Estudio:apuntar a una mutación genómica específica en el cáncer de mama mejora la supervivencia

Dirigirse a una mutación común en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo (HR +) HER2 negativo (HER2-) con el inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa alfa-específico (PI3K) alpelisib mejora significativamente la supervivencia libre de progresión, según los últimos resultados informados en ESMO 2018.

"Alpelisib es el primer fármaco que muestra un beneficio en un subgrupo genómico de pacientes con cáncer de mama, "dijo el autor principal Fabrice André, oncólogo y profesor de Oncología Médica del Institut Gustave Roussy, Villejuif, Francia. Explicó:"Hemos tenido medicamentos dirigidos a HER2, dirigidos a la proteína HER2, pero, hasta ahora, el uso de la genómica tumoral no ha entrado realmente en la atención práctica del cáncer de mama, a diferencia del melanoma o el cáncer de pulmón ".

Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de mama HR + tienen mutaciones PIK3CA, activar la vía de la quinasa PI3 que conduce a la progresión del cáncer y la resistencia a la terapia endocrina. Alpelisib (BYL719) es un inhibidor de PI3K oral que es alfa específico. "La isoforma alfa de la PI3-quinasa es la que está mutada en el cáncer de mama. Los inhibidores de PI3K anteriores se dirigieron a las cuatro isoformas, por lo que hubo muchas toxicidades, "señaló André. Un ensayo previo de fase 1 con alpelisib mostró una eficacia preliminar prometedora y un perfil de seguridad manejable.

El ensayo SOLAR-1 asignó al azar a 572 mujeres u hombres posmenopáusicos con HR +, HER2- cáncer de mama avanzado; 341 tenían mutaciones en PIK3CA cuando se analizó el tejido tumoral. Los pacientes tenían un buen estado funcional (estado del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de? 1) y habían recibido una o más líneas previas de terapia hormonal pero ninguna quimioterapia para el cáncer de mama avanzado. No habían recibido previamente fulvestrant, o cualquier PI3K, Inhibidor de Akt o mTOR, y no estaban en terapia contra el cáncer concurrente.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir alpelisib oral (300 mg / día) o placebo más fulvestrant intramuscular (500 mg cada 28 días y los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1). El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada localmente en pacientes con mutaciones de PIK3CA, detectado en tejido tumoral.

Los resultados mostraron que la SLP fue casi el doble de tiempo en pacientes con mutaciones de PIK3CA asignados al azar a alpelisib en comparación con el grupo de placebo. La mediana de la SLP fue de 11,0 meses en el grupo de alpelisib en comparación con 5,7 meses en el grupo de placebo (cociente de riesgo 0,65, Intervalo de confianza del 95% [IC] 0,50 a 1,25, p =0,00065) con una mediana de seguimiento de 20,0 meses.

Poco más de un tercio (36%) de los pacientes con cáncer de mama avanzado medible con mutación de PI3KCA (n =262) respondieron a alpelisib más fulvestrant, mientras que la tasa de respuesta global en el grupo de placebo / fulvestrant fue del 16% (p =0,0002). El criterio de valoración secundario de SLP evaluada localmente en pacientes sin mutaciones de PI3KCA no cumplió con el criterio de valoración predefinido de prueba de concepto (HR0,85, 95% CI 0,58-1,25, mediana 7,4-5,6 meses).

André dijo:"Alpelisib ofrece el potencial de aumentar la esperanza de vida en pacientes con cáncer de mama avanzado HR + HER2- con mutaciones PI3KCA". Pero advirtió:"Por ahora, el seguimiento es corto, por lo que no podemos decir si existe un beneficio de supervivencia a largo plazo. Pero el alpelisib aumentó la supervivencia libre de progresión y, con suerte, eso se traducirá en una mejora en el resultado ".

Comentando sobre el estudio para ESMO, Prof. Angelo Di Leo, Jefe del Departamento de Oncología Médica, Hospital de Prato, Italia, dijo:"Este es el primer ensayo que muestra un beneficio clínicamente relevante con un inhibidor de PI3K combinado con terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado HR + HER2- con mutaciones PIK3CA".

Di Leo agregó:"El próximo paso crítico será comprender cuándo, y cómo, este compuesto debe incorporarse al algoritmo de tratamiento actual:por adelantado, en combinación con terapia endocrina y un inhibidor de CDK4 / 6, o secuencialmente, después de la progresión de la enfermedad en la combinación de terapia endocrina y un inhibidor de CDK4 / 6 ". Advirtió que una limitación del estudio era que solo un número modesto de pacientes fueron pretratados con inhibidores de CDK4 / 6, que se han convertido en un nuevo estándar de atención en este entorno.

Los efectos secundarios más frecuentes de alpelisib fueron hiperglucemia, que André dijo que podría manejarse con metformina, náusea, disminución del apetito y sarpullido. Dijo:"No hay toxicidad potencialmente mortal o toxicidad importante que se esperaría que afectara la calidad de vida. Esto es bueno porque el alpelisib es un fármaco que se supone que debe administrarse antes de la quimioterapia".

Considerando las implicaciones más amplias, André dijo:"Este estudio abre la puerta a la genómica clínica para el cáncer de mama como el primer estudio que muestra que el tratamiento basado en el perfil genómico del tumor de un paciente, específicamente la mutación PI3KCA, puede mejorar el resultado". Él predijo:"Estos resultados tendrán un gran impacto para la práctica porque tenemos que implementar pruebas genómicas para el cáncer de mama".

Di Leo estuvo de acuerdo:"Si los inhibidores de PI3K se convierten en una opción de tratamiento para pacientes con cáncer de mama avanzado, la evaluación de las mutaciones de PIK3CA utilizando muestras de plasma (biopsias líquidas) se convertirá en un estándar de atención, con la ventaja considerable de que se trata de un procedimiento no invasivo ".

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