Tutkimus:Rintasyövän spesifisen genomisen mutaation kohdentaminen parantaa eloonjäämistä

Yleisen mutaation kohdentaminen potilaille, joilla on hormonireseptoripositiivinen (HR+) HER2-negatiivinen (HER2-) pitkälle edennyt rintasyöpä ja alfa-spesifinen fosfatidylinositol-3-kinaasin (PI3K) estäjä alpelisibi parantaa merkittävästi etenemistä vailla olevaa eloonjäämistä, ESMO 2018:ssa raportoitujen myöhästyneiden tulosten mukaan.

"Alpelisib on ensimmäinen lääke, josta on hyötyä rintasyöpäpotilaiden genomisessa alaryhmässä, "sanoi pääkirjailija Fabrice André, onkologi ja lääketieteellisen onkologian professori Gustave Roussyn instituutissa, Villejuif, Ranska. Hän selitti:"Meillä on ollut HER2 -lääkkeitä, jotka kohdistuvat HER2 -proteiiniin, mutta tähän asti, tuumorin genomiikan käyttö ei todellakaan ole tullut rintasyövän käytännön hoitoon, toisin kuin melanooma tai keuhkosyöpä. "

Noin 40%:lla potilaista, joilla on HR+ rintasyöpä, on PIK3CA -mutaatioita, aktivoimalla PI3 -kinaasireitti, joka johtaa syövän etenemiseen ja vastustuskykyyn hormonitoimintaa vastaan. Alpelisib (BYL719) on oraalinen PI3K -estäjä, joka on alfa -spesifinen. "PI3-kinaasin alfa-isoformi on rintasyövän mutaatio. Aiemmat PI3K-estäjät kohdistivat kaikki neljä isoformia, joten myrkyllisyyttä oli paljon, "huomautti André. Edellinen vaihe 1 -tutkimus alpelisibilla osoitti lupaavaa alustavaa tehokkuutta ja hallittavaa turvallisuusprofiilia.

SOLAR-1-tutkimuksessa satunnaistettiin 572 postmenopausaalista naista tai miestä, joilla oli HR+, HER2- pitkälle edennyt rintasyöpä; 341:llä oli PIK3CA -mutaatioita kasvainkudosta testattaessa. Potilaiden suorituskyky oli hyvä (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status? 1) ja he olivat saaneet yhden tai useamman aikaisemman hormonihoidon, mutta ei kemoterapiaa pitkälle edenneeseen rintasyöpään. He eivät olleet aiemmin saaneet fulvestranttia, tai mikä tahansa PI3K, Akt tai mTOR -estäjä, eivätkä saaneet samanaikaista syöpälääkitystä.

Potilaat satunnaistettiin saamaan oraalista alpelisibia (300 mg/vrk) tai lumelääkettä ja lihaksensisäistä fulvestranttia (500 mg 28 päivän välein ja hoitojakson 1 päivinä 1 ja 15). Ensisijainen päätetapahtuma oli paikallisesti arvioitu etenemättömyys (PFS) potilailla, joilla oli PIK3CA -mutaatioita, havaittu kasvainkudoksessa.

Tulokset osoittivat, että PFS oli lähes kaksinkertainen potilailla, joilla oli alpelisibiin satunnaistettuja PIK3CA -mutaatioita lumelääkeryhmään verrattuna. PFS -ajan mediaani oli 11,0 kuukautta alpelisibiryhmässä verrattuna 5,7 kuukauteen lumelääkeryhmässä (riskisuhde 0,65, 95%:n luottamusväli [CI] 0,50--1,25, p =0,00065) seurannan mediaanin ollessa 20,0 kuukautta.

Hieman yli kolmannes (36%) potilaista, joilla oli mitattavissa oleva PI3KCA-mutaatioiden pitkälle edennyt rintasyöpä (n =262), reagoi alpelisibi- ja fulvestranttihoitoon, kun taas kokonaisvaste oli lumelääke/fulvestrantti -ryhmässä 16% (p =0,0002). Paikallisesti arvioidun PFS:n toissijainen päätetapahtuma potilailla, joilla ei ollut PI3KCA -mutaatioita, ei täyttänyt ennalta määritettyä konseptin päätetapahtumaa (HR0,85, 95% CI 0,58--1,25, mediaani 7,4-5,6 kuukautta).

André sanoi:"Alpelisib tarjoaa mahdollisuuden elinajanodotteen pidentymiseen potilailla, joilla on HR+ HER2-pitkälle edennyt rintasyöpä ja joilla on PI3KCA-mutaatioita." Mutta hän varoitti:"Toistaiseksi seuranta on lyhyt, joten emme voi sanoa, onko pitkäaikaista selviytymishyvitystä. Mutta alpelisibi lisäsi etenemistä vailla eloonjäämistä ja se toivottavasti parantaa tulosta. "

ESMOa koskevaa tutkimusta kommentoidessaan Prof. Angelo Di Leo, Lääketieteellisen onkologian osaston johtaja, Praton sairaala, Italia, "Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa kliinisesti merkittävää hyötyä PI3K-estäjästä yhdistettynä endokriiniseen hoitoon potilailla, joilla on HR+ HER2-pitkälle edennyt rintasyöpä ja PIK3CA-mutaatioita."

Di Leo lisäsi:"Seuraava kriittinen askel on ymmärtää, milloin ja miten, tämä yhdiste tulisi sisällyttää nykyiseen hoitoalgoritmiin - etukäteen, yhdessä hormonaalisen hoidon ja CDK4/6 -estäjän kanssa, tai peräkkäin, sairauden etenemisen jälkeen endokriinisen hoidon ja CDK4/6-estäjän yhdistelmällä. "Hän varoitti, että tutkimusta rajoitti se, että vain vaatimaton määrä potilaita oli esikäsitelty CDK4/6-estäjillä, joista on tullut uusi hoitotaso tässä ympäristössä.

Yleisimmät alpelisibin sivuvaikutukset olivat hyperglykemia, jota André sanoi voivan hoitaa metformiinilla, pahoinvointi, vähentynyt ruokahalu ja ihottuma. Hän sanoi:"Ei ole hengenvaarallista toksisuutta tai merkittävää myrkyllisyyttä, jonka odotetaan vaikuttavan elämänlaatuun. Tämä on hyvä, koska alpelisibi on lääke, joka on tarkoitus antaa ennen kemoterapiaa."

Ottaen huomioon laajemmat vaikutukset, André sanoi:"Tämä tutkimus avaa oven rintasyövän kliiniselle genomiikalle, koska ensimmäinen tutkimus osoittaa, että potilaan kasvaimen genomiprofiiliin - erityisesti PI3KCA -mutaatioon - perustuva hoito voi parantaa tulosta." Hän ennusti:"Näillä tuloksilla on suuri vaikutus käytäntöön, koska meidän on toteutettava rintasyövän genominen testaus."

Di Leo suostui:"Jos PI3K -estäjistä tulee hoitovaihtoehto potilaille, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä, PIK3CA -mutaatioiden arvioinnista plasmanäytteiden avulla (nestemäiset biopsiat) tulee hoidon standardi, huomattava etu on, että tämä on ei-invasiivinen toimenpide. "

• Muovia löytyy nykyään yleisesti ihmisten ulosteesta
• Kotona toimiva biopalautehoito lievittää vaikeasti hoidettavaa ummetusta