongeacht de toegewezen behandeling. Alle deelnemende patiënten preoperatief standaard profylactische antibiotica bestaan ​​uit een enkele dosis cefuroxim bij 1500 mg en een enkele dosis van metronidazol 500 mg ontvangen. Antitrombotische profylaxe wordt toegediend volgens de lokale protocol.
Open gastrectomy
Voor de open gastrectomie, wordt de patiënt geplaatst in de rugligging. Toegang tot de buik wordt verkregen via een mediane laparotomie. Het Omnitract® systeem, Omni-tract Surgical, St Pauls, Minnesota, USA, is geplaatst over de incisie om visie te verwerven over de maag.
Minimaal invasieve gastrectomy
Voor de minimaal invasieve gastrectomie, wordt de patiënt geplaatst in de omgekeerde Trendelenburg positie en de benen zijn ontvoerd. De chirurg is gepositioneerd tussen de benen van de patiënt. De eerste trocart, voor de laparoscoop wordt ingebracht in de navel. Na inbrengen wordt een pneumoperitoneum gemaakt. De volgende trocars worden geplaatst met behulp van de laparoscoop. Het overzicht van trocar plaatsing is in Figuur 1. Een nathanson Haak lever Retractor® kan om de lever van het operatiegebied trekken geplaatst. Figuur 1 Overzicht van de plaatsing van trocars in minimaal invasieve gastrectomie. 1) laparoscoop plaatsing 2) nathanson Hook Lever Retractor, (3 en 4) extra instrumenten, 5) de incisie (± 5-6 cm) wordt uitgevoerd zodat voor het ophalen van het monster, en de wond wordt beschermd met een Alexis® wond beschermer, Applied Medical Resources Corp, Rancho Santa Margarita, Californië, USA. Stippellijn beeldt geopend gastrectomie.
Gastrectomie
Na het plaatsen van trocars of het openen van de buik, wordt de buik gecontroleerd op tekenen van tumorprogressie. Het omentum majus gemobiliseerd en ontleed uit het colon transversum. Toegang tot de kleinere zak wordt verkregen. De juiste gastro-Zachte slagader wordt geïdentificeerd en geknipt en volgens lymfeklierstations ontleed. Dit wordt gevolgd door verdere dissectie en ligatie van de juiste maag slagader en oogsten van de lever lymfeklierstations. Het duodenum wordt ontleed tot 5 cm distaal van de pylorus, gevolgd door doorsnijding van het duodenum.
Dissectie verder met inzet van het linker gedeelte van de maag. Na identificatie van de linker slagader maag, wordt de slagader geknipt en volgens lymfeklierstations geoogst. Verdere dissectie gaat verder naar de pauze, wanneer de pericardiale lymfeknopen worden geoogst. Na de gastro-oesofageale overgang wordt geïdentificeerd en ontleed wordt doorsneden met een lineaire nietinrichting. Wat doorsnijding is een proximale marge van 6 cm van de tumor aanbevolen [3]. Na en bloc
resectie, wordt het monster verwijderd, maar nog niet opgeslagen. Na voltooiing van de operatie, de chirurg hecht tags met nummers die overeenkomen met elk lymfeklierstation, waardoor onderzoek van elk lymfeklierstation.
Wederopbouw optreedt met een Roux en Y anastomose. Eerst wordt de jejunum omhoog gemobiliseerd in een retrocolic mode. Anastomose tussen de slokdarm en jejunum wordt uitgevoerd. Vervolgens wordt een jejunojejunostomy is ouderwets. Een laatste overzicht wordt uitgevoerd van de buik, met controle van de hemostase. Ten slotte wordt een silicone drain geplaatst in het geopereerde gebied, als door de operationele chirurg nodig wordt geacht, en de buik is gesloten.
