Étude :Le ciblage d'une mutation génomique spécifique dans le cancer du sein améliore la survie

Le ciblage d'une mutation courante chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs (HR+) HER2 négatifs (HER2-) avec l'alpelisib, inhibiteur alpha-spécifique de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), améliore significativement la survie sans progression, selon les derniers résultats publiés à l'ESMO 2018.

« Alpelisib est le premier médicament à montrer un bénéfice dans un sous-groupe génomique de patientes atteintes d'un cancer du sein, " a déclaré l'auteur principal Fabrice André, oncologue et professeur d'oncologie médicale à l'Institut Gustave Roussy, Villejuif, La France. Il a expliqué :"Nous avons eu des médicaments ciblant HER2 - ciblant la protéine HER2 - mais, jusqu'à maintenant, l'utilisation de la génomique tumorale n'est pas vraiment entrée dans la prise en charge pratique du cancer du sein, contrairement au mélanome ou au cancer du poumon."

Environ 40 % des patientes atteintes d'un cancer du sein HR+ ont des mutations PIK3CA, l'activation de la voie PI3 kinase conduisant à la progression du cancer et à la résistance à l'hormonothérapie. L'alpelisib (BYL719) est un inhibiteur oral de la PI3K spécifique de l'alpha. "L'isoforme alpha de la PI3-kinase est celle qui est mutée dans le cancer du sein. Les précédents inhibiteurs de PI3K ciblaient les quatre isoformes, il y avait donc beaucoup de toxicités, " a noté André. Un précédent essai de phase 1 avec alpelisib a montré une efficacité préliminaire prometteuse et un profil d'innocuité gérable.

L'essai SOLAR-1 a randomisé 572 femmes ou hommes ménopausés avec HR+, HER2- cancer du sein avancé ; 341 avaient des mutations PIK3CA lorsque le tissu tumoral a été testé. Les patientes avaient un bon indice de performance (statut de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ?1) et avaient reçu une ou plusieurs lignes antérieures d'hormonothérapie mais pas de chimiothérapie pour un cancer du sein avancé. Ils n'avaient pas reçu de fulvestrant auparavant, ou n'importe quel PI3K, Inhibiteur Akt ou mTOR, et ne suivaient pas de traitement anticancéreux concomitant.

Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'alpelisib par voie orale (300 mg/jour) ou un placebo plus du fulvestrant intramusculaire (500 mg tous les 28 jours et aux jours 1 et 15 du cycle de traitement 1). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée localement chez les patients porteurs de mutations PIK3CA, détecté dans le tissu tumoral.

Les résultats ont montré que la SSP était presque deux fois plus longue chez les patients présentant des mutations PIK3CA randomisés dans le groupe alpelisib par rapport au groupe placebo. La SSP médiane était de 11,0 mois dans le bras alpelisib contre 5,7 mois dans le groupe placebo (hazard ratio 0,65, Intervalle de confiance à 95 % [IC] 0,50 à 1,25, p =0,00065) à un suivi médian de 20,0 mois.

Un peu plus d'un tiers (36 %) des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé mesurable avec mutation PI3KCA (n = 262) ont répondu à l'alpelisib plus fulvestrant, tandis que le taux de réponse global dans le groupe placebo/fulvestrant était de 16 % (p=0,0002). Le critère d'évaluation secondaire de la SSP évaluée localement chez les patients sans mutations PI3KCA n'a pas atteint le critère d'évaluation prédéfini de la preuve de concept (HR0.85, IC à 95 % 0,58-1,25, médiane 7.4-5.6mo).

André a déclaré :« Alpelisib offre le potentiel d'une augmentation de l'espérance de vie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HR+ HER2- avec des mutations PI3KCA. » Mais il a mis en garde :« Pour l'instant, le suivi est court donc on ne peut pas dire s'il y a un bénéfice de survie à long terme. Mais l'alpelisib a augmenté la survie sans progression et cela se traduira, espérons-le, par une amélioration des résultats."

Commentant l'étude pour l'ESMO, le professeur Angelo Di Leo, Chef du service d'oncologie médicale, Hôpital de Prato, Italie, a déclaré :"Il s'agit du premier essai à montrer un bénéfice cliniquement pertinent avec un inhibiteur de PI3K combiné à une thérapie endocrinienne chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HR+ HER2- avec des mutations PIK3CA."

Di Leo a ajouté :« La prochaine étape critique sera de comprendre quand, et comment, ce composé devrait être incorporé dans l'algorithme de traitement actuel - en amont, en association avec une hormonothérapie et un inhibiteur de CDK4/6, ou séquentiellement, après progression de la maladie sur l'association d'un traitement endocrinien et d'un inhibiteur de CDK4/6. qui sont devenus une nouvelle norme de soins dans ce contexte.

Les effets secondaires les plus fréquents avec l'alpelisib étaient l'hyperglycémie, ce qu'André a dit pourrait être géré avec de la metformine, la nausée, diminution de l'appétit et éruption cutanée. Il a déclaré:"Il n'y a pas de toxicité potentiellement mortelle ou de toxicité majeure qui pourrait affecter la qualité de vie. C'est bien car l'alpelisib est un médicament qui est censé être administré avant la chimiothérapie."

Compte tenu des implications plus larges, André a déclaré:"Cette étude ouvre la porte à la génomique clinique du cancer du sein en tant que première étude à montrer qu'un traitement basé sur le profil génomique tumoral d'un patient - en particulier la mutation PI3KCA - peut améliorer les résultats." Il a prédit:"Ces résultats auront un impact majeur pour la pratique car nous devons mettre en œuvre des tests génomiques pour le cancer du sein."

Di Leo est d'accord :« Si les inhibiteurs de PI3K deviennent une option de traitement pour les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, l'évaluation des mutations PIK3CA à l'aide d'échantillons de plasma (biopsies liquides) deviendra la norme de soins, avec l'avantage considérable d'être une procédure non invasive."

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