Estudo:visar uma mutação genômica específica no câncer de mama melhora a sobrevida

Ter como alvo uma mutação comum em pacientes com câncer de mama avançado positivo para receptor hormonal (HR +) HER2 negativo (HER2-) com o inibidor alfa-específico da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) alpelisibe melhora significativamente a sobrevida livre de progressão, de acordo com os resultados mais recentes relatados na ESMO 2018.

"Alpelisibe é o primeiro medicamento a apresentar benefício em um subgrupo genômico de pacientes com câncer de mama, "disse o autor principal Fabrice André, oncologista e professor de Oncologia Médica do Institut Gustave Roussy, Villejuif, França. Ele explicou:"Tivemos medicamentos direcionados ao HER2 - direcionados à proteína HER2 - mas, até agora, o uso de genômica tumoral ainda não entrou no tratamento prático do câncer de mama, ao contrário do melanoma ou do câncer de pulmão. "

Cerca de 40% dos pacientes com câncer de mama HR + têm mutações PIK3CA, ativar a via da PI3 quinase levando à progressão do câncer e resistência à terapia endócrina. Alpelisibe (BYL719) é um inibidor oral da PI3K que é alfa específico. "A isoforma alfa da PI3-quinase é aquela que sofre mutação no câncer de mama. Os inibidores de PI3K anteriores tinham como alvo todas as quatro isoformas, então havia uma série de toxicidades, "observou André. Um estudo anterior de fase 1 com alpelisibe mostrou eficácia preliminar promissora e perfil de segurança administrável.

O ensaio SOLAR-1 randomizou 572 mulheres pós-menopáusicas ou homens com HR +, HER2- câncer de mama avançado; 341 tinham mutações PIK3CA quando o tecido tumoral foi testado. Os pacientes tinham bom desempenho (status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de? 1) e haviam recebido uma ou mais linhas anteriores de terapia hormonal, mas nenhuma quimioterapia para câncer de mama avançado. Eles não haviam recebido fulvestrant anteriormente, ou qualquer PI3K, Inibidor de Akt ou mTOR, e não estavam em terapia anticâncer concomitante.

Os pacientes foram randomizados para receber alpelisibe oral (300 mg / dia) ou placebo mais fulvestrant intramuscular (500 mg a cada 28 dias e nos dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1). O endpoint primário foi avaliado localmente a sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes com mutações PIK3CA, detectado no tecido tumoral.

Os resultados mostraram que a PFS era quase duas vezes mais longa em pacientes com mutações PIK3CA randomizados para alpelisibe em comparação com o grupo de placebo. A mediana de PFS foi de 11,0 meses no braço do alpelisibe em comparação com 5,7 meses no grupo de placebo (razão de risco de 0,65, Intervalo de confiança de 95% [CI] 0,50 a 1,25, p =0,00065) em um acompanhamento médio de 20,0 meses.

Pouco mais de um terço (36%) dos pacientes com câncer de mama avançado com mutação PI3KCA mensurável (n =262) responderam a alpelisibe mais fulvestrant, enquanto a taxa de resposta geral no grupo placebo / fulvestrant foi de 16% (p =0,0002). O endpoint secundário de PFS avaliado localmente em pacientes sem mutações PI3KCA não atendeu ao endpoint de prova de conceito predefinido (HR0,85, IC de 95% 0,58-1,25, mediana 7,4-5,6mo).

André disse:"Alpelisibe oferece o potencial para aumento da expectativa de vida em pacientes com HR + HER2- câncer de mama avançado com mutações PI3KCA." Mas ele advertiu:"Por enquanto, o acompanhamento é curto, então não podemos dizer se há um benefício de sobrevida em longo prazo. Mas o alpelisibe aumentou a sobrevida livre de progressão e isso se traduzirá em melhora no resultado. "

Comentando sobre o estudo para ESMO, Prof. Angelo Di Leo, Chefe do Departamento de Oncologia Médica, Hospital de Prato, Itália, disse:"Este é o primeiro estudo a mostrar um benefício clinicamente relevante com um inibidor PI3K combinado com terapia endócrina em pacientes com HR + HER2- câncer de mama avançado com mutações PIK3CA."

Di Leo acrescentou:"O próximo passo crítico será entender quando, e como, este composto deve ser incorporado ao algoritmo de tratamento atual - antecipadamente, em combinação com terapia endócrina e um inibidor de CDK4 / 6, ou sequencialmente, após a progressão da doença com a combinação de terapia endócrina e um inibidor de CDK4 / 6. "Ele alertou que uma limitação do estudo foi que apenas um número modesto de pacientes foi pré-tratado com inibidores de CDK4 / 6, que se tornaram um novo padrão de atendimento neste ambiente.

Os efeitos colaterais mais frequentes com alpelisibe foram hiperglicemia, que André disse que poderia ser administrado com metformina, náusea, diminuição do apetite e erupção na pele. Ele disse:"Não há toxicidade com risco de vida ou toxicidade importante que poderia afetar a qualidade de vida. Isso é bom porque o alpelisibe é um medicamento que deve ser administrado antes da quimioterapia."

Considerando as implicações mais amplas, André disse:"Este estudo abre a porta para a genômica clínica do câncer de mama como o primeiro estudo a mostrar que o tratamento com base no perfil genômico do tumor de um paciente - especificamente a mutação PI3KCA - pode melhorar o resultado." Ele previu:"Esses resultados terão um grande impacto para a prática porque temos que implementar testes genômicos para câncer de mama."

Di Leo concordou:"Se os inibidores de PI3K se tornarem uma opção de tratamento para pacientes com câncer de mama avançado, avaliar mutações PIK3CA usando amostras de plasma (biópsias líquidas) se tornará o padrão de atendimento, com a vantagem considerável de ser um procedimento não invasivo. "

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