"Alpelisib er det første lægemiddel, der viser en fordel i en genomisk undergruppe af brystkræftpatienter, "sagde hovedforfatter Fabrice André, onkolog og professor i medicinsk onkologi ved Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrig. Han forklarede:"Vi har haft HER2 -målrettede lægemidler - målrettet mod HER2 -proteinet - men, indtil nu, brugen af tumorgenomik er ikke rigtig kommet i praktisk behandling af brystkræft, i modsætning til melanom eller lungekræft. "
Omkring 40% af patienterne med HR+ brystkræft har PIK3CA -mutationer, aktivering af PI3 -kinasebanen, der fører til kræftprogression og resistens over for endokrin terapi. Alpelisib (BYL719) er en oral PI3K -hæmmer, der er alfaspecifik. "Alfa-isoformen af PI3-kinase er den, der er muteret i brystkræft. Tidligere PI3K-hæmmere målrettede alle fire isoformer, så der var mange toksiciteter, "bemærkede André. Et tidligere fase 1 -forsøg med alpelisib viste lovende foreløbig effekt og håndterbar sikkerhedsprofil.
SOLAR-1-forsøget randomiserede 572 postmenopausale kvinder eller mænd med HR+, HER2- avanceret brystkræft; 341 havde PIK3CA -mutationer, da tumorvæv blev testet. Patienterne havde god præstationsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på? 1) og havde modtaget en eller flere tidligere hormonbehandlinger, men ingen kemoterapi mod avanceret brystkræft. De havde ikke tidligere modtaget fulvestrant, eller en hvilken som helst PI3K, Akt eller mTOR -hæmmer, og var ikke i samtidig behandling mod kræft.
Patienterne blev randomiseret til oral alpelisib (300 mg/dag) eller placebo plus intramuskulær fulvestrant (500 mg hver 28. dag og på dag 1 og 15 i behandlingscyklus 1). Det primære endepunkt var lokalt vurderet progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter med PIK3CA -mutationer, påvist i tumorvæv.
Resultaterne viste, at PFS var næsten dobbelt så lang hos patienter med PIK3CA -mutationer randomiseret til alpelisib sammenlignet med placebogruppen. Median PFS var 11,0 måneder i alpelisib -armen sammenlignet med 5,7 måneder i placebogruppen (hazard ratio 0,65, 95% konfidensinterval [CI] 0,50 til 1,25, p =0,00065) ved en median opfølgning på 20,0 måneder.
Godt en tredjedel (36%) af patienterne med målbar PI3KCA-muteret fremskreden brystkræft (n =262) reagerede på alpelisib plus fulvestrant, mens den samlede responsrate i placebo/fulvestrant -gruppen var 16% (p =0,0002). Det sekundære endepunkt for lokalt vurderet PFS hos patienter uden PI3KCA -mutationer opfyldte ikke det foruddefinerede bevis på koncept -endepunkt (HR0,85, 95% CI 0,58-1,25, median 7,4-5,6mo).
André sagde:"Alpelisib tilbyder potentiale for øget levealder hos patienter med HR+ HER2-avanceret brystkræft med PI3KCA-mutationer." Men han advarede:"For nu, opfølgningen er kort, så vi kan ikke sige, om der er en langsigtet overlevelsesfordel. Men alpelisib øgede progressionsfri overlevelse, og det vil forhåbentlig føre til forbedring af resultatet. "
Kommenterer undersøgelsen for ESMO, Prof. Angelo Di Leo, Leder af Institut for Medicinsk Onkologi, Hospital i Prato, Italien, sagde:"Dette er det første forsøg, der viser en klinisk relevant fordel med en PI3K-hæmmer kombineret med endokrin terapi hos patienter med HR+ HER2-avanceret brystkræft med PIK3CA-mutationer."
Di Leo tilføjede:"Det næste kritiske trin vil være at forstå, hvornår, og hvor, denne forbindelse bør inkorporeres i den aktuelle behandlingsalgoritme - på forhånd, i kombination med endokrin terapi og en CDK4/6 -hæmmer, eller sekventielt, efter sygdomsprogression på kombinationen af endokrin terapi og en CDK4/6-hæmmer. "Han advarede om, at en begrænsning af undersøgelsen var, at kun et beskedent antal patienter blev forbehandlet med CDK4/6-hæmmere, som er blevet en ny standard for pleje i disse rammer.
De hyppigste bivirkninger ved alpelisib var hyperglykæmi, som André sagde kunne håndteres med metformin, kvalme, nedsat appetit og udslæt. Han sagde:"Der er ingen livstruende toksicitet eller større toksicitet, der forventes at påvirke livskvaliteten. Dette er godt, fordi alpelisib er et lægemiddel, der skal gives før kemoterapi."
I betragtning af de bredere konsekvenser, André sagde:"Denne undersøgelse åbner døren for klinisk genomik for brystkræft som den første undersøgelse, der viser, at behandling baseret på en patients tumor genomiske profil - specifikt PI3KCA -mutation - kan forbedre resultatet." Han forudsagde:"Disse resultater vil have stor indflydelse på praksis, fordi vi skal implementere genomisk test for brystkræft."
Di Leo var enig:"Hvis PI3K -hæmmere bliver en behandlingsmulighed for patienter med fremskreden brystkræft, vurdering af PIK3CA -mutationer ved hjælp af plasmaprøver (flydende biopsier) bliver standard for pleje, med den store fordel, at dette er en ikke-invasiv procedure. "
Alvorlige COVID-19-komplikationer forbundet med nedbrydning af tarmbarrieren
Edderkoppespift kan hjælpe med at stoppe smerter ved irritabel tarm
SARS-CoV N-protein fremkalder produktion af IFN-β ved at fremkalde ubiquitination af RIG-I,
Mikrober på tungen kunne bruges til at diagnosticere kræft i bugspytkirtlen
Genetisk risiko for autoimmunitet kan være forbundet med forskelle i tarmmikrobiom
Tandkødssygdom og risiko for spiserør og mavekræft
Rapporterer etiketter på kommercielle kefirprodukter mikrobielle niveauer korrekt?
Tarmmikrobiomet er en væsentlig del af den menneskelige organisme, som det er blevet tydeligt klart af meget forskning udført i løbet af de sidste årtier. Den internationale videnskabelige sammenslutn
Forskning ser på aerobiomer,
træer og konsekvenser for folkesundheden Miljømikroorganismer spiller en væsentlig rolle for menneskers sundhed - de forskellige konsortier, des bedre. Mangfoldighed i mikroorganismerne hjælper immuns
Almindelig genetisk variant forklarer, hvorfor immunterapi ofte mislykkes ved Crohns sygdom
Grunden til, at et almindeligt anvendt sortiment af lægemidler ikke er effektivt hos nogle patienter, der lever med Crohns sygdom, er hidtil ikke blevet identificeret. Imidlertid, et samarbejde mellem