Studie:Inriktning på specifik genomisk mutation i bröstcancer förbättrar överlevnaden

Inriktning på en vanlig mutation hos patienter med hormonreceptorpositiv (HR+) HER2-negativ (HER2-) avancerad bröstcancer med den alfaspecifika fosfatidylinositol-3-kinas (PI3K) -hämmaren alpelisib förbättrar signifikant progressionsfri överlevnad, enligt sena resultat som rapporterades vid ESMO 2018.

"Alpelisib är det första läkemedlet som visar en fördel i en genomisk undergrupp av bröstcancerpatienter, "sade huvudförfattaren Fabrice André, onkolog och professor i medicinsk onkologi vid Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrike. Han förklarade:"Vi har haft HER2 -riktade läkemedel - riktade mot HER2 -proteinet - men tills nu, användningen av tumörgenomik har inte riktigt kommit in i den praktiska vården av bröstcancer, till skillnad från melanom eller lungcancer. "

Cirka 40% av patienterna med HR+ bröstcancer har PIK3CA -mutationer, aktivering av PI3 -kinasvägen som leder till cancerprogression och resistens mot endokrin terapi. Alpelisib (BYL719) är en oral PI3K -hämmare som är alfaspecifik. "Alfa-isoformen för PI3-kinas är den som är muterad i bröstcancer. Tidigare PI3K-hämmare riktade sig mot alla fyra isoformer så det var mycket toxicitet, "noterade André. En tidigare fas 1 -studie med alpelisib visade lovande preliminär effekt och hanterbar säkerhetsprofil.

SOLAR-1-studien randomiserade 572 postmenopausala kvinnor eller män med HR+, HER2- avancerad bröstcancer; 341 hade PIK3CA -mutationer när tumörvävnad testades. Patienterna hade god prestationsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på? 1) och hade fått en eller flera tidigare hormonbehandlingar men ingen kemoterapi för avancerad bröstcancer. De hade inte tidigare fått fulvestrant, eller någon PI3K, Akt eller mTOR -hämmare, och behandlades inte samtidigt med cancer mot cancer.

Patienterna randomiserades till oral alpelisib (300 mg/dag) eller placebo plus intramuskulär fulvestrant (500 mg var 28:e dag och dag 1 och 15 i behandlingscykel 1). Den primära slutpunkten var lokalt utvärderad progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter med PIK3CA -mutationer, detekteras i tumörvävnad.

Resultaten visade att PFS var nästan dubbelt så lång hos patienter med PIK3CA -mutationer randomiserade till alpelisib jämfört med placebogruppen. Median PFS var 11,0 månader i alpelisib -armen jämfört med 5,7 månader i placebogruppen (riskförhållande 0,65, 95% konfidensintervall [CI] 0,50 till 1,25, p =0,00065) vid en medianuppföljning på 20,0 månader.

Drygt en tredjedel (36%) av patienterna med mätbar PI3KCA-muterad avancerad bröstcancer (n =262) svarade på alpelisib plus fulvestrant, medan den totala svarsfrekvensen i placebo/fulvestrant -gruppen var 16% (p =0,0002). Den sekundära slutpunkten för lokalt utvärderad PFS hos patienter utan PI3KCA -mutationer uppfyllde inte det fördefinierade beviset för konceptets slutpunkt (HR0,85, 95% CI 0,58-1,25, median 7,4-5,6mo).

André sa:"Alpelisib erbjuder potential för ökad livslängd hos patienter med HR+ HER2-avancerad bröstcancer med PI3KCA-mutationer." Men han varnade:"För tillfället, uppföljningen är kort så vi kan inte säga om det finns en långsiktig överlevnadsfördel. Men alpelisib ökade progressionsfri överlevnad och det kommer förhoppningsvis att leda till förbättrad resultat. "

Kommenterar studien för ESMO, Prof. Angelo Di Leo, Chef för Institutionen för medicinsk onkologi, Prato sjukhus, Italien, sade:"Detta är den första prövningen som visar en kliniskt relevant fördel med en PI3K-hämmare i kombination med endokrin terapi hos patienter med HR+ HER2-avancerad bröstcancer med PIK3CA-mutationer."

Di Leo tillade:"Nästa kritiska steg blir att förstå när, och hur, denna förening bör införlivas med den aktuella behandlingsalgoritmen - på förhand, i kombination med endokrin terapi och en CDK4/6 -hämmare, eller sekventiellt, efter sjukdomsprogression på kombinationen av endokrin terapi och en CDK4/6-hämmare. "Han varnade för att en begränsning av studien var att endast ett blygsamt antal patienter förbehandlades med CDK4/6-hämmare, som har blivit en ny vårdstandard i denna miljö.

De vanligaste biverkningarna av alpelisib var hyperglykemi, som André sa kunde hanteras med metformin, illamående, minskad aptit och utslag. Han sa:"Det finns ingen livshotande toxicitet eller större toxicitet som förväntas påverka livskvaliteten. Detta är bra eftersom alpelisib är ett läkemedel som ska ges före kemoterapi."

Med tanke på de större konsekvenserna, André sa:"Denna studie öppnar dörren för klinisk genomik för bröstcancer som den första studien som visar att behandling baserad på en patients tumörgenomprofil - specifikt PI3KCA -mutation - kan förbättra resultatet." Han förutspådde:"Dessa resultat kommer att ha stor inverkan på praktiken eftersom vi måste genomföra genomtest för bröstcancer."

Di Leo höll med:"Om PI3K -hämmare blir ett behandlingsalternativ för patienter med avancerad bröstcancer, bedömning av PIK3CA -mutationer med hjälp av plasmaprover (flytande biopsier) blir standard för vård, med den stora fördelen att detta är ett icke-invasivt förfarande. "

• Plast som nu vanligtvis finns i människors avföring
• Hem-biofeedback-terapi är effektiv för att lindra svårbehandlad förstoppning