Postoperatieve beheer
Onafhankelijk van de open of minimaal invasieve gastrectomy zullen patiënten vergelijkbaar postoperatief beheer ontvangen. Afhankelijk van de lokale protocol, kan een neussonde worden gepositioneerd. Orale voeding wordt geïnitieerd. Postoperatieve pijnbestrijding bestaat uit patiënt-gecontroleerde analgesie (PCA), die dagelijks wordt gecontroleerd door een anesthesist. PCA pompen zullen in situ
voor maximaal drie dagen blijven. Patiënten worden aangemoedigd om uit bed en wandelen rond de wijk, onder begeleiding van een fysiotherapeut of verpleegkundige. Patiënten zullen worden ontslagen als ze ontlasting passeren, zijn in staat om te drinken, kan lopen en zijn comfortabel met orale analgesie. Een vertraging in de lozing te wijten aan 'sociale' redenen zal worden opgenomen. Follow-up vindt plaats op de polikliniek; patiënten worden routinematig gezien op drie, zes en 12 maanden postoperatief.
Discussie
laparoscopische chirurgie is aangetoond dat belangrijke voordelen opleveren in vergelijking met open procedures in chirurgie van het rectum en het colon. Sinds de eerste minimaal invasieve totale gastrectomy in 1996 door Azagra et al
. [29], verscheidene vergelijkende studies tussen open en minimaal invasieve benaderingen van de maag zijn gepubliceerd. Op korte termijn resultaten tonen minder perioperatieve bloedverlies, het herstel sneller patiënt en eerder ontslag uit het ziekenhuis. Een studie gemeld op lange termijn resultaten met vergelijkbare overleving en ziektevrije overleving in de open en minimaal invasieve benadering [10].
Meeste studies worden uitgevoerd in Aziatische landen, waarbij een screeningsprogramma vroege opsporing en behandeling heeft ingeschakeld. De resultaten van deze studies kunnen niet worden vertaald naar de westerse bevolking. Western studies hebben minimaal invasieve gastrectomie haalbaar wordt geacht te zijn, hoewel de aantallen zijn klein en de studies vaak ondermaatse. Bovendien werden deze studies uitgevoerd voordat de implementatie van neo-adjuvante therapie. Momenteel, in Nederland, minder dan 10% van de patiënten geopereerd via een minimaal invasieve aanpak [30]. Een prospectieve, gerandomiseerde klinische trial is noodzakelijk om de optimale chirurgische techniek bij maagkanker vast beschouwd:. Openen of minimaal invasieve gastrectomy
Trial-status
Het Wetenschappelijk Comité voor Onderzoek van de Cancer Centre Amsterdam, NL, ingestemd met de ontwerp van de maag trial. Het Medisch Ethische commissie van het VUmc heeft het protocol (: - NL51293.029 2014,354 erkenningsnummer) goedgekeurd. De proef is geopend voor werving sinds januari 2015.
Afkortingen
ASA: of American Society of Anesthesiologist indeling
EORTC:
Europese Organisatie voor Research and Treatment of Cancer vragenlijsten
EQ-5D:
Euro-KvL (Quality of Life) -5D vragenlijst
ICU:
Intensive care
NKR:
Nederlandse Kanker Registratie (Nederlandse Kankerregistratie)
PCA:
Patiënt- gecontroleerde analgesie
PROM:
-Patient gerapporteerde uitkomstmaten
Maag:
De chirurgische technieken, open versus minimaal invasieve gastrectomy na chemotherapie proces
VUmc:
VU medisch centrum
verklaringen
Dankwoord
Wij danken dr NCT van Grieken haar kennis en inzet aan de pathologie protocol voor deze proef. Ook willen we bedanken Dr JW van Sandick, Dr N Rahbari en Dr A Chan voor hun inzet en de verdere versoepeling van het proces in hun ziekenhuizen. De projectgroep ontving een subsidie ​​uit het fonds NutsOhra om deze trial (subsidie ​​nummer: 1303-035) uit te voeren..
Competing belangen
Alle auteurs hebben geen conflicterende belangen te melden
bijdragen van auteurs '
DP, MC, JS en NW ontwierp het protocol. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID en JG verder geholpen bij de beoordeling en herziening van het protocol. DP, MC, JS en NW schreef het manuscript. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID en JG herziene het manuscript. DP, SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID en JG gezorgd voor de lokale invoering van het protocol in de deelnemende centra. JS voerde de statistische analyse. Alle auteurs ingestemd met de definitieve versie van het protocol.

• Een overzicht op de maag diverticulum
• Postoperatieve maagdilatatie veroorzaken abdominale compartiment syndrome