Studio:mirare a specifiche mutazioni genomiche nel cancro al seno migliora la sopravvivenza

Mirare a una mutazione comune in pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale (HR+) HER2 negativo (HER2-) con l'inibitore della fosfatidilinositolo-3-chinasi alfa-specifico (PI3K) alpelisib migliora significativamente la sopravvivenza libera da progressione, secondo i risultati più recenti riportati a ESMO 2018.

"Alpelisib è il primo farmaco a mostrare un beneficio in un sottogruppo genomico di pazienti con cancro al seno, " ha detto l'autore principale Fabrice André, oncologo e professore di oncologia medica presso l'Institut Gustave Roussy, Villejuif, Francia. Ha spiegato:"Abbiamo avuto farmaci mirati a HER2 - mirati alla proteina HER2 - ma, fino ad ora, l'uso della genomica tumorale non è realmente entrato nella cura pratica del cancro al seno, a differenza del melanoma o del cancro ai polmoni".

Circa il 40% delle pazienti con carcinoma mammario HR+ presenta mutazioni PIK3CA, attivando la via della PI3 chinasi che porta alla progressione del cancro e alla resistenza alla terapia endocrina. Alpelisib (BYL719) è un inibitore orale di PI3K che è alfa-specifico. "L'isoforma alfa della PI3-chinasi è quella mutata nel cancro al seno. I precedenti inibitori di PI3K avevano come bersaglio tutte e quattro le isoforme, quindi c'erano molte tossicità, " ha osservato André. Un precedente studio di fase 1 con alpelisib ha mostrato un'efficacia preliminare promettente e un profilo di sicurezza gestibile.

Lo studio SOLAR-1 ha randomizzato 572 donne o uomini in postmenopausa con HR+, HER2- carcinoma mammario avanzato; 341 presentavano mutazioni PIK3CA quando è stato testato il tessuto tumorale. Le pazienti avevano un buon performance status (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status di ?1) e avevano ricevuto una o più linee precedenti di terapia ormonale ma nessuna chemioterapia per il carcinoma mammario avanzato. Non avevano precedentemente ricevuto fulvestrant, o qualsiasi PI3K, Inibitore di Akt o mTOR, e non erano in terapia antitumorale concomitante.

I pazienti sono stati randomizzati ad alpelisib orale (300 mg/die) o placebo più fulvestrant intramuscolare (500 mg ogni 28 giorni e nei giorni 1 e 15 del ciclo di trattamento 1). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata localmente in pazienti con mutazioni PIK3CA, rilevata nel tessuto tumorale.

I risultati hanno mostrato che la PFS era quasi il doppio del tempo nei pazienti con mutazioni PIK3CA randomizzati ad alpelisib rispetto al gruppo placebo. La PFS mediana è stata di 11,0 mesi nel braccio alpelisib rispetto a 5,7 mesi nel gruppo placebo (rapporto di rischio 0,65, intervallo di confidenza al 95% [CI] da 0,50 a 1,25, p=0,00065) ad un follow-up mediano di 20,0 mesi.

Poco più di un terzo (36%) delle pazienti con carcinoma mammario avanzato misurabile con mutazione PI3KCA (n=262) ha risposto ad alpelisib più fulvestrant, mentre il tasso di risposta globale nel gruppo placebo/fulvestrant è stato del 16% (p=0,0002). L'endpoint secondario della PFS valutata localmente nei pazienti senza mutazioni PI3KCA non ha soddisfatto l'endpoint predefinito della prova di concetto (HR0.85, 95% CI 0,58-1,25, mediana 7,4-5,6 mesi).

André ha dichiarato:"Alpelisib offre il potenziale per una maggiore aspettativa di vita nei pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+ HER2- con mutazioni PI3KCA". Ma ha ammonito:"Per ora, il follow-up è breve quindi non possiamo dire se ci sia un beneficio di sopravvivenza a lungo termine. Ma alpelisib ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione e si spera che ciò si traduca in un miglioramento dei risultati".

Commentando lo studio per l'ESMO, Prof. Angelo Di Leo, Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica, Ospedale di Prato, Italia, ha dichiarato:"Questo è il primo studio a mostrare un beneficio clinicamente rilevante con un inibitore PI3K combinato con la terapia endocrina in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+ HER2 con mutazioni PIK3CA".

Di Leo ha aggiunto:"Il prossimo passaggio critico sarà capire quando, e come, questo composto dovrebbe essere incorporato nell'attuale algoritmo di trattamento - in anticipo, in combinazione con la terapia endocrina e un inibitore CDK4/6, o in sequenza, dopo la progressione della malattia sulla combinazione di terapia endocrina e un inibitore CDK4/6." Ha avvertito che una limitazione dello studio era che solo un numero modesto di pazienti era stato pretrattato con inibitori CDK4/6, che sono diventati un nuovo standard di cura in questo contesto.

Gli effetti collaterali più frequenti di alpelisib sono stati iperglicemia, che André ha detto che potrebbe essere gestito con metformina, nausea, diminuzione dell'appetito ed eruzioni cutanee. Ha detto:"Non c'è tossicità pericolosa per la vita o tossicità maggiore che ci si aspetterebbe di influenzare la qualità della vita. Questo è positivo perché alpelisib è un farmaco che dovrebbe essere somministrato prima della chemioterapia".

Considerando le implicazioni più ampie, André ha dichiarato:"Questo studio apre le porte alla genomica clinica per il cancro al seno come il primo studio a dimostrare che il trattamento basato sul profilo genomico del tumore di un paziente - in particolare la mutazione PI3KCA - può migliorare l'esito". Ha predetto:"Questi risultati avranno un impatto importante per la pratica perché dobbiamo implementare test genomici per il cancro al seno".

Di Leo è d'accordo:"Se gli inibitori di PI3K diventano un'opzione di trattamento per i pazienti con carcinoma mammario avanzato, valutare le mutazioni PIK3CA utilizzando campioni di plasma (biopsie liquide) diventerà lo standard di cura, con il notevole vantaggio di essere una procedura non invasiva."

• La plastica ora si trova comunemente nelle feci umane
• Terapia di biofeedback domiciliare efficace nell'alleviare la stitichezza difficile da trattare